中草药肾脏毒性研究现状及展望
作者：叶志斌 陆国才 凌昌全 袁伯俊
单位：叶志斌 凌昌全(上海长海医院肾内科，上海 200433)；陆国才 袁伯俊(上海第二军医大学卫生毒理学教研室新药评价中心，上海 200433)
关键词：中草药；肾脏毒性；肾功能衰竭
中国新药杂志000806 【摘要】 中草药被广泛应用于治疗各种肾脏疾病。近年发现一些中草药具有肾脏毒性，甚至可导致急性或慢性肾功能衰竭。作者对中草药研究现状作了概述，指出了目前该领域研究中存在的问题及今后的研究方向。
【中图分类号】R281 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0526-03
Research advancement in nephrotoxicity of Chinese medicinal herbs
, 百拇医药
YE Zhi-bin LING Chang-quan
(Department of Nephropathy, Shanghai Changhai Hospital, Shanghai 200433)
LU Guo-cai YNAN Bo-jun
(Center of New Drug Evaluaion,Training Department of Health and Toxicology,Shanghai Secondary Military Medical University,Shanghai 200000)
【Abstract】 Chinese medicinal herbs are widely used in treatment of renal diseases.It is realized recently that renal toxicity,even acute or chronic renal failure,may be induced by some of Chinese medicinal herbs.Recent research advancements in this field are reviewed in this paper.
, 百拇医药
【Key words】 Chinese herbs; nephrotoxicity;renalfailure
采用中西医结合方法治疗急、慢性肾脏疾病是我国肾脏病治疗学上的一大特色，我国在临床和实验方面的一些研究亦已获得国际公认，中医药在世界范围内正日益受到重视，但要想使其为世人接受，仅仅强调其治疗作用是不够的，对其毒副反应的的研究同等重要。长期以来，正是由于人们对此问题认识上的不足，导致患者长期、大量、盲目服用中药的现象非常普遍。中草药肾毒性问题是在国外学者提出后才逐渐引起国内同行的重视，这个现象很值得深思。
1 中药肾毒性研究现状
1993年，Vanherweghen等[1，2]报道了一些长期服用含中草药成分减肥药的年轻女性发生进行性肾功能衰竭，开始引起人们对中药肾毒性的注意。迄今国内外有关肾毒性的报道已有30余篇。在这些研究中，虽然有不少证据说明某些中草药具有肾毒性，但所提供的依据并不充分：①多为临床报道，而没有前瞻性的研究；②几乎在目前的所有报道中，患者所用中药的剂量和疗程均不清楚，因而不能排除肾损害的发生与用药量过大或疗程过长有关，而在常规治疗剂量和疗程的前提下去评价一个药物的毒性显然更有实际意义；③所报道的病例不少原先就有肾脏病，或常同时服用其它药物，难以肯定肾脏损害就是中药所为；④近几年中草药肾脏毒性问题受到重视后，国内在这方面作了一些实验研究[3～5]，但多集中于对其急性毒性的研究，而对其慢性毒性作用的报道则很少。我们认为，对中药慢性毒性的研究可能更为重要，因为临床上短期内服用大量中药的情况实属罕见。事实上，国内很早就发现过量应用木通等中药可致急性肾损害，并有有关的尸体解剖记录[6，7]，在中医古籍里也有有关记载；⑤忽略对整体动物的卫生毒理学研究，而偏向于对机制的探讨，研究对象局限于木通和马兜铃酸。
, 百拇医药
2 具有肾毒性的中药
中草药肾病(Chinese herbs nephropathy)这个概念是国外学者最先提出的，它只不过是国外个别学者的意见，并未受到公认，但已为国内不少学者所接受。我们认为，此概念不确切，不科学，不宜引用。因为中草药种类很多，目前仅发现极少数几种药物可能有肾脏毒性，如果仅因此就笼统地称之为中草药肾病显然不妥。在迄今为数不多的报道中，作者多未能详细查明患者服用了哪些种类的中药，其中较为肯定的是木通[5～13]，也有文献报道患者有应用汉防己和厚朴的病史[1，2]，但并无可靠证据说明它们就是导致肾损害的真正原因。上述3种药物中都含有马兜铃酸，后者已被证实具有肾脏毒性，但是否是木通等导致肾损害的唯一原因尚无证据。如果比较它们肾毒性的大小并注意它们是否与其中所含的马兜铃酸呈正比，将有助于作出判断。值得注意的是上述几种中药均具有利湿作用，提示这些药物的利尿作用与其肾脏毒性作用在机制上可能存在某种程度的关联。因此，其它利湿药是否具有肾脏毒性以及马兜铃酸的具有利尿作用可作为我们探索的方向之一。如果联想到雷公藤以及从植物中提取的环抱素也同样有肾脏毒性且也是以小管肾间质为主，就有理由相信其它中草药可能也会有肾毒性，而且引起肾脏损害的可能还有其它成分，而不仅仅是马兜铃酸。
, 百拇医药
3 影响中药肾毒性的因素
这方面的研究目前几乎仍是个空白，但下列因素很可能影响中药肾毒性的大小，对这些方面加以研究对临床用药有指导意义 ：①肾功能：许多患者因肾脏疾病而长期服用中药，临床上我们常注意到不少氮质血症患者在用中药治疗后短期内进展致尿毒症期，因此有必要研究肾功能状态对中药肾毒性的影响。中药中的很多成分是小分子物质，肾功能减退时这些药物从肾脏排泄减少，势必导致药物在体内蓄积和残存肾单位药物负荷的加重，因此，这些患者可能更易发生肾损害；②年龄：肾小血管病变可能在间质纤维化的发生和发展中起重要作用。在有限的对长期服用木通者等所作的肾脏病理检查中发现，肾小血管病变较明显，而血管是否容易受损又与年龄因素有关，因此，年龄可能影响机体对中药肾毒性的易感性。③其他：中药的治疗作用和副作用大小均与其产地有关，如不同产地木通的肾毒性存在差异较大，其它可能有肾毒性的中药的毒性大小是否与其产地有关尚有待研究，此外，药物配伍和炮制方法也可能对肾毒性产生一定程度的影响。
, 百拇医药 4 中药肾毒性机制
根据现有的的临床和病理资料，中草药所致的肾损害主要在肾小管和间质，而对肾小球几乎没有损害[10～14]。现代医学对肾间质纤维化的发生机制尚不清楚，对于肾小球疾病、肾小管病变和肾小血管病变在肾间质纤维化发生、发展中的意义的认识也颇不一致。中草药所致致肾损害的突出特征决定了它可能成为研究肾间质纤维化的极好模型。从细胞和分子机制探讨中草药性肾损害的机制，了解它们是主要通过肾小球系膜细胞或肾小管上皮细胞或肾间质血管起作用，不仅可加深对该问题的认识，有助于寻找减轻肾毒性的对策，而且由于中草药肾毒性的发生机制可能不同于我们熟知的其它药物，在这方面的研究还可能发现肾间质纤维化的新机制。
5 中药肾毒性的早期发现
因为存在个体差异，所以即使应用常规剂量的中草药也可能在部分患者中产生肾脏毒性，因此，建立能早期反映中药肾损伤的指标尤为重要。由于临床上服用上述药物者往往原先就有肾脏病变，所以仅以原先无肾脏病者作为研究对象所得出的结论显然意义有限。
, 百拇医药
基金项目：1999年国家自然科学基金资助项目(编号：39900193)
【作者简介】 叶志斌(1965-)，男，副主任医师。主要从事慢性肾功能衰竭进行性发展机制的研究。联系电话：(021)65333449。
【参考文献】
[1] Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women :association with slimming regimen including Chinese herbs[J]. Lancet, 1993,341∶387-391
[2] Vanherweghem JL. The Belgium Collaborative Group for the Study of Chinese Herbs Nephropathy: Aristolonchia nephropathy in humans, an outbreak on Belgium.(abstract)[J].J Am Soc Nephrol,1993,4∶327
, 百拇医药
[3] 高瑞通，郑法雷，刘彦仪，等.钙拮抗剂对马兜铃酸II所致LLC-PK1细胞凋亡及细胞内钙离子浓度的作用[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1)∶6-9
[4] 薄玉红，毕增祺，何左根，等.中药马兜铃引起的大鼠非坏死性急性肾小管损伤和细胞凋亡初步研究[J].中华肾脏病杂志，1997,5∶307-312
[5] 裘 奇，刘志红，陈惠萍，等.木通所致大鼠急性肾损伤的实验观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8(1)∶15-18
[6] 洪用森，黄元林.应用大剂量木通能使肾功能衰竭致死[J].浙江中医杂志，1965，12∶32
[7] 吴松寒.木通致急性肾功能衰竭2例报告[J].江苏中医，1964，10∶13-14
[8] 侯明斋.急性木通中毒致死1例报告.新医学，1976，7∶535
, 百拇医药
[9] 韦踏清.木通致急性肾功能衰竭1例报告[J].广西中药，1981，1∶33
[10] 叶志斌，崔若兰.服用木通煎剂引起肾脏损伤1例[J].中国中药杂志，1997，22(9)∶570-571
[11] 刘金渊，曾汉基.大量煎服关木通致急性肾功能衰竭死亡1例[J].中国中药杂志，1994，19(11)∶692-693
[12] 周方钧.木通中毒致急性肾功能衰竭(附两例报告及动物实验结果)[J].中国药学杂志，1989，24(10)∶118-120
[13] 尹 广，胡伟新，黎磊石.木通中毒的肾脏损害.肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8(1)∶10-14
[14] Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet J，et al，Chinese herbs nephropathy：a clue to Balkan endemic nephropathy？ Kideny Int，1994，45(6)∶1680-1688
[15] 唐政.轻度肾小球病变伴严重小管间质损害，中草药导致的肾损害？肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(5)∶494-499
收稿：1999-12-16
修回：2000-08-02, http://www.100md.com
单位：叶志斌 凌昌全(上海长海医院肾内科，上海 200433)；陆国才 袁伯俊(上海第二军医大学卫生毒理学教研室新药评价中心，上海 200433)
关键词：中草药；肾脏毒性；肾功能衰竭
中国新药杂志000806 【摘要】 中草药被广泛应用于治疗各种肾脏疾病。近年发现一些中草药具有肾脏毒性，甚至可导致急性或慢性肾功能衰竭。作者对中草药研究现状作了概述，指出了目前该领域研究中存在的问题及今后的研究方向。
【中图分类号】R281 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0526-03
Research advancement in nephrotoxicity of Chinese medicinal herbs
, 百拇医药
YE Zhi-bin LING Chang-quan
(Department of Nephropathy, Shanghai Changhai Hospital, Shanghai 200433)
LU Guo-cai YNAN Bo-jun
(Center of New Drug Evaluaion,Training Department of Health and Toxicology,Shanghai Secondary Military Medical University,Shanghai 200000)
【Abstract】 Chinese medicinal herbs are widely used in treatment of renal diseases.It is realized recently that renal toxicity,even acute or chronic renal failure,may be induced by some of Chinese medicinal herbs.Recent research advancements in this field are reviewed in this paper.
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【Key words】 Chinese herbs; nephrotoxicity;renalfailure
采用中西医结合方法治疗急、慢性肾脏疾病是我国肾脏病治疗学上的一大特色，我国在临床和实验方面的一些研究亦已获得国际公认，中医药在世界范围内正日益受到重视，但要想使其为世人接受，仅仅强调其治疗作用是不够的，对其毒副反应的的研究同等重要。长期以来，正是由于人们对此问题认识上的不足，导致患者长期、大量、盲目服用中药的现象非常普遍。中草药肾毒性问题是在国外学者提出后才逐渐引起国内同行的重视，这个现象很值得深思。
1 中药肾毒性研究现状
1993年，Vanherweghen等[1，2]报道了一些长期服用含中草药成分减肥药的年轻女性发生进行性肾功能衰竭，开始引起人们对中药肾毒性的注意。迄今国内外有关肾毒性的报道已有30余篇。在这些研究中，虽然有不少证据说明某些中草药具有肾毒性，但所提供的依据并不充分：①多为临床报道，而没有前瞻性的研究；②几乎在目前的所有报道中，患者所用中药的剂量和疗程均不清楚，因而不能排除肾损害的发生与用药量过大或疗程过长有关，而在常规治疗剂量和疗程的前提下去评价一个药物的毒性显然更有实际意义；③所报道的病例不少原先就有肾脏病，或常同时服用其它药物，难以肯定肾脏损害就是中药所为；④近几年中草药肾脏毒性问题受到重视后，国内在这方面作了一些实验研究[3～5]，但多集中于对其急性毒性的研究，而对其慢性毒性作用的报道则很少。我们认为，对中药慢性毒性的研究可能更为重要，因为临床上短期内服用大量中药的情况实属罕见。事实上，国内很早就发现过量应用木通等中药可致急性肾损害，并有有关的尸体解剖记录[6，7]，在中医古籍里也有有关记载；⑤忽略对整体动物的卫生毒理学研究，而偏向于对机制的探讨，研究对象局限于木通和马兜铃酸。
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2 具有肾毒性的中药
中草药肾病(Chinese herbs nephropathy)这个概念是国外学者最先提出的，它只不过是国外个别学者的意见，并未受到公认，但已为国内不少学者所接受。我们认为，此概念不确切，不科学，不宜引用。因为中草药种类很多，目前仅发现极少数几种药物可能有肾脏毒性，如果仅因此就笼统地称之为中草药肾病显然不妥。在迄今为数不多的报道中，作者多未能详细查明患者服用了哪些种类的中药，其中较为肯定的是木通[5～13]，也有文献报道患者有应用汉防己和厚朴的病史[1，2]，但并无可靠证据说明它们就是导致肾损害的真正原因。上述3种药物中都含有马兜铃酸，后者已被证实具有肾脏毒性，但是否是木通等导致肾损害的唯一原因尚无证据。如果比较它们肾毒性的大小并注意它们是否与其中所含的马兜铃酸呈正比，将有助于作出判断。值得注意的是上述几种中药均具有利湿作用，提示这些药物的利尿作用与其肾脏毒性作用在机制上可能存在某种程度的关联。因此，其它利湿药是否具有肾脏毒性以及马兜铃酸的具有利尿作用可作为我们探索的方向之一。如果联想到雷公藤以及从植物中提取的环抱素也同样有肾脏毒性且也是以小管肾间质为主，就有理由相信其它中草药可能也会有肾毒性，而且引起肾脏损害的可能还有其它成分，而不仅仅是马兜铃酸。
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3 影响中药肾毒性的因素
这方面的研究目前几乎仍是个空白，但下列因素很可能影响中药肾毒性的大小，对这些方面加以研究对临床用药有指导意义 ：①肾功能：许多患者因肾脏疾病而长期服用中药，临床上我们常注意到不少氮质血症患者在用中药治疗后短期内进展致尿毒症期，因此有必要研究肾功能状态对中药肾毒性的影响。中药中的很多成分是小分子物质，肾功能减退时这些药物从肾脏排泄减少，势必导致药物在体内蓄积和残存肾单位药物负荷的加重，因此，这些患者可能更易发生肾损害；②年龄：肾小血管病变可能在间质纤维化的发生和发展中起重要作用。在有限的对长期服用木通者等所作的肾脏病理检查中发现，肾小血管病变较明显，而血管是否容易受损又与年龄因素有关，因此，年龄可能影响机体对中药肾毒性的易感性。③其他：中药的治疗作用和副作用大小均与其产地有关，如不同产地木通的肾毒性存在差异较大，其它可能有肾毒性的中药的毒性大小是否与其产地有关尚有待研究，此外，药物配伍和炮制方法也可能对肾毒性产生一定程度的影响。
, 百拇医药 4 中药肾毒性机制
根据现有的的临床和病理资料，中草药所致的肾损害主要在肾小管和间质，而对肾小球几乎没有损害[10～14]。现代医学对肾间质纤维化的发生机制尚不清楚，对于肾小球疾病、肾小管病变和肾小血管病变在肾间质纤维化发生、发展中的意义的认识也颇不一致。中草药所致致肾损害的突出特征决定了它可能成为研究肾间质纤维化的极好模型。从细胞和分子机制探讨中草药性肾损害的机制，了解它们是主要通过肾小球系膜细胞或肾小管上皮细胞或肾间质血管起作用，不仅可加深对该问题的认识，有助于寻找减轻肾毒性的对策，而且由于中草药肾毒性的发生机制可能不同于我们熟知的其它药物，在这方面的研究还可能发现肾间质纤维化的新机制。
5 中药肾毒性的早期发现
因为存在个体差异，所以即使应用常规剂量的中草药也可能在部分患者中产生肾脏毒性，因此，建立能早期反映中药肾损伤的指标尤为重要。由于临床上服用上述药物者往往原先就有肾脏病变，所以仅以原先无肾脏病者作为研究对象所得出的结论显然意义有限。
, 百拇医药
基金项目：1999年国家自然科学基金资助项目(编号：39900193)
【作者简介】 叶志斌(1965-)，男，副主任医师。主要从事慢性肾功能衰竭进行性发展机制的研究。联系电话：(021)65333449。
【参考文献】
[1] Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis in young women :association with slimming regimen including Chinese herbs[J]. Lancet, 1993,341∶387-391
[2] Vanherweghem JL. The Belgium Collaborative Group for the Study of Chinese Herbs Nephropathy: Aristolonchia nephropathy in humans, an outbreak on Belgium.(abstract)[J].J Am Soc Nephrol,1993,4∶327
, 百拇医药
[3] 高瑞通，郑法雷，刘彦仪，等.钙拮抗剂对马兜铃酸II所致LLC-PK1细胞凋亡及细胞内钙离子浓度的作用[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1)∶6-9
[4] 薄玉红，毕增祺，何左根，等.中药马兜铃引起的大鼠非坏死性急性肾小管损伤和细胞凋亡初步研究[J].中华肾脏病杂志，1997,5∶307-312
[5] 裘 奇，刘志红，陈惠萍，等.木通所致大鼠急性肾损伤的实验观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8(1)∶15-18
[6] 洪用森，黄元林.应用大剂量木通能使肾功能衰竭致死[J].浙江中医杂志，1965，12∶32
[7] 吴松寒.木通致急性肾功能衰竭2例报告[J].江苏中医，1964，10∶13-14
[8] 侯明斋.急性木通中毒致死1例报告.新医学，1976，7∶535
, 百拇医药
[9] 韦踏清.木通致急性肾功能衰竭1例报告[J].广西中药，1981，1∶33
[10] 叶志斌，崔若兰.服用木通煎剂引起肾脏损伤1例[J].中国中药杂志，1997，22(9)∶570-571
[11] 刘金渊，曾汉基.大量煎服关木通致急性肾功能衰竭死亡1例[J].中国中药杂志，1994，19(11)∶692-693
[12] 周方钧.木通中毒致急性肾功能衰竭(附两例报告及动物实验结果)[J].中国药学杂志，1989，24(10)∶118-120
[13] 尹 广，胡伟新，黎磊石.木通中毒的肾脏损害.肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8(1)∶10-14
[14] Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet J，et al，Chinese herbs nephropathy：a clue to Balkan endemic nephropathy？ Kideny Int，1994，45(6)∶1680-1688
[15] 唐政.轻度肾小球病变伴严重小管间质损害，中草药导致的肾损害？肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(5)∶494-499
收稿：1999-12-16
修回：2000-08-02, http://www.100md.com