硫酸依替米星的药理及临床
作者：傅得兴 李树芬 张兵
单位：卫生部北京医院，北京 100730
关键词：硫酸依替米星；抗菌作用；药动学；临床评价
中国新药杂志000805 【摘要】 通过文献检索综述了依替米星的抗菌作用、药动学及临床评价。依替米星是一新型半合成氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，抗菌作用强，不良反应少，耐受良好。
【中图分类号】R978.12 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)08-0524-03
Pharmacology and clinic of etimicin sulfate
FU De-xing LI Shu-fen ZHANG Bing
, 百拇医药
(Beijing Hospital,Ministry of Public Health,Beijing 100730)
【Abstract】 The antibacterial activity,pharmacokinetics,and clinical evaluation of etimicin sulfate,a new semi-synthetic aminoglycoside antibiotic with a broad anti-bacterial spectrum,are reviewed.
【Key words】 etimicin sulfate;anti-microbial action;pharmacokinetics;clinical evaluation
硫酸依替米星(etimicin sulfate,代号 89-07)，系半合成氨基糖苷类抗生素[1]，为白色或类白色粉末或疏松块状物。其抗菌谱广，抗菌活性强、抗交叉耐药性好，且耳肾毒性远低于其他氨基糖苷类抗生素。其化学结构式如下：
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1 抗菌活性及其作用机制
体外抗菌作用研究表明[2]，本品抗菌谱广，对多数病原菌都有较好的抗菌作用。对流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸肠杆菌及奇异变形杆菌等G-菌的MIC分别为0.031，0.125，0.25，0.25，0.25和0.5μg/ml，与奈替米星相当。对产气肠杆菌、沙雷菌及不动杆菌属的MIC分别为0.125，0.5及0.25μg/ml，略优于奈替米星。对志贺菌属、沙门菌属及绿脓假单胞菌的MIC分别为0.25，0.5，及8μg/ml，略逊于奈替米星。对表皮葡萄球菌、肺炎链球菌及金葡球菌等G+菌的MIC分别为0.031，0.031和0.062μg/ml，略优于奈替米星。对粪链球菌的MIC为1μg/ml，对甲型链球菌的MIC为2μg/ml，略逊于奈替米星。该研究还表明，本品对1 106株常见致病菌的抗菌活性、杀菌作用均与庆大霉素相似或优于庆大霉素，对甲氧西林耐药金葡球菌，耐庆大霉素、小诺米星和头孢唑林的金葡球菌，大肠杆菌等耐药菌侏有半数或半数以上的菌株MIC值均为0.5～8μg/ml，均在本品的安全有效的血药浓度范围内。
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余兰香等[3]用金葡球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌及绿脓杆菌分别感染小鼠，以本品与奈替米星、庆大霉素、阿米卡星及妥布霉素进行药效学比较，结果表明：本品对金葡球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌感染的保护作用略逊于奈替米星，但比庆大霉素和阿米卡星优越或相似。对小鼠膀胱大肠杆菌28上行性感染，本品的保护效果比庆大霉素强6.8倍，略优于妥布霉素和阿米卡星。另对7种12株临床分离菌感染小鼠体内保护实验结果显示[4]：静脉或皮下注射本品对所试感染小鼠有良好疗效。其中对金葡球菌92-198感染的小鼠，静脉或皮下注射的ED50分别为4.08和2.06mg/kg；对大肠杆菌90-20分别为0.83和1.60mg/kg；对绿脓假单胞菌分别为4.07和3.79mg/kg，其体内抗菌作用优于同类抗生素中的庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素，与奈替米星相似，尤其对庆大霉素耐药菌株仍有较强作用。
张烨等[5]用活菌计数法对本品体外后效应(PAE)进行了研究。在浓度为4MIC和1MIC时，接触时间为1h，对大肠杆菌ATCC25922的PAE分别为(2.38±0.09)和(0.65±0.06)h，对大肠杆菌90-020的PAE分别为(1.87±0.07)和(0.36±0.09)h，对绿脓假单胞菌ATCC27853的PAE分别为(2.93±0.15)和(0.45±0.11)h，对绿脓假单胞菌93-374的PAE分别为(1.26±0.09)和(0.45±0.06)h。由此说明，在接触时间相同时，其PAE随浓度升高而延长。
, 百拇医药
本品主要作用于细胞体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成。其杀菌机制为：① 抑制70s始动复合物的形成；② 选择性与30s亚基上靶蛋白结合，造成A位歪曲，从而使mRNA上的密码错译，导致异常的大功能蛋白合成；③ 阻碍终止因子(R)与核蛋白A位结合，使已合成的肽链不能释出并阻止70s核蛋白的解离，造成菌体核蛋白的耗尽；④ 抑制细胞膜的蛋白质合成，并使膜通透性增加，使细胞内K+，腺嘌呤核苷酸酶等重要物质外漏，使细胞死亡。
2 药物动力学研究
本品肌注后吸收迅速。狗分别肌注本品1.5，3.0和4.5mg/kg，Tmax分别为(0.60±0.08)，(0.65±0.23)及(0.56±0.20)h。Cmax分别为(5.39±0.99)，(8.26±2.10)及(17.45±2.86)mg/L。AUC分别为(12.32±3.47)，(22.70±4.68)及(41.23±8.28)(mg.h)/L。t1/2分别为(1.08±0.43)，(1.40±0.25)和(1.20±0.26)h。肌注2mg/kg时，其尿中排泄率为85.11%[6]。大鼠实验表明，本品能分布于各组织中，但以肾脏中浓度最高[7]。健康人一次静滴本品100，150及200mg后，血清药物浓度分别为11.30，14.60，19.79mg/L。血清浓度消除半衰期为1.5h，24h内80%的原型药物从尿中排出。q12h，连续7d，血中无明显蓄积作用。本品与血清蛋白结合率约25%。
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3 耳毒性试验
戴树宏等[8]用豚鼠对本品的耳毒性进行了研究，并与庆大霉素、阿米卡星比较了对耳蜗形态学的影响。用电钟进行形态学观察结果表明，本品对耳蜗形态学无明显影响，而庆大霉素、阿米卡星对耳蜗形态影响明显。
4 临床评价
本品主要用于敏感菌引起呼吸道感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染及泌尿生殖系统感染。也用于急慢性蜂窝组织炎及创伤、术后感染的治疗与预防。
国内Ⅱ期临床试验结果表明，本品临床总有效率为87.2%，细菌清除率为89.4%，疗效与奈替米星相似。不良反应发生率为8.1%，其中耳毒性不良反应发生率为4.2%，肾毒性反应率为1.3%。北京、上海、广州、江苏等地区对1 779例进行临床研究，本品200mg溶于200ml 5%葡萄糖或氯化钠注射液中静滴，60min滴完，qd；或本品100或150mg溶于100ml 5%葡萄糖或氯化钠注射液中静滴，60min滴完，q12h，疗程5～10d。结果表明，总有效率为89.06%，细菌清除率89.08%，不良反应总发生率4.36%，其中临床不良反应发生率为2.25%，主要表现为皮疹，轻度胃肠道反应和头晕，耳鸣程度较轻，停药后即消失。平衡不良反应发生率为0.43%。其中，182例电测听检查治疗前后除2例外均无变化，听力不良反应发生率为1.1%，比奈替米星听力平衡不良反应发生率(3.8%)为低。较庆大霉素听力不良反应发生率(8.3%)、平衡不良反应发生率(3.2%)也明显为低。北京医院用本品治疗下呼吸道感染62例[9]，临床有效率为93.5%，细菌清除率为81.8%，其中对绿脓假单胞菌、流感染杆菌和副流感杆菌的清除率分别为72.7%(8/11)，100%(5/5)和90.9%(11/12)，敏感菌百分率为96.36%。不良反应发生率为1.6%，为一过性耳毒。夏冬根等[10]用依替米星100～150mg加5%葡萄糖注射液静滴，疗程(8.2±2.8)d，治疗下呼吸道感染。结果有效率为88%(36/41)，细菌清除率为76%(26/34)，其中对肺炎克雷白菌的清降率为83%，对D群非肠球菌、非ABD群肠球菌及溶血性金葡球菌也同样有效。除2例有轻微头晕、恶心外，未见有其他不良反应和耳、肾毒性。李家泰等[11]以奈替米星为对照，采用多中心随机对照平行开放的试验方法，评价国产依替米星治疗临床常见细菌性感染的安全性和有效性。奈替米星与依替米星剂量均为100mg,q12h静注，疗程7～10d。本项临床试验共入选病例243例，其中依替米星组122例，临床疗效评价病例103例，安全性评价106例；奈替米星组121例，临床疗效评价病例101例，安全性评价病例102例。试验结果表明，两组总有效率分别为87.4%和87.1%。治疗各种致病菌感染临床有效率分别为86.7%和87.6%。细菌清除率分别为89.9%和89.7%。药物不良反应发生率分别为8.5%与8.8%。提示依替米星与奈替米星治疗临床常见急性细菌性感染安全、有效，两组结果无统计学显著性差异(P>0.05)
, 百拇医药
总之，硫酸依替米星抗菌谱广，抗菌活性强，耐受性良好，是一种较有前途的新型半合成氨基糖苷类抗生素。
【作者简介】 傅得兴(1935-)，男，主任药师。主要从事药剂及临床药学方面的研究工作。电话：65132266-3637。
【参考文献】
[1] 范瑾，赵敏，刘军，等.半合成抗生素——抗生素89-07的合成和结构测定[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶401-406
[2] 李家泰，刘健，张烨，等.新氨基糖甙类抗生素89-07体外抗菌作用研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶407-415
[3] 余兰香，刘京芳，熊雁琼，等.新抗生素89-07对小鼠感染的保护效果[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶416-419
, 百拇医药
[4] 张淑华，欧真蓉.抗生素89-07的体内抗菌作用[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶420-423
[5] 张烨，李家泰.新氨基糖甙类抗生素89-07抗生素后作用研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶429-433
[6] 陆红，张朴，李家泰.抗生素89-07与庆大霉素动物体内药代动力学比较研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶434-438
[7] 陈琼，郭冬文，孙满琴，等.抗生素89-07在大鼠体内组织分布与正常人血浆蛋白结合率研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶439-441
[8] 戴树宏，缪亦安，佘蕴山，等.抗生素89-67的耳毒性试验，Ⅱ，抗生素89-07与庆大霉素、阿米卡星对耳蜗形态影响比较[J].中国抗生素杂志，1996，21(5)∶366-371
, 百拇医药
[9] 李树芳，柯会星.硫酸依替米生治疗下呼吸道感染62例临床评价[J].中国新药杂志，2000，9(3)∶190-192
[10] 夏冬根，王泽球.依替米星治疗下呼吸道感染的Ⅲ期临床试验[J].中国新药与临床杂志，1999，18(3)∶145-147
[11] 李家泰，赵彩云，侯杰，等.依替米星与奈替米星随机对照治疗细菌性感染多中心临床试验[J].中国临床药理学杂志，2000，16(1)∶10-14
收稿：2000-04-20
修回：2000-05-23, http://www.100md.com
单位：卫生部北京医院，北京 100730
关键词：硫酸依替米星；抗菌作用；药动学；临床评价
中国新药杂志000805 【摘要】 通过文献检索综述了依替米星的抗菌作用、药动学及临床评价。依替米星是一新型半合成氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，抗菌作用强，不良反应少，耐受良好。
【中图分类号】R978.12 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)08-0524-03
Pharmacology and clinic of etimicin sulfate
FU De-xing LI Shu-fen ZHANG Bing
, 百拇医药
(Beijing Hospital,Ministry of Public Health,Beijing 100730)
【Abstract】 The antibacterial activity,pharmacokinetics,and clinical evaluation of etimicin sulfate,a new semi-synthetic aminoglycoside antibiotic with a broad anti-bacterial spectrum,are reviewed.
【Key words】 etimicin sulfate;anti-microbial action;pharmacokinetics;clinical evaluation
硫酸依替米星(etimicin sulfate,代号 89-07)，系半合成氨基糖苷类抗生素[1]，为白色或类白色粉末或疏松块状物。其抗菌谱广，抗菌活性强、抗交叉耐药性好，且耳肾毒性远低于其他氨基糖苷类抗生素。其化学结构式如下：
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1 抗菌活性及其作用机制
体外抗菌作用研究表明[2]，本品抗菌谱广，对多数病原菌都有较好的抗菌作用。对流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸肠杆菌及奇异变形杆菌等G-菌的MIC分别为0.031，0.125，0.25，0.25，0.25和0.5μg/ml，与奈替米星相当。对产气肠杆菌、沙雷菌及不动杆菌属的MIC分别为0.125，0.5及0.25μg/ml，略优于奈替米星。对志贺菌属、沙门菌属及绿脓假单胞菌的MIC分别为0.25，0.5，及8μg/ml，略逊于奈替米星。对表皮葡萄球菌、肺炎链球菌及金葡球菌等G+菌的MIC分别为0.031，0.031和0.062μg/ml，略优于奈替米星。对粪链球菌的MIC为1μg/ml，对甲型链球菌的MIC为2μg/ml，略逊于奈替米星。该研究还表明，本品对1 106株常见致病菌的抗菌活性、杀菌作用均与庆大霉素相似或优于庆大霉素，对甲氧西林耐药金葡球菌，耐庆大霉素、小诺米星和头孢唑林的金葡球菌，大肠杆菌等耐药菌侏有半数或半数以上的菌株MIC值均为0.5～8μg/ml，均在本品的安全有效的血药浓度范围内。
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余兰香等[3]用金葡球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌及绿脓杆菌分别感染小鼠，以本品与奈替米星、庆大霉素、阿米卡星及妥布霉素进行药效学比较，结果表明：本品对金葡球菌、肺炎杆菌、大肠杆菌感染的保护作用略逊于奈替米星，但比庆大霉素和阿米卡星优越或相似。对小鼠膀胱大肠杆菌28上行性感染，本品的保护效果比庆大霉素强6.8倍，略优于妥布霉素和阿米卡星。另对7种12株临床分离菌感染小鼠体内保护实验结果显示[4]：静脉或皮下注射本品对所试感染小鼠有良好疗效。其中对金葡球菌92-198感染的小鼠，静脉或皮下注射的ED50分别为4.08和2.06mg/kg；对大肠杆菌90-20分别为0.83和1.60mg/kg；对绿脓假单胞菌分别为4.07和3.79mg/kg，其体内抗菌作用优于同类抗生素中的庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素，与奈替米星相似，尤其对庆大霉素耐药菌株仍有较强作用。
张烨等[5]用活菌计数法对本品体外后效应(PAE)进行了研究。在浓度为4MIC和1MIC时，接触时间为1h，对大肠杆菌ATCC25922的PAE分别为(2.38±0.09)和(0.65±0.06)h，对大肠杆菌90-020的PAE分别为(1.87±0.07)和(0.36±0.09)h，对绿脓假单胞菌ATCC27853的PAE分别为(2.93±0.15)和(0.45±0.11)h，对绿脓假单胞菌93-374的PAE分别为(1.26±0.09)和(0.45±0.06)h。由此说明，在接触时间相同时，其PAE随浓度升高而延长。
, 百拇医药
本品主要作用于细胞体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成。其杀菌机制为：① 抑制70s始动复合物的形成；② 选择性与30s亚基上靶蛋白结合，造成A位歪曲，从而使mRNA上的密码错译，导致异常的大功能蛋白合成；③ 阻碍终止因子(R)与核蛋白A位结合，使已合成的肽链不能释出并阻止70s核蛋白的解离，造成菌体核蛋白的耗尽；④ 抑制细胞膜的蛋白质合成，并使膜通透性增加，使细胞内K+，腺嘌呤核苷酸酶等重要物质外漏，使细胞死亡。
2 药物动力学研究
本品肌注后吸收迅速。狗分别肌注本品1.5，3.0和4.5mg/kg，Tmax分别为(0.60±0.08)，(0.65±0.23)及(0.56±0.20)h。Cmax分别为(5.39±0.99)，(8.26±2.10)及(17.45±2.86)mg/L。AUC分别为(12.32±3.47)，(22.70±4.68)及(41.23±8.28)(mg.h)/L。t1/2分别为(1.08±0.43)，(1.40±0.25)和(1.20±0.26)h。肌注2mg/kg时，其尿中排泄率为85.11%[6]。大鼠实验表明，本品能分布于各组织中，但以肾脏中浓度最高[7]。健康人一次静滴本品100，150及200mg后，血清药物浓度分别为11.30，14.60，19.79mg/L。血清浓度消除半衰期为1.5h，24h内80%的原型药物从尿中排出。q12h，连续7d，血中无明显蓄积作用。本品与血清蛋白结合率约25%。
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3 耳毒性试验
戴树宏等[8]用豚鼠对本品的耳毒性进行了研究，并与庆大霉素、阿米卡星比较了对耳蜗形态学的影响。用电钟进行形态学观察结果表明，本品对耳蜗形态学无明显影响，而庆大霉素、阿米卡星对耳蜗形态影响明显。
4 临床评价
本品主要用于敏感菌引起呼吸道感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染及泌尿生殖系统感染。也用于急慢性蜂窝组织炎及创伤、术后感染的治疗与预防。
国内Ⅱ期临床试验结果表明，本品临床总有效率为87.2%，细菌清除率为89.4%，疗效与奈替米星相似。不良反应发生率为8.1%，其中耳毒性不良反应发生率为4.2%，肾毒性反应率为1.3%。北京、上海、广州、江苏等地区对1 779例进行临床研究，本品200mg溶于200ml 5%葡萄糖或氯化钠注射液中静滴，60min滴完，qd；或本品100或150mg溶于100ml 5%葡萄糖或氯化钠注射液中静滴，60min滴完，q12h，疗程5～10d。结果表明，总有效率为89.06%，细菌清除率89.08%，不良反应总发生率4.36%，其中临床不良反应发生率为2.25%，主要表现为皮疹，轻度胃肠道反应和头晕，耳鸣程度较轻，停药后即消失。平衡不良反应发生率为0.43%。其中，182例电测听检查治疗前后除2例外均无变化，听力不良反应发生率为1.1%，比奈替米星听力平衡不良反应发生率(3.8%)为低。较庆大霉素听力不良反应发生率(8.3%)、平衡不良反应发生率(3.2%)也明显为低。北京医院用本品治疗下呼吸道感染62例[9]，临床有效率为93.5%，细菌清除率为81.8%，其中对绿脓假单胞菌、流感染杆菌和副流感杆菌的清除率分别为72.7%(8/11)，100%(5/5)和90.9%(11/12)，敏感菌百分率为96.36%。不良反应发生率为1.6%，为一过性耳毒。夏冬根等[10]用依替米星100～150mg加5%葡萄糖注射液静滴，疗程(8.2±2.8)d，治疗下呼吸道感染。结果有效率为88%(36/41)，细菌清除率为76%(26/34)，其中对肺炎克雷白菌的清降率为83%，对D群非肠球菌、非ABD群肠球菌及溶血性金葡球菌也同样有效。除2例有轻微头晕、恶心外，未见有其他不良反应和耳、肾毒性。李家泰等[11]以奈替米星为对照，采用多中心随机对照平行开放的试验方法，评价国产依替米星治疗临床常见细菌性感染的安全性和有效性。奈替米星与依替米星剂量均为100mg,q12h静注，疗程7～10d。本项临床试验共入选病例243例，其中依替米星组122例，临床疗效评价病例103例，安全性评价106例；奈替米星组121例，临床疗效评价病例101例，安全性评价病例102例。试验结果表明，两组总有效率分别为87.4%和87.1%。治疗各种致病菌感染临床有效率分别为86.7%和87.6%。细菌清除率分别为89.9%和89.7%。药物不良反应发生率分别为8.5%与8.8%。提示依替米星与奈替米星治疗临床常见急性细菌性感染安全、有效，两组结果无统计学显著性差异(P>0.05)
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总之，硫酸依替米星抗菌谱广，抗菌活性强，耐受性良好，是一种较有前途的新型半合成氨基糖苷类抗生素。
【作者简介】 傅得兴(1935-)，男，主任药师。主要从事药剂及临床药学方面的研究工作。电话：65132266-3637。
【参考文献】
[1] 范瑾，赵敏，刘军，等.半合成抗生素——抗生素89-07的合成和结构测定[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶401-406
[2] 李家泰，刘健，张烨，等.新氨基糖甙类抗生素89-07体外抗菌作用研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶407-415
[3] 余兰香，刘京芳，熊雁琼，等.新抗生素89-07对小鼠感染的保护效果[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶416-419
, 百拇医药
[4] 张淑华，欧真蓉.抗生素89-07的体内抗菌作用[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶420-423
[5] 张烨，李家泰.新氨基糖甙类抗生素89-07抗生素后作用研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶429-433
[6] 陆红，张朴，李家泰.抗生素89-07与庆大霉素动物体内药代动力学比较研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶434-438
[7] 陈琼，郭冬文，孙满琴，等.抗生素89-07在大鼠体内组织分布与正常人血浆蛋白结合率研究[J].中国抗生素杂志，1995，20(6)∶439-441
[8] 戴树宏，缪亦安，佘蕴山，等.抗生素89-67的耳毒性试验，Ⅱ，抗生素89-07与庆大霉素、阿米卡星对耳蜗形态影响比较[J].中国抗生素杂志，1996，21(5)∶366-371
, 百拇医药
[9] 李树芳，柯会星.硫酸依替米生治疗下呼吸道感染62例临床评价[J].中国新药杂志，2000，9(3)∶190-192
[10] 夏冬根，王泽球.依替米星治疗下呼吸道感染的Ⅲ期临床试验[J].中国新药与临床杂志，1999，18(3)∶145-147
[11] 李家泰，赵彩云，侯杰，等.依替米星与奈替米星随机对照治疗细菌性感染多中心临床试验[J].中国临床药理学杂志，2000，16(1)∶10-14
收稿：2000-04-20
修回：2000-05-23, http://www.100md.com