新型抗高血压药物奈必洛尔
作者：黄震华
单位：上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室，上海 200011
关键词：β受体阻滞剂；奈必洛尔；高血压
中国新药杂志000803 【摘要】 奈必洛尔是一种兼有血管扩张作用的选择性β1受体阻滞剂，它通过加强一氧化氮的作用而发挥额外的扩血管作用。在高血压治疗中，奈必洛尔具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物。
【中图分类号】R972.4 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)08-0518-04
Nebivolol，a new antihypertensive
HUANG Zheng-hua
, http://www.100md.com
(Office of Cardiovascular Research,The Ninth People's Hospital of Shanghai,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200011)
【Abstract】 Nebivolol,a selective β1-adrenergic blocker with vasodilating effect,is a new,effective,convenient and promising agent for treatment of hypertension with fewer side effects.Its vasodilating action can be enhanced by nitric oxide.
【Key words】 β1-adrenergic blocker; nebivolol;hypertension
, 百拇医药
肾上腺素能β受体阻滞剂是一类重要的心血管药物，在高血压、冠心病、心绞痛等的治疗中发挥重要作用[1]。β受体阻滞剂的主要不足之处是：①由于阻滞了肾上腺素能β受体，使儿茶酚胺类物质和肾上腺素能α受体结合产生的缩血管作用失去了拮抗，可使外周血管和冠状动脉收缩，总外周血管阻力和冠脉血管阻力增加，冠脉流量减少；②由于其负性肌力作用，可诱发或加重心力衰竭。兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂是一类特殊的β受体阻滞剂，它们综合了β受体阻滞剂和血管扩张剂的有利治疗作用，在发挥β受体阻滞作用时不会引起血管收缩，而在发挥扩血管作用时不会引起反射性心率加快。其主要作用机制是：①阻滞肾上腺素能α受体，如拉贝洛尔；②直接扩张血管，如卡维地洛；③兴奋肾上腺素能β2受体，如丁呋洛尔；④降低血浆肾素活性，如布新洛尔[2]。奈必洛尔是一种新型的兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂，本文对其作用机制、药代动力学、抗高血压作用等作一综述。
1 作用特点
, 百拇医药
奈必洛尔是一个脂溶性的选择性β1受体阻滞剂，其阻滞肾上腺素能β1受体作用强度为阻滞肾上腺素能β2受体的290倍，比目前知道的选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的特异性更强。因此奈必洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性，无膜稳定作用，且不和5-羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素能α1和α2受体结合。
奈必洛尔分为左旋体和右旋体。体外研究表明，奈必洛尔的β受体阻滞作用主要来自右旋体[3，4]，但其他作用依赖于左旋体和右旋体的共同存在。临床上应用的是左旋体和右旋体的混合体，二者比例大致相同。
1.1 对心功能和血流动力学的影响 奈必洛尔无明显负性肌力作用，相反，它对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷，而心脏后负荷无变化或略有下降。奈必洛尔应用后可使心率减慢，左室舒张末期压和血压下降。po 5mg，qd，可使每搏量和每搏量指数增加[5]，并使心室最大充盈率增加，应用7d后可使代表左室收缩功能的收缩时间间期改善，表现为射血前期(PEP)缩短，左室射血时间(LVET)增加，PEP/LVET下降[6]，提示心脏收缩功能改善。这一效应在用药后8h即可出现，并在停药2d后仍能维持。对健康人，奈必洛尔应用后心输出量无明显变化。对高血压患者，奈必洛尔 2.5～5mg和阿替洛尔50～100mg均能使静息心输出量减少，但阿替洛尔使运动时心输出量减少，而奈必洛尔使运动时心输出量无明显减少[7]。奈必洛尔应用后可使心力衰竭患者射血分数增加，而肺动脉压和肺毛细血管楔嵌压无明显变化[5]。大多数研究表明，奈必洛尔应用后总外周血管阻力无明显变化[5]。另一研究表明奈必洛尔应用4周后可使总外周血管阻力下降18.5%[8]。奈必洛尔尚可使左室重量指数下降。
, 百拇医药
象其他β受体阻滞剂一样，奈必洛尔在治疗剂量下可降低静息时坐位、立位和卧位血压[6，9]。奈必洛尔连续服药4周后，在血浆浓度最低时(下次服药前)静息心率可比服药前减慢7～16次/min[6，9]，连续服药1年后，减慢心率作用仍能维持[9]。对坐位、立位和24h动态心电图测得的平均心率的减慢程度，奈必洛尔较硝苯地平缓释片和依那普利更为明显[10]。
1.2 对运动耐量的影响 许多β受体阻滞剂可影响运动耐量，而奈必洛尔对运动耐量影响较小。奈必洛尔 2.5～10mg对运动诱发的心率加快的抑制作用较阿替洛尔、普萘洛尔或比索洛尔弱，对运动诱发的收缩压增高的抑制作用也比上述药物弱[7]。研究还表明，奈必洛尔和阿替洛尔均能增加运动时每搏输出量，但奈必洛尔增加运动时心输出量，并显著降低总外周血管阻力，而阿替洛尔无此作用[11]。阿替洛尔可显著减少亚极量运动耐量时间，而奈必洛尔对亚极量运动耐量时间无明显影响[11]。
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1.3 扩血管作用 奈必洛尔具有额外的扩血管作用，这是其区别于其他β受体阻滞剂的一个显著优点。奈必洛尔的左旋体和右旋体均有扩血管作用，但左旋体的扩血管作用是血管内皮依赖的，即主要通过加强一氧化氮的作用来发挥其扩血管作用。当去除血管内皮后，奈必洛尔对这一段血管的扩张作用就不再存在了。研究还表明，应用一氧化氮合成酶竞争性抑制剂L-NMMA后，奈必洛尔的扩血管作用变弱或消失[12]。奈必洛尔无肾上腺素能α受体阻滞作用，当使用α受体激动剂苯福林后，它仍有扩血管作用[13]。一个研究表明，奈必洛尔和硝普钠均有扩血管作用。当同时使用L-NMMA后，二药的扩血管作用均减弱。
1.4 对代谢影响 奈必洛尔对代谢无明显不利影响，对高血压患者血糖无明显影响[9]，不引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A1和B明显变化[9]。一研究表明， 5mg，qd，应用12周 后可使总胆固醇下降4.6%，极低密度脂蛋白胆固醇下降7.4%[10]。
, 百拇医药
奈必洛尔 5mg，qd，应用4周 后可使血浆肾素水平下降52%(P<0.001)，血浆醛固酮水平下降11%(P<0.01)14]。应用2周 后可使心房利钠因子增加60%(P<0.001)[14]。奈必洛尔对肾脏血流动力学(肾血管阻力、肾小球滤过率、肾血流量、滤过分数)无明显影响。
2 药代动力学
奈必洛尔的代谢较为特殊，呈现多变现象。按照个体的差别，一些人表现为快代谢型，一些人表现为慢代谢型。一次口服 5mg后，慢代谢型的健康志愿者的血浆浓度峰值为1.48μg/L[15]，每日一次给药后可使血浆浓度略有提高[8]。奈必洛尔口服后吸收快，达峰时间为0.5～2h[15]，血浆蛋白结合率为98%，总血浆分布容积为673L，血浆清除率为51.6L/h。口服后经肝脏代谢产生含羟基的代谢产物，具有β受体阻滞作用。对慢代谢型，其生物利用度为12%，对快代谢型生物利用度为96%[14]。但二者抗高血压的作用强度差异不大。奈必洛尔的半减期为10h，主要经肾脏和肠道排泄。
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3 临床应用
3.1 与安慰剂相比 奈必洛尔每日一次口服可使高血压患者卧位舒张压降低，降低程度与剂量成正相关。奈必洛尔 2.5～10mg应用4周 后使卧位舒张压降低7.1～10.2mmHg。而5mg，qd和 10mg，qd 使舒张压降低的程度差别不大。研究还表明，po 5mg，qd，1周后就可使舒张压降低；而口服 1年后舒张压的降低仍能维持[14]。
3.2 与其他β受体阻滞剂比较 与其他β受体阻滞剂相比,具有相似的降压作用。研究表明，奈必洛尔 5mg，qd和阿替洛尔50mg,qd 应用4～24周后均使静息时舒张压明显降低[14]。
3.3 与其他降压药物相比 研究表明，奈必洛尔 5mg，qd与硝苯地平降压作用相同；与血管紧张素转换酶抑制剂相比，其降压作用与赖诺普利相同，而比依那普利(10mg，qd)强[14]。
, 百拇医药
3.4 降压作用谷/峰比值 奈必洛尔 5mg，qd应用后对降低舒张压的谷/峰比值为0.9，提示每日1次口服可很好地维持24h降压作用[14]。
3.5 与其他药物合用 奈必洛尔最常合用的药物是利尿剂。奈必洛尔 5mg，qd 和氢氯噻嗪 25mg，qd 合用可比两药单用得到更好的降压作用[16]。
3.6 降压有效率 奈必洛尔 5mg，qd应用 4周后降压有效率为58%，而应用52周后降压有效率为81%[6]。
3.7 动态血压测定结果 一项研究表明，奈必洛尔和硝苯地平均可使白天、晚上和睡眠时平均血压下降，但奈必洛尔对清晨血压的降低程度优于硝苯地平[10]。研究还表明，奈必洛尔 5～10mg，qd使24h 平均血压下降[16]。
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3.8 常用剂量 5mg，qd。儿童或严重肝功能不全患者不宜应用，老年或肾功能不全患者建议从2.5mg，qd开始用起。研究表明，奈必洛尔可长期使用。应用奈必洛尔3年仍能维持降压疗效(不会因为药物耐受性而引起疗效降低)。
3.9 不良反应 包括头痛、眩晕、乏力、胃肠道反应、咳嗽、皮肤搔痒、皮疹。总不良反应发生率与安慰剂相同[9，16]。这些不良反应常是一过性的，很少有患者因此而停药。奈必洛尔不引起体位性低血压，很少诱发心力衰竭或引起严重缓慢性心律失常。
总之，奈必洛尔是一种新的抗高血压药物。它通过加强一氧化氮的作用而发挥额外扩血管作用。在降压治疗中具有作用强、服药方便、不良反应少等优点。
【作者简介】 黄震华(1952-)，男，主任医师、教授。主要从事心血管药物临床药理、血管内皮功能等方面的研究。联系电话：(021)63138341转5341，5137，5169。
, 百拇医药
【参考文献】
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收稿：2000-02-15
修回：2000-06-06, 百拇医药
单位：上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室，上海 200011
关键词：β受体阻滞剂；奈必洛尔；高血压
中国新药杂志000803 【摘要】 奈必洛尔是一种兼有血管扩张作用的选择性β1受体阻滞剂，它通过加强一氧化氮的作用而发挥额外的扩血管作用。在高血压治疗中，奈必洛尔具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物。
【中图分类号】R972.4 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)08-0518-04
Nebivolol，a new antihypertensive
HUANG Zheng-hua
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(Office of Cardiovascular Research,The Ninth People's Hospital of Shanghai,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200011)
【Abstract】 Nebivolol,a selective β1-adrenergic blocker with vasodilating effect,is a new,effective,convenient and promising agent for treatment of hypertension with fewer side effects.Its vasodilating action can be enhanced by nitric oxide.
【Key words】 β1-adrenergic blocker; nebivolol;hypertension
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肾上腺素能β受体阻滞剂是一类重要的心血管药物，在高血压、冠心病、心绞痛等的治疗中发挥重要作用[1]。β受体阻滞剂的主要不足之处是：①由于阻滞了肾上腺素能β受体，使儿茶酚胺类物质和肾上腺素能α受体结合产生的缩血管作用失去了拮抗，可使外周血管和冠状动脉收缩，总外周血管阻力和冠脉血管阻力增加，冠脉流量减少；②由于其负性肌力作用，可诱发或加重心力衰竭。兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂是一类特殊的β受体阻滞剂，它们综合了β受体阻滞剂和血管扩张剂的有利治疗作用，在发挥β受体阻滞作用时不会引起血管收缩，而在发挥扩血管作用时不会引起反射性心率加快。其主要作用机制是：①阻滞肾上腺素能α受体，如拉贝洛尔；②直接扩张血管，如卡维地洛；③兴奋肾上腺素能β2受体，如丁呋洛尔；④降低血浆肾素活性，如布新洛尔[2]。奈必洛尔是一种新型的兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂，本文对其作用机制、药代动力学、抗高血压作用等作一综述。
1 作用特点
, 百拇医药
奈必洛尔是一个脂溶性的选择性β1受体阻滞剂，其阻滞肾上腺素能β1受体作用强度为阻滞肾上腺素能β2受体的290倍，比目前知道的选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的特异性更强。因此奈必洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，无内源性拟交感活性，无膜稳定作用，且不和5-羟色胺受体、多巴胺受体、肾上腺素能α1和α2受体结合。
奈必洛尔分为左旋体和右旋体。体外研究表明，奈必洛尔的β受体阻滞作用主要来自右旋体[3，4]，但其他作用依赖于左旋体和右旋体的共同存在。临床上应用的是左旋体和右旋体的混合体，二者比例大致相同。
1.1 对心功能和血流动力学的影响 奈必洛尔无明显负性肌力作用，相反，它对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷，而心脏后负荷无变化或略有下降。奈必洛尔应用后可使心率减慢，左室舒张末期压和血压下降。po 5mg，qd，可使每搏量和每搏量指数增加[5]，并使心室最大充盈率增加，应用7d后可使代表左室收缩功能的收缩时间间期改善，表现为射血前期(PEP)缩短，左室射血时间(LVET)增加，PEP/LVET下降[6]，提示心脏收缩功能改善。这一效应在用药后8h即可出现，并在停药2d后仍能维持。对健康人，奈必洛尔应用后心输出量无明显变化。对高血压患者，奈必洛尔 2.5～5mg和阿替洛尔50～100mg均能使静息心输出量减少，但阿替洛尔使运动时心输出量减少，而奈必洛尔使运动时心输出量无明显减少[7]。奈必洛尔应用后可使心力衰竭患者射血分数增加，而肺动脉压和肺毛细血管楔嵌压无明显变化[5]。大多数研究表明，奈必洛尔应用后总外周血管阻力无明显变化[5]。另一研究表明奈必洛尔应用4周后可使总外周血管阻力下降18.5%[8]。奈必洛尔尚可使左室重量指数下降。
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象其他β受体阻滞剂一样，奈必洛尔在治疗剂量下可降低静息时坐位、立位和卧位血压[6，9]。奈必洛尔连续服药4周后，在血浆浓度最低时(下次服药前)静息心率可比服药前减慢7～16次/min[6，9]，连续服药1年后，减慢心率作用仍能维持[9]。对坐位、立位和24h动态心电图测得的平均心率的减慢程度，奈必洛尔较硝苯地平缓释片和依那普利更为明显[10]。
1.2 对运动耐量的影响 许多β受体阻滞剂可影响运动耐量，而奈必洛尔对运动耐量影响较小。奈必洛尔 2.5～10mg对运动诱发的心率加快的抑制作用较阿替洛尔、普萘洛尔或比索洛尔弱，对运动诱发的收缩压增高的抑制作用也比上述药物弱[7]。研究还表明，奈必洛尔和阿替洛尔均能增加运动时每搏输出量，但奈必洛尔增加运动时心输出量，并显著降低总外周血管阻力，而阿替洛尔无此作用[11]。阿替洛尔可显著减少亚极量运动耐量时间，而奈必洛尔对亚极量运动耐量时间无明显影响[11]。
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1.3 扩血管作用 奈必洛尔具有额外的扩血管作用，这是其区别于其他β受体阻滞剂的一个显著优点。奈必洛尔的左旋体和右旋体均有扩血管作用，但左旋体的扩血管作用是血管内皮依赖的，即主要通过加强一氧化氮的作用来发挥其扩血管作用。当去除血管内皮后，奈必洛尔对这一段血管的扩张作用就不再存在了。研究还表明，应用一氧化氮合成酶竞争性抑制剂L-NMMA后，奈必洛尔的扩血管作用变弱或消失[12]。奈必洛尔无肾上腺素能α受体阻滞作用，当使用α受体激动剂苯福林后，它仍有扩血管作用[13]。一个研究表明，奈必洛尔和硝普钠均有扩血管作用。当同时使用L-NMMA后，二药的扩血管作用均减弱。
1.4 对代谢影响 奈必洛尔对代谢无明显不利影响，对高血压患者血糖无明显影响[9]，不引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及载脂蛋白A1和B明显变化[9]。一研究表明， 5mg，qd，应用12周 后可使总胆固醇下降4.6%，极低密度脂蛋白胆固醇下降7.4%[10]。
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奈必洛尔 5mg，qd，应用4周 后可使血浆肾素水平下降52%(P<0.001)，血浆醛固酮水平下降11%(P<0.01)14]。应用2周 后可使心房利钠因子增加60%(P<0.001)[14]。奈必洛尔对肾脏血流动力学(肾血管阻力、肾小球滤过率、肾血流量、滤过分数)无明显影响。
2 药代动力学
奈必洛尔的代谢较为特殊，呈现多变现象。按照个体的差别，一些人表现为快代谢型，一些人表现为慢代谢型。一次口服 5mg后，慢代谢型的健康志愿者的血浆浓度峰值为1.48μg/L[15]，每日一次给药后可使血浆浓度略有提高[8]。奈必洛尔口服后吸收快，达峰时间为0.5～2h[15]，血浆蛋白结合率为98%，总血浆分布容积为673L，血浆清除率为51.6L/h。口服后经肝脏代谢产生含羟基的代谢产物，具有β受体阻滞作用。对慢代谢型，其生物利用度为12%，对快代谢型生物利用度为96%[14]。但二者抗高血压的作用强度差异不大。奈必洛尔的半减期为10h，主要经肾脏和肠道排泄。
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3 临床应用
3.1 与安慰剂相比 奈必洛尔每日一次口服可使高血压患者卧位舒张压降低，降低程度与剂量成正相关。奈必洛尔 2.5～10mg应用4周 后使卧位舒张压降低7.1～10.2mmHg。而5mg，qd和 10mg，qd 使舒张压降低的程度差别不大。研究还表明，po 5mg，qd，1周后就可使舒张压降低；而口服 1年后舒张压的降低仍能维持[14]。
3.2 与其他β受体阻滞剂比较 与其他β受体阻滞剂相比,具有相似的降压作用。研究表明，奈必洛尔 5mg，qd和阿替洛尔50mg,qd 应用4～24周后均使静息时舒张压明显降低[14]。
3.3 与其他降压药物相比 研究表明，奈必洛尔 5mg，qd与硝苯地平降压作用相同；与血管紧张素转换酶抑制剂相比，其降压作用与赖诺普利相同，而比依那普利(10mg，qd)强[14]。
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3.4 降压作用谷/峰比值 奈必洛尔 5mg，qd应用后对降低舒张压的谷/峰比值为0.9，提示每日1次口服可很好地维持24h降压作用[14]。
3.5 与其他药物合用 奈必洛尔最常合用的药物是利尿剂。奈必洛尔 5mg，qd 和氢氯噻嗪 25mg，qd 合用可比两药单用得到更好的降压作用[16]。
3.6 降压有效率 奈必洛尔 5mg，qd应用 4周后降压有效率为58%，而应用52周后降压有效率为81%[6]。
3.7 动态血压测定结果 一项研究表明，奈必洛尔和硝苯地平均可使白天、晚上和睡眠时平均血压下降，但奈必洛尔对清晨血压的降低程度优于硝苯地平[10]。研究还表明，奈必洛尔 5～10mg，qd使24h 平均血压下降[16]。
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3.8 常用剂量 5mg，qd。儿童或严重肝功能不全患者不宜应用，老年或肾功能不全患者建议从2.5mg，qd开始用起。研究表明，奈必洛尔可长期使用。应用奈必洛尔3年仍能维持降压疗效(不会因为药物耐受性而引起疗效降低)。
3.9 不良反应 包括头痛、眩晕、乏力、胃肠道反应、咳嗽、皮肤搔痒、皮疹。总不良反应发生率与安慰剂相同[9，16]。这些不良反应常是一过性的，很少有患者因此而停药。奈必洛尔不引起体位性低血压，很少诱发心力衰竭或引起严重缓慢性心律失常。
总之，奈必洛尔是一种新的抗高血压药物。它通过加强一氧化氮的作用而发挥额外扩血管作用。在降压治疗中具有作用强、服药方便、不良反应少等优点。
【作者简介】 黄震华(1952-)，男，主任医师、教授。主要从事心血管药物临床药理、血管内皮功能等方面的研究。联系电话：(021)63138341转5341，5137，5169。
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【参考文献】
[1] Joint National Committee. The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure[J]. Arch Intern Med, 1997, 157(21)∶2413-2445
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收稿：2000-02-15
修回：2000-06-06, 百拇医药