塞来昔布治疗骨关节炎的随机对照试验
作者：Bensen WG Fiechtner JJ Mcmillen JI Zhao WW Yu SS Woods EM Hubbard RC Isakson PC Verburg KM Geis GS
单位：Bensen WG(加拿大安大略省哈密尔顿市圣约瑟夫医院)；Fiechtner JJ(美国密西根州立大学)；Mcmillen JI(美国宾夕法尼亚州风湿学及临床研究中心)；Zhao WW Yu SS Woods EM Hubbard RC Isakson PC Verburg KM Geis GS(美国西尔药厂研究开发部)
关键词：塞来昔布；COX-2；骨关节炎
中国新药杂志000822 【摘要】 目的：比较塞来昔布、萘普生以及安慰剂在治疗膝关节骨关节炎时的疗效、安全性。方法：1 003名有症状的膝关节骨关节炎患者随机接受塞来昔布50，100，200mg,bid；萘普生500mg,bid或安慰剂12周。患者在停用既往NSAID药或止痛治疗后2～7d以及服用受试药物治疗后2，6，12周，根据标准疗效判定方法进行评估。结果：塞来昔布在改善骨关节炎的症状和体征上有显著效果。在治疗后的2d内疼痛明显缓解，最大抗炎和镇痛作用出现在2周内并持续至12周。各剂量的塞来昔布与安慰剂比较均有效，但50mg,bid的剂量效果较差；较大剂量的塞来昔布(100和200mg,bid)疗效相似，所观察到的改善程度与萘普生500mg,bid相当。各剂量的塞来昔布和萘普生均有良好的耐受性。结论：COX-2抑制剂塞来昔布是治疗骨关节炎的有效药物，对骨关节炎临床症状和体征的改善与萘普生相当。
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【中图分类号】R971.1 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0569-06
塞来昔布(美国西尔药厂/辉瑞制药有限公司)在体外可抑制COX-2而保留COX-1活性，在动物实验和正常志愿者中能有效治疗骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)，并减少胃肠道毒性作用[1，2]。然而，在治疗OA时，保留COX-1的COX-2抑制剂与非特异性COX抑制剂相比其临床改善尚未证实。为解决这一问题，我们进行一项塞来昔布治疗有症状的膝关节OA的大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。
资料与方法
1 病例选择
1.1 入选标准 门诊患者，年龄大于18岁，满足美国风湿学院诊断膝关节OA的诊断标准并且功能Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ级[3，4]。患者需是有症状的OA患者，其证据是在停用NSAIDs或其他镇痛药后症状和体征恶化。患者在接受试验药的前4周未用过口服、肌肉注射、关节注射或软组织注射皮质激素。
, 百拇医药
1.2 排除标准 伴有活动性胃肠道、肾脏、肝脏疾病或凝血功能障碍的患者，恶性肿瘤患者(除非已手术切除，5年以上无复发)，以及试验前30d内有食道或消化道溃疡的患者(有消化道出血病史的患者不在排除之列)；诊断有炎性关节炎，痛风或急性膝关节创伤及对NSAIDs或磺胺过敏者。
共有1 003位患者入选，随机分5组。患者一般资料见表1。在停用NSAID或止痛药后，约有70%的患者和医生总体评估为差或很差。569位患者完成了试验(57%)。提早退出的原因有：治疗失败281例(28%)，不良事件104例(10%)，违反试验方案33例(3%)，失随访11例(1%)，入选时不符合试验方案者5例(<1%)。
表1 患者一般资料 项 目
安慰剂组
塞来昔布组
萘普生组
, 百拇医药
50mg
100mg
200mg
(n=203)
(n=203)
(n=197)
(n=202)
(n=198)
平均年龄(岁)
62(37～85)
62(21～89)
62(32～84)
, 百拇医药
63(25～87)
62(33～86)
平均患病时间+标准差(年)
11±8
9±8
10±8
9±9
10±8
患者总体评估(υ，%)
一般
24
25
26
, http://www.100md.com
26
25
差
68
61
60
62
65
很差
9
14
13
12
10
, http://www.100md.com
医生总体评估(υ，ψ，%)
一般
25
27
30
29
22
差
68
66
61
64
73
, 百拇医药 很差
7
7
9
7
5
平均WOMAC关节指数
评分+标准差(λ)
51.7±14.8
51.8±14.4
50.5±15.7
51.0±16.4
52.9±14.0
, 百拇医药
平均关节炎严重指数(∥)
15.3±3.6
15.7±3.6
15.3±3.6
15.5±3.6
15.5±3.2
υ：范围从1(很好)～5(很差)；ψ：两个患者(一个为塞来昔布100mg组，一个为萘普生组)评分为好；λ：分数从0～96，分数越小越好；∥：分数从0～24，分数越小越好；
WOMAC=Western Ontario and McMaster大学
2 试验方案
, 百拇医药 对于患者在筛选和基线期对OA的评估包括患者和医生对关节炎的总体评估，从1(很好)～5(非常差)；患者对关节炎疼痛的评估通过可视模拟刻度尺从0mm(无痛)～100mm(非常严重的疼痛)；OA严重程度指数刻度从0～24，低分表示病情较好(包括OA疼痛，行走距离，每日活动量)；WOMAC关节炎指数包括24个问题(5个与疼痛有关，2个与关节僵硬有关，17个与身体功能有关[5～8]。患者在基线和开始试验治疗后的前7d内还需完成美国疼痛协会(APS)患者结果问卷15个问题中的5个。APS问卷在试验进行中被加入在修订试验方案中作为疗效评定。已在服用试验药物的入选患者不需完成问卷调查。
在筛选评估以后，患者停用NSAID或止痛药治疗。在清洗2～7d后，有症状的关节炎患者被定义为：患者和医生总评估分为“一般”、“差”或“很差”，并且满足以下4项中的3项：①患者关节炎疼痛评估(VAS)大于或等于40mm;②OA严重程度性指数与筛选期相比增加2分或2分以上；③与筛选时比，患者总体评估增加1级或以上；④与筛选时比，医生总体评估增加1级或以上。对那些没有接受NSAID或止痛药治疗的未控制症状的OA患者，在初访时满足以下4项中的3项才能接受随机分组治疗：①VAS大于或等于40mm;②OA严重程度指数大于或等于7分；③总体评估为差或很差；④医生总体评估为差或很差。
, 百拇医药
3 给药方法
患者分为5组，每组10人。安慰剂组，塞来昔布50，100，200mg组，bid；萘普生组予500mg，早餐及晚餐时服用。所有治疗药物均采用双盲、双模拟法完整封装。
4 伴随用药
稳定服用少于325mg/d阿司匹林，或对乙酰氨基酚小于2g/d，服用少于连续3d者除了在关节炎评估前48h内服用是允许的。禁止使用口服NSAIDs或注射用皮质激素以及抗凝药物。
5 临床评估
每个患者在第2，6及12周进均进行临床疗效和安全性评估。疗效评估与筛选和基线时相同；安全性根据不良反应发生的次数、类型以及因不良反应而停药的发生率来评价。
6 疗效判定标准及统计
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治疗组性别和种族的同质性通过卡方检验分析。采用双向方差分析检验治疗组间人口学连续变异和基线时疾病活动性的同质性。采用Cochron-Mantel-Haenszel检验分析基线时各治疗组间患者和医生总体评估的同质性。
所有意图治病的人群，即所有被随机分组并服用1次以上药物的患者，均进行疗效分析。在治疗12周前，因任何原因(包括治疗失败)而退出试验的患者，所缺的数据用最后一次观察的数据填充。平均总体变化和配对比较5个治疗组疗效的连续变量的差异采用协方差分析，以治疗组和中心作为2个因素，相应的基线值作为协变量。Hochberg递增法用来控制各治疗组间比较的Ⅰ类错误。
对于患者和医生的总体评估，患者状况根据以下标准被分为“改善”、“未变”或“恶化”。改善定义为基线值为3～5级的，评估下降2级以上，或基线时为2组的下降至1级。恶化定义为基线值为1～3级的，评估上升2级及2级以上，或基线时为4级的上升至5级。各中心进行了基于Cochran-Mantel-Haenszel检验用中心校正的变化的分类分析。采用Fisher精确检验分析因治疗失败而脱落的发生率。
, 百拇医药
样本的大小是根据用标准疗效评估假设患者对试验药物的治疗有效率为35%，而安慰剂为20%来设定。每组200患者的样本当采用Bonferroni法，power为80%，α为0.05是已足够能比较出3个塞来昔布剂量组和安慰剂组间的差异。
结 果
1 疗效
塞来昔布对OA的症状和体征均有显著改善。表现为患者关节炎疼痛评估(VAS)中疼痛程度降低，见图1。
图1 患者平均疼痛评估VAS分数(
±s)
患者总体评分有改善的患者百分数增加，见图2。
, 百拇医药
图2 患者总体评估与基线比较
较大剂量的塞来昔布(100和200mg，bid)疗效相当，均明显高于安慰剂组(P<0.05)，同样与萘普生500mg,bid相当。塞来昔布的最大作用在2周内出现，并在试验的12周内治疗作用持续。塞来昔布50mg在疗效上与安慰剂相比有显著差异，尽管与大剂量相比疗效稍差。塞来昔布100和200mg均使患者总体评估有Ⅰ级以上的改善，VAS下降超过30%。
WOMAC骨关节炎指数结果，包括疼痛、功能、关节僵硬，见图3。在2和12周，各塞来昔布治疗组和萘普生治疗组与安慰剂比较，有统计学意义的疗效(P<0.05)。在所有评分点，塞来昔布100和200mg疗效与萘普生500mg相当。在两个时间的评估中，塞来昔布100mg疗效显著优于50mg。在两个时间的WOMAC疼痛评估项及第2周中WOMAC生理功能评估项中，塞来昔布200mg显著优于50mg(P<0.05)。只有在第2周时的WOMAC疼痛评估项中，发现塞来昔布50mg治疗组与萘普生治疗组有显著差异(P<0.05)。将此结果与VAS相比，发现大剂量塞来昔布(100和200mg)和萘普生500mg治疗组有显著差异的与治疗相关的疼痛程度减轻(P0.05)，且伴有功能和关节僵硬的显著改善(P<0.05)。
, 百拇医药
图3 WOMAC评分(±s)
12周治疗后仍持续存在的疗效和因治疗失败的退出率见表2。各塞来昔布治疗组患者和医生的总体评估的改善率明显比安慰剂组高。塞来昔布100和200mg和萘普生500mg组的有效率最高。另外，与治疗相关的作用也见于治疗失败而停药的，安慰剂组的停药率较其他治疗组高。在WOMAC OA指数综合评分中，塞来昔布100和200mg组较基线时的改变是安慰剂组的2倍(P<0.05)。塞来昔布组的显著改善还见于OA严重指数的改善。
表2 12周时OA症状和体征的治疗效果 项 目
安慰剂组
塞来昔布组
萘普生组
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50mg
100mg
200mg
(n=203)
(n=203)
(n=197)
(n=202)
(n=198)
患者总体评估(υ,%)
改善
24
27a
, http://www.100md.com
35a
36a
29a
恶化
9
<1
1
<1
2
医生总体评估(υ，%)
改善
21
30a
, 百拇医药
36a
32a
33a
恶化
4
2
2
<1
<1
平均WOMAC关节炎指数
评分+s(λ)
-6.1±1.09
, 百拇医药
-9.5±1.11a
-13.3±1.17ab
-12.0±1.22a
-11.9±1.29a
平均关节炎严重指数+s(Λ)
-2.0±0.29
-3.3±0.32a
-3.8±0.29ac
-3.4±0.27a
-3.1±0.30a
, http://www.100md.com
因治疗失败停药(%)
39
30
20ab
24a
26a
a：与安慰剂组比较，P<0.05；b：与塞来昔布50mg比较，P<0.05；Λ：分数从0～24，负数代表改善；c：与萘普生比较，P<0.05；υ及λ含义同表1。
APS患者疗效问卷调查被用来比较塞来昔布与萘普生在缓解OA患者症状和体征上的起效时间情况。5组患者的APS患者的初访评分和2～7d改善情况的疗效问卷调查见表3。
, 百拇医药
表3 美国疼痛学会患者调查问卷结果 问 题
安慰剂组
塞来昔布
萘普生组
50mg
100mg
200mg
(n=146)
(n=143)
(n=144)
(n=143)
(n=144)
, 百拇医药
最近24h内是否有疼痛
基线(%)
99
99
99
99
100
d2有(%)
99
97
93
97
95
, 百拇医药
d7有(%)
97
94
87ab
91a
91a
你现在疼痛有多重
基线(平均值±s)
6.0±2.2
5.9±2.2
5.8±2.2
6.1±2.2
, 百拇医药
6.0±2.0
d2的改变
-0.4±0.2
-0.9±0.2a
-1.2±0.2a
-1.4±0.2ab
-1.4±0.2ab
d7的改变
-0.9±0.2
-1.5±0.2a
-2.0±0.2ab
, 百拇医药
-2.4±0.2ab
-2.2±0.2ab
最近24h最严重的疼痛情况
基线(平均值±s)
7.5±1.6
7.4±1.8
7.3±1.9
7.4±1.9
7.5±1.7
d2的改变
-0.9±0.1
, 百拇医药
-1.2±0.2
-1.5±0.2a
-1.4±0.2ac
-1.9±0.2a
d7的改变
-1.7±0.2
-1.9±0.2
-2.6±0.2ab
-2.7±0.2ab
-3.0±0.2ab
, 百拇医药
最近24h平均的疼痛情况
基线(平均值±s)
6.4±1.8
6.4±1.9
6.3±1.9
6.4±2.0
6.4±1.9
d2的改变
-0.7±0.1
-1.1±0.1a
-1.3±0.2a
, 百拇医药
-1.2±0.2a
-1.5±0.2ab
d7的改变
-1.3±0.2
-1.7±0.2
-2.2±0.2ab
-2.3±0.2ab
-2.4±0.2ab
疼痛影响你日常活动的情况(总分)
基线(平均值±s)
, http://www.100md.com
35.4±16.2
35.5±14.8
34.1±15.6
33.9±16.2
35.1±14.9
d2的改变
-3.4±0.9
-6.1±1.0
-7.5±1.0a
-6.0±1.0a
-9.1±1.1ad
, 百拇医药
d7的改变
-7.0±1.3
-8.9±1.3
-11.7±1.3ab
-11.7±1.2ab
-12.2±1.4b
a：与安慰剂比较，P<0.05；b：与塞来昔布50mg组比较，P<0.05；λ：范围从0～10，负改变提示改善；c：与萘普生组比较，P<0.05；Λ：范围从0～70，负改变提示改善；d：与塞来昔布50和200mg组比较，P<0.05。
整个过程(1～7d)的“过去24h的平均疼痛评分”见图4。
, 百拇医药
图4 美国疼痛学会患者调查问卷结果中
“最近24h平均疼痛”评分的变化
塞来昔布100和200mg和萘普生500mg与安慰剂组在5项APS患者疗效问卷调查中的4项中，始终有显著性差异，(可见从d2起)并在这7d中一直有改善。
2 安全性和耐受性
试验过程中出现1例显著的上消化道并发症(即出血、穿孔或胃出口梗阻[9]。除了血细胞压积，实验室检查异常很少，所有治疗组不超过2%的患者出现重要的改变。血细胞压积减少(与基线值比较减少≥5%)的患者在安慰剂组10%，塞来昔布治疗组9%，萘普生治疗组12%。4位患者出现肝功能异常，每组1位(除了塞来昔布200mg)。见表4。
表4 不良事件的发生率 项 目
, 百拇医药
安慰剂组
塞来昔布组
萘普生组
50mg
100mg
200mg
(n=203)
(n=203)
(n=197)
(n=202)
(n=198)
不良事件总数
, 百拇医药 59
69
69
65
63
引起停药总数
8
9
16
10
8
最常见的不良事件
头 痛
22
, 百拇医药
19
18
15
14
上呼吸道感染
11
11
13
13
17
消化不良
8
11
10
, 百拇医药
10
12
腹 泻
5
6
5
7
6
腹 痛
4
4
4
7
6
, 百拇医药
胃肠道不良事件
总 数(%)
22
28
27
24
32
引起停药(%)
1
1
3
3
5
, http://www.100md.com 肾脏不良事件
周围性水肿 (%)
1
2
2
4
2
高血压(%)
<1
<1
1
<1
0
讨 论
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塞来昔布在治疗OA疼痛和功能障碍的疗效相当于标准NSAID这一发现具有病理生理学和治疗学的意义。从病理生理学角度，塞来昔布的疗效提示，COX-2诱导的和该酶产生的前列腺素是OA重要的病理生理学成分，有许多证据支持该理论。尽管COX-2的表达在OA滑膜组织中不如在炎性滑膜中明显，但它确实存在，并可能导致局部的前列腺素(PGE2)的产生[10]。另外，COX-2的诱导还在OA的软骨细胞中见到，而前列腺素的生成可能是OA病理生理学过程的重要方面，其可能致敏局中伤害受器并调控其他炎症介质如一氧化氮的合成[11]。最后，脊髓内的COX-2诱导可能是局部组织损伤后全身神经反应的组成部分[12，13]。
从治疗角度来看，保留COX-1的COX-2抑制剂对于在治疗OA症状体征中产生疗效是充分和必要的。尽管COX-1存在于滑膜的内衬细胞中，塞来昔布和萘普生疗效的可比性提示COX-1诱导的前列腺素合成从临床意义上是可忽略的。本试验的一个重要发现是塞来昔布治疗膝关节OA的起效快速和疗效持久。两种高剂量的塞来昔布(100和200mg,bid)疗效相当并完全有效，而50mg,bid的剂量与高剂量组和萘普生相比疗效较差。通过WOMAC骨关节炎指数、OA严重性指数和APS患者疗效问卷调查反映的功能改善证明用塞来昔布治疗减轻患者的疼痛是有意义的。
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APS患者结果问卷调查在之前未报道用于作为OA治疗疗效测定的方法。其中的问题及测定的结果与Wisconsin简要疼痛问卷一致，而后者曾在多个试验中包括OA应用并经检验。本试验中，APS标尺测定的结果与OA标准测定疼痛和功能的方法安全相符，如WOMAC评分。提示，APS患者结果问卷调查是评估OA患者疼痛的一个适当而敏感的方法。
本试验中的安全性评估显示，在所有剂量中，塞来昔布较安全且耐受良好。总体来说，塞来昔布治疗组和萘普生治疗组的肝脏、肾脏、血小板和皮肤相关的不良事件的发生率较低，并与安慰剂组相似，即无与治疗相关的差异存在。一般来说，NSAIDs相关的人体系统不良事件随着剂量和治疗时间的增加而增加，尤其是对老年人。鉴于此潜在的危险性，治疗的剂量和时间可能都已尽量最小化，因而也限制了药物的疗效。NSAIDs治疗与胃十二指肠溃疡和溃疡并发症如穿孔、出血和幽门梗阻等相关。服用NSAIDs还与各种消化道不适相关，不管是否存在胃肠道的病灶[14，15]。在本试验中，塞来昔布和萘普生相关的有症状的胃肠道不适的发生率与安慰剂相同。可以理解，试验的结果可能受选择偏差的影响，我们的选择可能更倾向于对萘普生耐受的患者，这样在我们的试验中塞来昔布和萘普生在总体人群中的实际耐受性差异可能被低估。
, 百拇医药
塞来昔布与NSAIDs在治疗OA中的优缺点比较需要进一步的研究。OA的药物治疗是一个十分有争议的课题，尤其是在选择最佳药物上[16，17]。特别要指出的是，从其毒性反应和其在对照试验中与对乙酰氨基酚单用或和丙氧酚联合应用疗效(或仅勉强的改善)来看，NSAIDs在治疗OA的作用已受到质疑[18～20]。然而，常规用药提示，NSAIDs仍然是治疗OA最常推荐的药物，尤其是病情严重的患者[21，22]。
总之，我们的结果提示塞来昔布能持续改善OA的症状和体征，其起效时间在2d内。另外，该药的止痛效果与萘普生相同。由于能改善生理功能，两种治疗的止痛效果是有临床意义的。因此，塞来昔布在治疗OA中可作为NSAIDs有效的替代药物。
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收稿：2000-05-26, http://www.100md.com
单位：Bensen WG(加拿大安大略省哈密尔顿市圣约瑟夫医院)；Fiechtner JJ(美国密西根州立大学)；Mcmillen JI(美国宾夕法尼亚州风湿学及临床研究中心)；Zhao WW Yu SS Woods EM Hubbard RC Isakson PC Verburg KM Geis GS(美国西尔药厂研究开发部)
关键词：塞来昔布；COX-2；骨关节炎
中国新药杂志000822 【摘要】 目的：比较塞来昔布、萘普生以及安慰剂在治疗膝关节骨关节炎时的疗效、安全性。方法：1 003名有症状的膝关节骨关节炎患者随机接受塞来昔布50，100，200mg,bid；萘普生500mg,bid或安慰剂12周。患者在停用既往NSAID药或止痛治疗后2～7d以及服用受试药物治疗后2，6，12周，根据标准疗效判定方法进行评估。结果：塞来昔布在改善骨关节炎的症状和体征上有显著效果。在治疗后的2d内疼痛明显缓解，最大抗炎和镇痛作用出现在2周内并持续至12周。各剂量的塞来昔布与安慰剂比较均有效，但50mg,bid的剂量效果较差；较大剂量的塞来昔布(100和200mg,bid)疗效相似，所观察到的改善程度与萘普生500mg,bid相当。各剂量的塞来昔布和萘普生均有良好的耐受性。结论：COX-2抑制剂塞来昔布是治疗骨关节炎的有效药物，对骨关节炎临床症状和体征的改善与萘普生相当。
, http://www.100md.com
【中图分类号】R971.1 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0569-06
塞来昔布(美国西尔药厂/辉瑞制药有限公司)在体外可抑制COX-2而保留COX-1活性，在动物实验和正常志愿者中能有效治疗骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)，并减少胃肠道毒性作用[1，2]。然而，在治疗OA时，保留COX-1的COX-2抑制剂与非特异性COX抑制剂相比其临床改善尚未证实。为解决这一问题，我们进行一项塞来昔布治疗有症状的膝关节OA的大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。
资料与方法
1 病例选择
1.1 入选标准 门诊患者，年龄大于18岁，满足美国风湿学院诊断膝关节OA的诊断标准并且功能Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ级[3，4]。患者需是有症状的OA患者，其证据是在停用NSAIDs或其他镇痛药后症状和体征恶化。患者在接受试验药的前4周未用过口服、肌肉注射、关节注射或软组织注射皮质激素。
, 百拇医药
1.2 排除标准 伴有活动性胃肠道、肾脏、肝脏疾病或凝血功能障碍的患者，恶性肿瘤患者(除非已手术切除，5年以上无复发)，以及试验前30d内有食道或消化道溃疡的患者(有消化道出血病史的患者不在排除之列)；诊断有炎性关节炎，痛风或急性膝关节创伤及对NSAIDs或磺胺过敏者。
共有1 003位患者入选，随机分5组。患者一般资料见表1。在停用NSAID或止痛药后，约有70%的患者和医生总体评估为差或很差。569位患者完成了试验(57%)。提早退出的原因有：治疗失败281例(28%)，不良事件104例(10%)，违反试验方案33例(3%)，失随访11例(1%)，入选时不符合试验方案者5例(<1%)。
表1 患者一般资料 项 目
安慰剂组
塞来昔布组
萘普生组
, 百拇医药
50mg
100mg
200mg
(n=203)
(n=203)
(n=197)
(n=202)
(n=198)
平均年龄(岁)
62(37～85)
62(21～89)
62(32～84)
, 百拇医药
63(25～87)
62(33～86)
平均患病时间+标准差(年)
11±8
9±8
10±8
9±9
10±8
患者总体评估(υ，%)
一般
24
25
26
, http://www.100md.com
26
25
差
68
61
60
62
65
很差
9
14
13
12
10
, http://www.100md.com
医生总体评估(υ，ψ，%)
一般
25
27
30
29
22
差
68
66
61
64
73
, 百拇医药 很差
7
7
9
7
5
平均WOMAC关节指数
评分+标准差(λ)
51.7±14.8
51.8±14.4
50.5±15.7
51.0±16.4
52.9±14.0
, 百拇医药
平均关节炎严重指数(∥)
15.3±3.6
15.7±3.6
15.3±3.6
15.5±3.6
15.5±3.2
υ：范围从1(很好)～5(很差)；ψ：两个患者(一个为塞来昔布100mg组，一个为萘普生组)评分为好；λ：分数从0～96，分数越小越好；∥：分数从0～24，分数越小越好；
WOMAC=Western Ontario and McMaster大学
2 试验方案
, 百拇医药 对于患者在筛选和基线期对OA的评估包括患者和医生对关节炎的总体评估，从1(很好)～5(非常差)；患者对关节炎疼痛的评估通过可视模拟刻度尺从0mm(无痛)～100mm(非常严重的疼痛)；OA严重程度指数刻度从0～24，低分表示病情较好(包括OA疼痛，行走距离，每日活动量)；WOMAC关节炎指数包括24个问题(5个与疼痛有关，2个与关节僵硬有关，17个与身体功能有关[5～8]。患者在基线和开始试验治疗后的前7d内还需完成美国疼痛协会(APS)患者结果问卷15个问题中的5个。APS问卷在试验进行中被加入在修订试验方案中作为疗效评定。已在服用试验药物的入选患者不需完成问卷调查。
在筛选评估以后，患者停用NSAID或止痛药治疗。在清洗2～7d后，有症状的关节炎患者被定义为：患者和医生总评估分为“一般”、“差”或“很差”，并且满足以下4项中的3项：①患者关节炎疼痛评估(VAS)大于或等于40mm;②OA严重程度性指数与筛选期相比增加2分或2分以上；③与筛选时比，患者总体评估增加1级或以上；④与筛选时比，医生总体评估增加1级或以上。对那些没有接受NSAID或止痛药治疗的未控制症状的OA患者，在初访时满足以下4项中的3项才能接受随机分组治疗：①VAS大于或等于40mm;②OA严重程度指数大于或等于7分；③总体评估为差或很差；④医生总体评估为差或很差。
, 百拇医药
3 给药方法
患者分为5组，每组10人。安慰剂组，塞来昔布50，100，200mg组，bid；萘普生组予500mg，早餐及晚餐时服用。所有治疗药物均采用双盲、双模拟法完整封装。
4 伴随用药
稳定服用少于325mg/d阿司匹林，或对乙酰氨基酚小于2g/d，服用少于连续3d者除了在关节炎评估前48h内服用是允许的。禁止使用口服NSAIDs或注射用皮质激素以及抗凝药物。
5 临床评估
每个患者在第2，6及12周进均进行临床疗效和安全性评估。疗效评估与筛选和基线时相同；安全性根据不良反应发生的次数、类型以及因不良反应而停药的发生率来评价。
6 疗效判定标准及统计
, http://www.100md.com
治疗组性别和种族的同质性通过卡方检验分析。采用双向方差分析检验治疗组间人口学连续变异和基线时疾病活动性的同质性。采用Cochron-Mantel-Haenszel检验分析基线时各治疗组间患者和医生总体评估的同质性。
所有意图治病的人群，即所有被随机分组并服用1次以上药物的患者，均进行疗效分析。在治疗12周前，因任何原因(包括治疗失败)而退出试验的患者，所缺的数据用最后一次观察的数据填充。平均总体变化和配对比较5个治疗组疗效的连续变量的差异采用协方差分析，以治疗组和中心作为2个因素，相应的基线值作为协变量。Hochberg递增法用来控制各治疗组间比较的Ⅰ类错误。
对于患者和医生的总体评估，患者状况根据以下标准被分为“改善”、“未变”或“恶化”。改善定义为基线值为3～5级的，评估下降2级以上，或基线时为2组的下降至1级。恶化定义为基线值为1～3级的，评估上升2级及2级以上，或基线时为4级的上升至5级。各中心进行了基于Cochran-Mantel-Haenszel检验用中心校正的变化的分类分析。采用Fisher精确检验分析因治疗失败而脱落的发生率。
, 百拇医药
样本的大小是根据用标准疗效评估假设患者对试验药物的治疗有效率为35%，而安慰剂为20%来设定。每组200患者的样本当采用Bonferroni法，power为80%，α为0.05是已足够能比较出3个塞来昔布剂量组和安慰剂组间的差异。
结 果
1 疗效
塞来昔布对OA的症状和体征均有显著改善。表现为患者关节炎疼痛评估(VAS)中疼痛程度降低，见图1。
图1 患者平均疼痛评估VAS分数(
±s)患者总体评分有改善的患者百分数增加，见图2。
, 百拇医药
图2 患者总体评估与基线比较
较大剂量的塞来昔布(100和200mg，bid)疗效相当，均明显高于安慰剂组(P<0.05)，同样与萘普生500mg,bid相当。塞来昔布的最大作用在2周内出现，并在试验的12周内治疗作用持续。塞来昔布50mg在疗效上与安慰剂相比有显著差异，尽管与大剂量相比疗效稍差。塞来昔布100和200mg均使患者总体评估有Ⅰ级以上的改善，VAS下降超过30%。
WOMAC骨关节炎指数结果，包括疼痛、功能、关节僵硬，见图3。在2和12周，各塞来昔布治疗组和萘普生治疗组与安慰剂比较，有统计学意义的疗效(P<0.05)。在所有评分点，塞来昔布100和200mg疗效与萘普生500mg相当。在两个时间的评估中，塞来昔布100mg疗效显著优于50mg。在两个时间的WOMAC疼痛评估项及第2周中WOMAC生理功能评估项中，塞来昔布200mg显著优于50mg(P<0.05)。只有在第2周时的WOMAC疼痛评估项中，发现塞来昔布50mg治疗组与萘普生治疗组有显著差异(P<0.05)。将此结果与VAS相比，发现大剂量塞来昔布(100和200mg)和萘普生500mg治疗组有显著差异的与治疗相关的疼痛程度减轻(P0.05)，且伴有功能和关节僵硬的显著改善(P<0.05)。
, 百拇医药
图3 WOMAC评分(
±s)12周治疗后仍持续存在的疗效和因治疗失败的退出率见表2。各塞来昔布治疗组患者和医生的总体评估的改善率明显比安慰剂组高。塞来昔布100和200mg和萘普生500mg组的有效率最高。另外，与治疗相关的作用也见于治疗失败而停药的，安慰剂组的停药率较其他治疗组高。在WOMAC OA指数综合评分中，塞来昔布100和200mg组较基线时的改变是安慰剂组的2倍(P<0.05)。塞来昔布组的显著改善还见于OA严重指数的改善。
表2 12周时OA症状和体征的治疗效果 项 目
安慰剂组
塞来昔布组
萘普生组
, http://www.100md.com
50mg
100mg
200mg
(n=203)
(n=203)
(n=197)
(n=202)
(n=198)
患者总体评估(υ,%)
改善
24
27a
, http://www.100md.com
35a
36a
29a
恶化
9
<1
1
<1
2
医生总体评估(υ，%)
改善
21
30a
, 百拇医药
36a
32a
33a
恶化
4
2
2
<1
<1
平均WOMAC关节炎指数
评分+s(λ)
-6.1±1.09
, 百拇医药
-9.5±1.11a
-13.3±1.17ab
-12.0±1.22a
-11.9±1.29a
平均关节炎严重指数+s(Λ)
-2.0±0.29
-3.3±0.32a
-3.8±0.29ac
-3.4±0.27a
-3.1±0.30a
, http://www.100md.com
因治疗失败停药(%)
39
30
20ab
24a
26a
a：与安慰剂组比较，P<0.05；b：与塞来昔布50mg比较，P<0.05；Λ：分数从0～24，负数代表改善；c：与萘普生比较，P<0.05；υ及λ含义同表1。
APS患者疗效问卷调查被用来比较塞来昔布与萘普生在缓解OA患者症状和体征上的起效时间情况。5组患者的APS患者的初访评分和2～7d改善情况的疗效问卷调查见表3。
, 百拇医药
表3 美国疼痛学会患者调查问卷结果 问 题
安慰剂组
塞来昔布
萘普生组
50mg
100mg
200mg
(n=146)
(n=143)
(n=144)
(n=143)
(n=144)
, 百拇医药
最近24h内是否有疼痛
基线(%)
99
99
99
99
100
d2有(%)
99
97
93
97
95
, 百拇医药
d7有(%)
97
94
87ab
91a
91a
你现在疼痛有多重
基线(平均值±s)
6.0±2.2
5.9±2.2
5.8±2.2
6.1±2.2
, 百拇医药
6.0±2.0
d2的改变
-0.4±0.2
-0.9±0.2a
-1.2±0.2a
-1.4±0.2ab
-1.4±0.2ab
d7的改变
-0.9±0.2
-1.5±0.2a
-2.0±0.2ab
, 百拇医药
-2.4±0.2ab
-2.2±0.2ab
最近24h最严重的疼痛情况
基线(平均值±s)
7.5±1.6
7.4±1.8
7.3±1.9
7.4±1.9
7.5±1.7
d2的改变
-0.9±0.1
, 百拇医药
-1.2±0.2
-1.5±0.2a
-1.4±0.2ac
-1.9±0.2a
d7的改变
-1.7±0.2
-1.9±0.2
-2.6±0.2ab
-2.7±0.2ab
-3.0±0.2ab
, 百拇医药
最近24h平均的疼痛情况
基线(平均值±s)
6.4±1.8
6.4±1.9
6.3±1.9
6.4±2.0
6.4±1.9
d2的改变
-0.7±0.1
-1.1±0.1a
-1.3±0.2a
, 百拇医药
-1.2±0.2a
-1.5±0.2ab
d7的改变
-1.3±0.2
-1.7±0.2
-2.2±0.2ab
-2.3±0.2ab
-2.4±0.2ab
疼痛影响你日常活动的情况(总分)
基线(平均值±s)
, http://www.100md.com
35.4±16.2
35.5±14.8
34.1±15.6
33.9±16.2
35.1±14.9
d2的改变
-3.4±0.9
-6.1±1.0
-7.5±1.0a
-6.0±1.0a
-9.1±1.1ad
, 百拇医药
d7的改变
-7.0±1.3
-8.9±1.3
-11.7±1.3ab
-11.7±1.2ab
-12.2±1.4b
a：与安慰剂比较，P<0.05；b：与塞来昔布50mg组比较，P<0.05；λ：范围从0～10，负改变提示改善；c：与萘普生组比较，P<0.05；Λ：范围从0～70，负改变提示改善；d：与塞来昔布50和200mg组比较，P<0.05。
整个过程(1～7d)的“过去24h的平均疼痛评分”见图4。
, 百拇医药
图4 美国疼痛学会患者调查问卷结果中
“最近24h平均疼痛”评分的变化
塞来昔布100和200mg和萘普生500mg与安慰剂组在5项APS患者疗效问卷调查中的4项中，始终有显著性差异，(可见从d2起)并在这7d中一直有改善。
2 安全性和耐受性
试验过程中出现1例显著的上消化道并发症(即出血、穿孔或胃出口梗阻[9]。除了血细胞压积，实验室检查异常很少，所有治疗组不超过2%的患者出现重要的改变。血细胞压积减少(与基线值比较减少≥5%)的患者在安慰剂组10%，塞来昔布治疗组9%，萘普生治疗组12%。4位患者出现肝功能异常，每组1位(除了塞来昔布200mg)。见表4。
表4 不良事件的发生率 项 目
, 百拇医药
安慰剂组
塞来昔布组
萘普生组
50mg
100mg
200mg
(n=203)
(n=203)
(n=197)
(n=202)
(n=198)
不良事件总数
, 百拇医药 59
69
69
65
63
引起停药总数
8
9
16
10
8
最常见的不良事件
头 痛
22
, 百拇医药
19
18
15
14
上呼吸道感染
11
11
13
13
17
消化不良
8
11
10
, 百拇医药
10
12
腹 泻
5
6
5
7
6
腹 痛
4
4
4
7
6
, 百拇医药
胃肠道不良事件
总 数(%)
22
28
27
24
32
引起停药(%)
1
1
3
3
5
, http://www.100md.com 肾脏不良事件
周围性水肿 (%)
1
2
2
4
2
高血压(%)
<1
<1
1
<1
0
讨 论
, http://www.100md.com
塞来昔布在治疗OA疼痛和功能障碍的疗效相当于标准NSAID这一发现具有病理生理学和治疗学的意义。从病理生理学角度，塞来昔布的疗效提示，COX-2诱导的和该酶产生的前列腺素是OA重要的病理生理学成分，有许多证据支持该理论。尽管COX-2的表达在OA滑膜组织中不如在炎性滑膜中明显，但它确实存在，并可能导致局部的前列腺素(PGE2)的产生[10]。另外，COX-2的诱导还在OA的软骨细胞中见到，而前列腺素的生成可能是OA病理生理学过程的重要方面，其可能致敏局中伤害受器并调控其他炎症介质如一氧化氮的合成[11]。最后，脊髓内的COX-2诱导可能是局部组织损伤后全身神经反应的组成部分[12，13]。
从治疗角度来看，保留COX-1的COX-2抑制剂对于在治疗OA症状体征中产生疗效是充分和必要的。尽管COX-1存在于滑膜的内衬细胞中，塞来昔布和萘普生疗效的可比性提示COX-1诱导的前列腺素合成从临床意义上是可忽略的。本试验的一个重要发现是塞来昔布治疗膝关节OA的起效快速和疗效持久。两种高剂量的塞来昔布(100和200mg,bid)疗效相当并完全有效，而50mg,bid的剂量与高剂量组和萘普生相比疗效较差。通过WOMAC骨关节炎指数、OA严重性指数和APS患者疗效问卷调查反映的功能改善证明用塞来昔布治疗减轻患者的疼痛是有意义的。
, http://www.100md.com
APS患者结果问卷调查在之前未报道用于作为OA治疗疗效测定的方法。其中的问题及测定的结果与Wisconsin简要疼痛问卷一致，而后者曾在多个试验中包括OA应用并经检验。本试验中，APS标尺测定的结果与OA标准测定疼痛和功能的方法安全相符，如WOMAC评分。提示，APS患者结果问卷调查是评估OA患者疼痛的一个适当而敏感的方法。
本试验中的安全性评估显示，在所有剂量中，塞来昔布较安全且耐受良好。总体来说，塞来昔布治疗组和萘普生治疗组的肝脏、肾脏、血小板和皮肤相关的不良事件的发生率较低，并与安慰剂组相似，即无与治疗相关的差异存在。一般来说，NSAIDs相关的人体系统不良事件随着剂量和治疗时间的增加而增加，尤其是对老年人。鉴于此潜在的危险性，治疗的剂量和时间可能都已尽量最小化，因而也限制了药物的疗效。NSAIDs治疗与胃十二指肠溃疡和溃疡并发症如穿孔、出血和幽门梗阻等相关。服用NSAIDs还与各种消化道不适相关，不管是否存在胃肠道的病灶[14，15]。在本试验中，塞来昔布和萘普生相关的有症状的胃肠道不适的发生率与安慰剂相同。可以理解，试验的结果可能受选择偏差的影响，我们的选择可能更倾向于对萘普生耐受的患者，这样在我们的试验中塞来昔布和萘普生在总体人群中的实际耐受性差异可能被低估。
, 百拇医药
塞来昔布与NSAIDs在治疗OA中的优缺点比较需要进一步的研究。OA的药物治疗是一个十分有争议的课题，尤其是在选择最佳药物上[16，17]。特别要指出的是，从其毒性反应和其在对照试验中与对乙酰氨基酚单用或和丙氧酚联合应用疗效(或仅勉强的改善)来看，NSAIDs在治疗OA的作用已受到质疑[18～20]。然而，常规用药提示，NSAIDs仍然是治疗OA最常推荐的药物，尤其是病情严重的患者[21，22]。
总之，我们的结果提示塞来昔布能持续改善OA的症状和体征，其起效时间在2d内。另外，该药的止痛效果与萘普生相同。由于能改善生理功能，两种治疗的止痛效果是有临床意义的。因此，塞来昔布在治疗OA中可作为NSAIDs有效的替代药物。
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收稿：2000-05-26, http://www.100md.com