双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊餐前、餐后药物动力学比较
作者：刘芸 王曼丽 徐辰 王汝龙
单位：北京友谊医院临床药理室 ，北京 100050
关键词：双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊；药物动力学；食物
中国新药杂志000815 【摘要】 目的：研究食物对双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊在人体内的药物动力学的影响。方法：采用高效液相色谱法测定双氯芬酸钠血药浓度，比较双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊餐前、餐后两次药物动力学实验研究数据。结果：餐前、餐后服用双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊可以延长药物Tmax，减小Cmax和 AUC0-∞,并能影响药物的生物利用度，增大个体差异。结论：食物可以改变双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊在人体内的药物动力学特性，在确定给药方案时，应充分考虑食物的影响。
【中图分类号】R971.1 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0552-02
, 百拇医药
Comparative study on pro-and post-meal pharmacokinetics of
diclofenac entric-microcapsulated capsule
LIU Yun WANG Man-li XU Chen WANG Ru-long
(Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
【Abstract】 Objectives:To study food influence on the pharmacokinetics of diclofenac entric-microcapsulated capsule.Methods:The blood concentration of dicolfenac was determined by HPLC.Results:The pharmacokinetic parameters and bioavailability of the agent were affected by food.Tmax and bioavailability were increased while Cmax and AUC0-∞were decrased as the agent was taken post-meal.Conclusions:The pharmacokinetic characteristics of diclofenac entric-microcapsulated capsule are affected by food.So this factor should be considered when the regimen of the agent is decided.
, 百拇医药
【Key words】 diclofenac enteric-microencapsulated capsules;pharmacokinetics; food
双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊(diclofenac Na)为非甾体类化合物，主要通过抑制前列腺素合成而发挥抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。临床上常用于类风湿性关节炎、肌腱炎、骨关节炎、滑囊炎及其他关节或关节周围疾患的消炎及镇痛。本研究通过对其肠溶微粒胶囊餐前、餐后药代动力学和生物等效性试验，研究食物对双氯芬酸钠药代动力学特性的影响。
材料与方法
1 仪器与试药
Shimadzu 6A 系列高效液相色谱仪(日本Shimadzu 公司)，IKA minishaker(马来西亚)，80-2B型离心机(4 000r/min)， TDx高速离心机(美国ABBOTT公司)， AP-01溶剂过滤器[奥特赛恩斯(天津)仪器有限公司]，TP200B超声波清洗机[天鹏电子新技术(北京)有限公司]，吹氮装置。
, http://www.100md.com
对照品：双氯灭酸 (台湾永信药品工业股份有限公司，批号F017)；样品：双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊(Voren EC，50mg，台湾永信药品工业股份有限公司，批号RG003)；试剂：甲醇、乙腈均为色谱纯，K2HPO4，KH2PO4，环己烷，盐酸，异丙醇均为分析纯。
2 给药方法[1]
采用双处理、2周期随机交叉实验设计，将受试者随机分成两组，每组6人。第1组于第1周期单剂量口服样品50mg，于第2周期单剂量口服对照品50mg，清洗期为1周。第2组则相反。每次给药之前，每名受试者均先经过夜禁食10h以上，然后给药。服药前先取一空白血，然后每名受试者均统一以200ml水口服给予对照品或样品50mg，并于服药后5min，0.25，0.5，1.0,1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0h前臂取血3ml，肝素抗凝，分离血浆，冷冻保存。
, http://www.100md.com
3 测定方法
色谱条件：色谱柱：Shim-Pack CLC-ODS柱，0.15m×6.0mm，预柱：4 cm ODS 柱，流动相：乙腈∶甲醇∶0.01mol/L pH6.4磷酸盐缓冲液＝30∶8∶62，流速：2.0ml/min，检测器：Shimadzu SPD-6AV UV检测器，检测波长：278nm。
血浆样品测定方法：取样品血浆500μl，加入1mol/L盐酸300μl，涡旋振荡10s，加入5ml(环己烷∶异丙醇9∶1)，涡旋振荡1min，离心(3 000r/min)5min，分取有机相置于另一试管中，氮气吹干，加入0.05mol/L磷酸氢二钾溶液500μl，涡旋振荡1min，取100μl进HPLC。
4 统计学方法
实验结果用CRFB生物等效性统计软件进行处理。比较餐前、餐后各药代动力学参数的变化，及两组生物利用度超出生物等效性试验要求[2]所规定的80%～125%之间的个数。
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结 果
1 平均血药浓度
见表1。
表1 2组患者单剂量餐前及餐后口服双氯芬酸钠肠溶微粒
胶囊50mg后的平均血药浓度(
±s，μg/ml) 时间
(h)
餐 前
餐 后
样品
对照
样品
, 百拇医药
对照
0
0
0
0
0
0.083
0.01±0.02
0.22±0.15
0.25
0.05±0.07
0.63±0.38
0.5
, 百拇医药
0.11±0.16
0.68±0.37
1.0
0.24±0.36
0.44±0.23
0±0.01
0.01±0.02
1.5
0.42±0.33
0.36±0.22
0.01±0.02
0.08±0.15
, http://www.100md.com
2.0
0.40±0.17
0.36±0.16
0.01±0.02
0.17±0.30
2.5
0.67±0.09
0.53±0.27
0.03±0.08
0.17±0.22
3.0
0.53±0.25
, 百拇医药
0.41±0.22
0.07±0.13
0.19±0.25
3.5
0.15±0.23
0.19±0.13
4.0
0.37±0.17
0.23±0.10
0.20±0.24
0.19±0.10
4.5
, 百拇医药
0.28±0.22
0.27±0.19
5.0
0.46±0.43
0.29±0.29
5.5
0.44±0.38
0.21±0.20
6.0
0.18±0.09
0.11±0.05
0.25±0.24
, 百拇医药
0.12±0.08
8.0
0.09±0.05
0.06±0.03
0.05±0.04
0.05±0.06
10.0
0.06±0.02
0.03±0.02
0.01±0.02
0.02±0.02
12.0
, http://www.100md.com
0.03±0.02
0.02±0.02
2 平均药代动力学参数
见表2。表2 餐前及餐后单剂量口服双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊50mg
平均药动学参数(±s) 药动学参数
餐 前
餐 后
对 照
样 品
对 照
, 百拇医药 样 品
t1/2(h)
2.67±1.23
2.31±0.62
0.91±0.43
1.56±0.73
Tmax(h)
1.58±1.10
2.29±0.62
4.79±0.86
4.25±1.03
, http://www.100md.com Cmax(μg/ml)
0.92±0.23
0.89±0.16
0.74±0.38
0.54±0.29
MRT0-∞(h)
3.65±0.95
4.35±0.94
5.47±0.70
5.16±1.09
MRT0- tn(h)
, 百拇医药
2.99±0.64
3.92±0.69
5.26±0.71
5.16±1.09
AUC0-∞[(h.μg)/ml]
2.46±0.29
2.67±0.44
1.31±0.47
1.24±0.47
AUC0-tn[(h.μg)/ml]
, http://www.100md.com
2.33±0.29
2.57±0.40
1.26±0.46
1.15±0.45
超出F值的个数
1
9
讨 论
1 双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊是一种新型的肠溶剂型，它可以在胃肠道很快分散吸收，达到药效。双氯芬酸钠餐前、餐后药代动力学试验研究表明，食物可显著影响双氯芬酸钠的药代动力学特性，这可能是由于食物影响本品的吸收造成的。尽管肠溶微粒胶囊可以很快的在胃肠道分散，但食物的影响及人体胃肠功能差异大等原因，使肠溶微粒胶囊不能很快，均匀的被胃肠道吸收，致使其餐前、餐后药物动力学参数发生较大变化，如可使药物的Tmax延长，Cmax减小，AUC0-∞减小,生物利用度个体差异增大等，因此在确定给药方案时，应充分考虑食物的影响。
, http://www.100md.com
2 餐前、餐后的取血点是不完全重合，是由于考虑到食物对双氯芬酸钠的药代动力学特性有较大改变，因此实验前我们分别进行了餐前、餐后的预试验，发现两种服药方法达峰时间差异较大，为保证试验结果的可靠性，我们对不同的给药方法确定了不同的取血点。
【作者简介】 刘芸(1969-)，女，主管药师，主要从事生物利用度、生物等效性及新药临床方面的研究工作。联系电话：63014411转3515，E-mail:liuyun9@yahoo.com
【参考文献】
[1] 刘芸，王曼丽，徐辰，等.非炎肠溶微粒胶囊的药代动力学和生物等效性研究[J].中国新药杂志，1999，8(9)∶606-608
[2] 魏树礼.新药的生物利用度研究[J]. 中国新药杂志，1999，8(增刊)∶42-44
收稿：1999-07-16
修回：2000-05-23, 百拇医药
单位：北京友谊医院临床药理室 ，北京 100050
关键词：双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊；药物动力学；食物
中国新药杂志000815 【摘要】 目的：研究食物对双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊在人体内的药物动力学的影响。方法：采用高效液相色谱法测定双氯芬酸钠血药浓度，比较双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊餐前、餐后两次药物动力学实验研究数据。结果：餐前、餐后服用双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊可以延长药物Tmax，减小Cmax和 AUC0-∞,并能影响药物的生物利用度，增大个体差异。结论：食物可以改变双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊在人体内的药物动力学特性，在确定给药方案时，应充分考虑食物的影响。
【中图分类号】R971.1 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0552-02
, 百拇医药
Comparative study on pro-and post-meal pharmacokinetics of
diclofenac entric-microcapsulated capsule
LIU Yun WANG Man-li XU Chen WANG Ru-long
(Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050)
【Abstract】 Objectives:To study food influence on the pharmacokinetics of diclofenac entric-microcapsulated capsule.Methods:The blood concentration of dicolfenac was determined by HPLC.Results:The pharmacokinetic parameters and bioavailability of the agent were affected by food.Tmax and bioavailability were increased while Cmax and AUC0-∞were decrased as the agent was taken post-meal.Conclusions:The pharmacokinetic characteristics of diclofenac entric-microcapsulated capsule are affected by food.So this factor should be considered when the regimen of the agent is decided.
, 百拇医药
【Key words】 diclofenac enteric-microencapsulated capsules;pharmacokinetics; food
双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊(diclofenac Na)为非甾体类化合物，主要通过抑制前列腺素合成而发挥抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。临床上常用于类风湿性关节炎、肌腱炎、骨关节炎、滑囊炎及其他关节或关节周围疾患的消炎及镇痛。本研究通过对其肠溶微粒胶囊餐前、餐后药代动力学和生物等效性试验，研究食物对双氯芬酸钠药代动力学特性的影响。
材料与方法
1 仪器与试药
Shimadzu 6A 系列高效液相色谱仪(日本Shimadzu 公司)，IKA minishaker(马来西亚)，80-2B型离心机(4 000r/min)， TDx高速离心机(美国ABBOTT公司)， AP-01溶剂过滤器[奥特赛恩斯(天津)仪器有限公司]，TP200B超声波清洗机[天鹏电子新技术(北京)有限公司]，吹氮装置。
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对照品：双氯灭酸 (台湾永信药品工业股份有限公司，批号F017)；样品：双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊(Voren EC，50mg，台湾永信药品工业股份有限公司，批号RG003)；试剂：甲醇、乙腈均为色谱纯，K2HPO4，KH2PO4，环己烷，盐酸，异丙醇均为分析纯。
2 给药方法[1]
采用双处理、2周期随机交叉实验设计，将受试者随机分成两组，每组6人。第1组于第1周期单剂量口服样品50mg，于第2周期单剂量口服对照品50mg，清洗期为1周。第2组则相反。每次给药之前，每名受试者均先经过夜禁食10h以上，然后给药。服药前先取一空白血，然后每名受试者均统一以200ml水口服给予对照品或样品50mg，并于服药后5min，0.25，0.5，1.0,1.5，2.0，2.5，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0h前臂取血3ml，肝素抗凝，分离血浆，冷冻保存。
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3 测定方法
色谱条件：色谱柱：Shim-Pack CLC-ODS柱，0.15m×6.0mm，预柱：4 cm ODS 柱，流动相：乙腈∶甲醇∶0.01mol/L pH6.4磷酸盐缓冲液＝30∶8∶62，流速：2.0ml/min，检测器：Shimadzu SPD-6AV UV检测器，检测波长：278nm。
血浆样品测定方法：取样品血浆500μl，加入1mol/L盐酸300μl，涡旋振荡10s，加入5ml(环己烷∶异丙醇9∶1)，涡旋振荡1min，离心(3 000r/min)5min，分取有机相置于另一试管中，氮气吹干，加入0.05mol/L磷酸氢二钾溶液500μl，涡旋振荡1min，取100μl进HPLC。
4 统计学方法
实验结果用CRFB生物等效性统计软件进行处理。比较餐前、餐后各药代动力学参数的变化，及两组生物利用度超出生物等效性试验要求[2]所规定的80%～125%之间的个数。
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结 果
1 平均血药浓度
见表1。
表1 2组患者单剂量餐前及餐后口服双氯芬酸钠肠溶微粒
胶囊50mg后的平均血药浓度(
±s，μg/ml) 时间(h)
餐 前
餐 后
样品
对照
样品
, 百拇医药
对照
0
0
0
0
0
0.083
0.01±0.02
0.22±0.15
0.25
0.05±0.07
0.63±0.38
0.5
, 百拇医药
0.11±0.16
0.68±0.37
1.0
0.24±0.36
0.44±0.23
0±0.01
0.01±0.02
1.5
0.42±0.33
0.36±0.22
0.01±0.02
0.08±0.15
, http://www.100md.com
2.0
0.40±0.17
0.36±0.16
0.01±0.02
0.17±0.30
2.5
0.67±0.09
0.53±0.27
0.03±0.08
0.17±0.22
3.0
0.53±0.25
, 百拇医药
0.41±0.22
0.07±0.13
0.19±0.25
3.5
0.15±0.23
0.19±0.13
4.0
0.37±0.17
0.23±0.10
0.20±0.24
0.19±0.10
4.5
, 百拇医药
0.28±0.22
0.27±0.19
5.0
0.46±0.43
0.29±0.29
5.5
0.44±0.38
0.21±0.20
6.0
0.18±0.09
0.11±0.05
0.25±0.24
, 百拇医药
0.12±0.08
8.0
0.09±0.05
0.06±0.03
0.05±0.04
0.05±0.06
10.0
0.06±0.02
0.03±0.02
0.01±0.02
0.02±0.02
12.0
, http://www.100md.com
0.03±0.02
0.02±0.02
2 平均药代动力学参数
见表2。表2 餐前及餐后单剂量口服双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊50mg
平均药动学参数(
±s) 药动学参数餐 前
餐 后
对 照
样 品
对 照
, 百拇医药 样 品
t1/2(h)
2.67±1.23
2.31±0.62
0.91±0.43
1.56±0.73
Tmax(h)
1.58±1.10
2.29±0.62
4.79±0.86
4.25±1.03
, http://www.100md.com Cmax(μg/ml)
0.92±0.23
0.89±0.16
0.74±0.38
0.54±0.29
MRT0-∞(h)
3.65±0.95
4.35±0.94
5.47±0.70
5.16±1.09
MRT0- tn(h)
, 百拇医药
2.99±0.64
3.92±0.69
5.26±0.71
5.16±1.09
AUC0-∞[(h.μg)/ml]
2.46±0.29
2.67±0.44
1.31±0.47
1.24±0.47
AUC0-tn[(h.μg)/ml]
, http://www.100md.com
2.33±0.29
2.57±0.40
1.26±0.46
1.15±0.45
超出F值的个数
1
9
讨 论
1 双氯芬酸钠肠溶微粒胶囊是一种新型的肠溶剂型，它可以在胃肠道很快分散吸收，达到药效。双氯芬酸钠餐前、餐后药代动力学试验研究表明，食物可显著影响双氯芬酸钠的药代动力学特性，这可能是由于食物影响本品的吸收造成的。尽管肠溶微粒胶囊可以很快的在胃肠道分散，但食物的影响及人体胃肠功能差异大等原因，使肠溶微粒胶囊不能很快，均匀的被胃肠道吸收，致使其餐前、餐后药物动力学参数发生较大变化，如可使药物的Tmax延长，Cmax减小，AUC0-∞减小,生物利用度个体差异增大等，因此在确定给药方案时，应充分考虑食物的影响。
, http://www.100md.com
2 餐前、餐后的取血点是不完全重合，是由于考虑到食物对双氯芬酸钠的药代动力学特性有较大改变，因此实验前我们分别进行了餐前、餐后的预试验，发现两种服药方法达峰时间差异较大，为保证试验结果的可靠性，我们对不同的给药方法确定了不同的取血点。
【作者简介】 刘芸(1969-)，女，主管药师，主要从事生物利用度、生物等效性及新药临床方面的研究工作。联系电话：63014411转3515，E-mail:liuyun9@yahoo.com
【参考文献】
[1] 刘芸，王曼丽，徐辰，等.非炎肠溶微粒胶囊的药代动力学和生物等效性研究[J].中国新药杂志，1999，8(9)∶606-608
[2] 魏树礼.新药的生物利用度研究[J]. 中国新药杂志，1999，8(增刊)∶42-44
收稿：1999-07-16
修回：2000-05-23, 百拇医药