在实施GCP管理中如何做好监查员的工作
作者：万阜昌
单位：北京东方百信生物技术有限公司，北京 100037
关键词：
中国新药杂志000809 【中图分类号】R95 【文献标识码】C 【文章编号】1003-3734(2000)08-0537-03
国家药品监督管理局于1999年9月1日正式发布了我国《药品临床试验管理规范》(GCP)，这标志着我国开始实施对临床试验的GCP管理，也体现了我国今后的新药临床试验将进入一个崭新的阶段，并逐步与国际协调会议(ICH)的要求接轨。
实施GCP管理有多个环节，首先是要有一个好的经伦理委员会批准的临床试验方案，再者是如何保证准确地、不折不扣地去实施这个方案，这当中除了研究者和申办者的认真努力外，按照GCP的要求设立监查员，并切实执行其职责是至关重要的。
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在我国以往的很多临床试验中，由于未全面实施GCP管理和切实贯彻监查员制度，多数申办者只是把有关临床试验方案和表格交给研究者，中途不过问或很少问津，直到临床试验结束时，才到研究者手中去收取临床试验资料。这样做的结果是研究者随意性大，试验中出现了问题或偏差，得不到及时解决或纠正，使试验结果失去科学性、可靠性，病人的权益得不到保障，甚至酿成无法弥补的损失或严重事件。而按GCP中规定设立监查员就能避免某些问题的出现，即使一旦出现了，也能及时纠正，以保证临床试验遵循已批准的方案实施。
1 做好监查员的监查工作应注意的问题
1.1 要认真挑选合格的监查员[1] 监查员由申办者委任，是申办者与研究者之间的主要联系人。监查员应具有适当的医学、药学或相关专业学历和知识(有大专学历和3～5年从事临床研究工作的实践)，并经过必要的培训，熟悉GCP和有关法规，熟悉试验用药品的有关资料和临床试验方案及其相关文件，对统计学知识有一定了解，有公关能力，且身体健康，能吃苦耐劳，工作认真，办事负责。
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1.2 要明确监查员职责[1] 监查员的职责是：①在临床试验前，确认各试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与训练，各种与试验有关的检查、实验设备齐全，工作情况良好，估计有足够数量的受试者，了解研究人员分工，承担任务，熟悉试验方案情况，参与申办者和研究者签订试验合同书；②在临床试验前、中、后期，确认监查试验承担单位和研究者在试验前已取得所有受试者的知情同意书；了解受试者的入选率及试验进展情况，入选的受试者是否真正做到了随机分配，所有规定检查治疗前后是否齐全，有无漏项，是否有治疗变更、合并用药、间发病产生，试验中所有数据的记录与报告是否完整正确，并与原始资料一致，所有错误或漏项是否均已改正或注明，并经研究者签名和记录日期；核实入选受试者的退出与失访是否在病例报告表中作了说明，确认所有不良事件是否均记录在案，严重不良事件是否进行了处理，是否在规定时间内作出了报告并记录在案；核实试验用药是否按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。每次访视后作一书面报告递交申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现以及对错误、漏项作出的纠正等。
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1.3 做好监查工作的要点
1.3.1 访视计划 监查员对自己的监查工作要有计划地进行，要订出月计划或周计划，要按时写访视备忘录和监查报告。工作要有周总结或月总结，也可把访视情况编成小报，发至各试验中心，进行交流，互通情况。
1.3.2 访视对象 对主要研究者、受试者进行访视，必要时还要拜访试验承担单位的领导。
1.3.3 访视方式 上门访视，即与研究者或受试者交谈，查看病例报告表、化验单等；电话询问，如询问研究进展、问题等。
1.3.4 访视时间及次数 访视时间以下午为好，因为上午研究者多半要查房，没有时间接待来访者，有时勉强接待也说不上几句话，而且上门访视一定要先预约。访视次数，市区范围内的可每周访视1次，如果在外省、市可每月访视1次。电话询问可随时进行，但家中电话不可打得过多，以免干扰人家正常生活和休息。
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1.3.5 访视中遇到的问题及解决办法 我国当前的临床试验虽然设立了不少的临床药理试验基地，但都不是专门从事新药临床试验的医院，医院里的医务人员把日常看病视为正业，而往往把所承担的新药临床试验看作是“副业”或额外负担，而新药临床试验要求又高，所填表格名目繁多，确实给研究者增添了不少麻烦，加之GCP刚开始正式实施，还缺乏具体实践经验，因此，在试验中出现一些这样那样的问题在所难免。但只要认真对待，及时纠正，仍可保证临床试验顺利地进行。
1.3.6 监查员在访视中应注意的事项 ①要谦虚谨慎，平等待人，不可好为人师，信口开河，乱发议论；②注意友好协商，不可强人所难；③要善于屈曲求全，学会忍耐，不怕脸难看，门难进，好事多磨。要培养情感，一回生二回熟；④要坚持原则，按法规办事，该说的要说；但又要有灵活性，不可死板到底；⑤遇事多请示上级主管或老板，不可擅自行事，更不能乱许愿；⑥要口勤脚勤，办事要见机行事，见缝插针，人家最忙时不要去找，不高兴时不要去打扰，要好话多说，多感谢，礼多人不怪。
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2 在监查中发现并纠正的问题[2，3]
2.1 分组包干 某新药Ⅱ期临床试验，采用双盲三模拟对照。受试者被分为A，B，C 3组。某医院分工试验病人60例，研究负责人选定3位研究者承担，打算将按随机号进入A组的20例病人全部交甲研究者去完成，进入B组的20例交乙研究者完成，进入C组的20例由丙研究者完成。这实际上等于每个研究者分别负责一种药物的试验，如果未能及时发现和纠正，肯定会产生偏性，损害组间可比性。
2.2 “顶替”随机号 在临床试验中，有的病人自觉试药疗效不好或有副作用，中途坚决要求终止治疗。有的研究者就删除那个病人，而把那个病人的随机号码，重新戴到后来补充的病人头上，这等于使随机化失真。
2.3 治前检查漏项/治后未复查 为了评价新药的安全性或疗效，需要在治疗前后分别采血作有关检查，如血常规，肝肾功能检查等，受试者往往不愿抽血。治疗前经过说服，有的勉强抽了，可到了治疗后又要抽血就更难了。克服的办法是，事先充分做好病人思想工作，说清道理；实行免费检查，费用由申办者承担。
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2.4 化验单顶替 治疗前后的抽血检验等工作的难度大，就用以前的化验单(几十天或几个月前)或病人在其他医院做的化验单来顶替，这样做误差大而可比性差。
2.5 病例报告表未及时填写 由于研究者日常医疗任务重、工作忙或门诊病人未按约来医院复诊，使得病例报告表中项目和数据未及时填写。甚至有的病人已吃完了药，病已治愈，表中数据仍不全或空白，化验单也未按先后次序整理贴好，造成失访和失记。
2.6 不敢让病人签署知情同意书 知情同意书体现了对病人权益的保障，病人有自愿参加试验和退出试验的权利。有的研究者不敢向患者说明是新药临床试验，怕说明了病人不愿意参加或招来麻烦，根本不让病人签署知情同意书。这种做法是错误的，应大胆地向病人说明新药临床试验的意义、试药的疗效、安全性和可能有的副作用，同时实行免费用药等优惠，使病人自愿签署知情同意书。
2.7 数字错了随便涂改 研究者在繁忙的诊疗工作中，错写数字等是经常发生的，但新药临床试验中要求错了不能乱涂改，可把错字轻轻扛去，在其旁改正，写上正确数字，并签名和注明日期。
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2.8 未读试验方案就盲目进行试验 有的主要研究者，安排了本试验中心多个研究者进行临床试验，只给研究者试验病例数和病例报告表，没有给研究者“试验方案”册，未能让研究者熟悉试验方案，以致出现病例选择不合适，化验项目不全，疗效及副作用判断不准确等。纠正的办法是，临床试验开始前主要研究者应认真挑选研究者和进行试验方案培训，做到方案人手一册，严格照方案行事。
2.9 随访率低 病人治疗结束后，应适时进行随访，以了解病人停药后的情况，如疾病有无复发，有副作用者反应是否消失或继续存在或加重，应有目的地选择一些病人由研究者和申办者共同进行随访。
致谢：本文承蒙崔云龙高工审阅，特此感谢。
【作者简介】 万阜昌(1935-)，男，教授，曾任江西省药物研究所副所长，从事新药药理临床研究工作。联系电话：88413988，E-mail:fuwu@strong-ox.com.cn
【参考文献】
[1] 国家药品监督管理局.药品临床试验管理规范[S].1999.15-16
[2] 汤旦林，柯惠新编著.使人聪明的技术-生活中的统计观念与方法[M].北京：人民交通出版社，1996.107
[3] 王宇明，朱长连编.临床医学科研方法[J].北京：人民军医出版社，1998.149-171
收稿：2000-06-30, http://www.100md.com
单位：北京东方百信生物技术有限公司，北京 100037
关键词：
中国新药杂志000809 【中图分类号】R95 【文献标识码】C 【文章编号】1003-3734(2000)08-0537-03
国家药品监督管理局于1999年9月1日正式发布了我国《药品临床试验管理规范》(GCP)，这标志着我国开始实施对临床试验的GCP管理，也体现了我国今后的新药临床试验将进入一个崭新的阶段，并逐步与国际协调会议(ICH)的要求接轨。
实施GCP管理有多个环节，首先是要有一个好的经伦理委员会批准的临床试验方案，再者是如何保证准确地、不折不扣地去实施这个方案，这当中除了研究者和申办者的认真努力外，按照GCP的要求设立监查员，并切实执行其职责是至关重要的。
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在我国以往的很多临床试验中，由于未全面实施GCP管理和切实贯彻监查员制度，多数申办者只是把有关临床试验方案和表格交给研究者，中途不过问或很少问津，直到临床试验结束时，才到研究者手中去收取临床试验资料。这样做的结果是研究者随意性大，试验中出现了问题或偏差，得不到及时解决或纠正，使试验结果失去科学性、可靠性，病人的权益得不到保障，甚至酿成无法弥补的损失或严重事件。而按GCP中规定设立监查员就能避免某些问题的出现，即使一旦出现了，也能及时纠正，以保证临床试验遵循已批准的方案实施。
1 做好监查员的监查工作应注意的问题
1.1 要认真挑选合格的监查员[1] 监查员由申办者委任，是申办者与研究者之间的主要联系人。监查员应具有适当的医学、药学或相关专业学历和知识(有大专学历和3～5年从事临床研究工作的实践)，并经过必要的培训，熟悉GCP和有关法规，熟悉试验用药品的有关资料和临床试验方案及其相关文件，对统计学知识有一定了解，有公关能力，且身体健康，能吃苦耐劳，工作认真，办事负责。
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1.2 要明确监查员职责[1] 监查员的职责是：①在临床试验前，确认各试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与训练，各种与试验有关的检查、实验设备齐全，工作情况良好，估计有足够数量的受试者，了解研究人员分工，承担任务，熟悉试验方案情况，参与申办者和研究者签订试验合同书；②在临床试验前、中、后期，确认监查试验承担单位和研究者在试验前已取得所有受试者的知情同意书；了解受试者的入选率及试验进展情况，入选的受试者是否真正做到了随机分配，所有规定检查治疗前后是否齐全，有无漏项，是否有治疗变更、合并用药、间发病产生，试验中所有数据的记录与报告是否完整正确，并与原始资料一致，所有错误或漏项是否均已改正或注明，并经研究者签名和记录日期；核实入选受试者的退出与失访是否在病例报告表中作了说明，确认所有不良事件是否均记录在案，严重不良事件是否进行了处理，是否在规定时间内作出了报告并记录在案；核实试验用药是否按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。每次访视后作一书面报告递交申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现以及对错误、漏项作出的纠正等。
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1.3 做好监查工作的要点
1.3.1 访视计划 监查员对自己的监查工作要有计划地进行，要订出月计划或周计划，要按时写访视备忘录和监查报告。工作要有周总结或月总结，也可把访视情况编成小报，发至各试验中心，进行交流，互通情况。
1.3.2 访视对象 对主要研究者、受试者进行访视，必要时还要拜访试验承担单位的领导。
1.3.3 访视方式 上门访视，即与研究者或受试者交谈，查看病例报告表、化验单等；电话询问，如询问研究进展、问题等。
1.3.4 访视时间及次数 访视时间以下午为好，因为上午研究者多半要查房，没有时间接待来访者，有时勉强接待也说不上几句话，而且上门访视一定要先预约。访视次数，市区范围内的可每周访视1次，如果在外省、市可每月访视1次。电话询问可随时进行，但家中电话不可打得过多，以免干扰人家正常生活和休息。
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1.3.5 访视中遇到的问题及解决办法 我国当前的临床试验虽然设立了不少的临床药理试验基地，但都不是专门从事新药临床试验的医院，医院里的医务人员把日常看病视为正业，而往往把所承担的新药临床试验看作是“副业”或额外负担，而新药临床试验要求又高，所填表格名目繁多，确实给研究者增添了不少麻烦，加之GCP刚开始正式实施，还缺乏具体实践经验，因此，在试验中出现一些这样那样的问题在所难免。但只要认真对待，及时纠正，仍可保证临床试验顺利地进行。
1.3.6 监查员在访视中应注意的事项 ①要谦虚谨慎，平等待人，不可好为人师，信口开河，乱发议论；②注意友好协商，不可强人所难；③要善于屈曲求全，学会忍耐，不怕脸难看，门难进，好事多磨。要培养情感，一回生二回熟；④要坚持原则，按法规办事，该说的要说；但又要有灵活性，不可死板到底；⑤遇事多请示上级主管或老板，不可擅自行事，更不能乱许愿；⑥要口勤脚勤，办事要见机行事，见缝插针，人家最忙时不要去找，不高兴时不要去打扰，要好话多说，多感谢，礼多人不怪。
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2 在监查中发现并纠正的问题[2，3]
2.1 分组包干 某新药Ⅱ期临床试验，采用双盲三模拟对照。受试者被分为A，B，C 3组。某医院分工试验病人60例，研究负责人选定3位研究者承担，打算将按随机号进入A组的20例病人全部交甲研究者去完成，进入B组的20例交乙研究者完成，进入C组的20例由丙研究者完成。这实际上等于每个研究者分别负责一种药物的试验，如果未能及时发现和纠正，肯定会产生偏性，损害组间可比性。
2.2 “顶替”随机号 在临床试验中，有的病人自觉试药疗效不好或有副作用，中途坚决要求终止治疗。有的研究者就删除那个病人，而把那个病人的随机号码，重新戴到后来补充的病人头上，这等于使随机化失真。
2.3 治前检查漏项/治后未复查 为了评价新药的安全性或疗效，需要在治疗前后分别采血作有关检查，如血常规，肝肾功能检查等，受试者往往不愿抽血。治疗前经过说服，有的勉强抽了，可到了治疗后又要抽血就更难了。克服的办法是，事先充分做好病人思想工作，说清道理；实行免费检查，费用由申办者承担。
, 百拇医药
2.4 化验单顶替 治疗前后的抽血检验等工作的难度大，就用以前的化验单(几十天或几个月前)或病人在其他医院做的化验单来顶替，这样做误差大而可比性差。
2.5 病例报告表未及时填写 由于研究者日常医疗任务重、工作忙或门诊病人未按约来医院复诊，使得病例报告表中项目和数据未及时填写。甚至有的病人已吃完了药，病已治愈，表中数据仍不全或空白，化验单也未按先后次序整理贴好，造成失访和失记。
2.6 不敢让病人签署知情同意书 知情同意书体现了对病人权益的保障，病人有自愿参加试验和退出试验的权利。有的研究者不敢向患者说明是新药临床试验，怕说明了病人不愿意参加或招来麻烦，根本不让病人签署知情同意书。这种做法是错误的，应大胆地向病人说明新药临床试验的意义、试药的疗效、安全性和可能有的副作用，同时实行免费用药等优惠，使病人自愿签署知情同意书。
2.7 数字错了随便涂改 研究者在繁忙的诊疗工作中，错写数字等是经常发生的，但新药临床试验中要求错了不能乱涂改，可把错字轻轻扛去，在其旁改正，写上正确数字，并签名和注明日期。
, http://www.100md.com
2.8 未读试验方案就盲目进行试验 有的主要研究者，安排了本试验中心多个研究者进行临床试验，只给研究者试验病例数和病例报告表，没有给研究者“试验方案”册，未能让研究者熟悉试验方案，以致出现病例选择不合适，化验项目不全，疗效及副作用判断不准确等。纠正的办法是，临床试验开始前主要研究者应认真挑选研究者和进行试验方案培训，做到方案人手一册，严格照方案行事。
2.9 随访率低 病人治疗结束后，应适时进行随访，以了解病人停药后的情况，如疾病有无复发，有副作用者反应是否消失或继续存在或加重，应有目的地选择一些病人由研究者和申办者共同进行随访。
致谢：本文承蒙崔云龙高工审阅，特此感谢。
【作者简介】 万阜昌(1935-)，男，教授，曾任江西省药物研究所副所长，从事新药药理临床研究工作。联系电话：88413988，E-mail:fuwu@strong-ox.com.cn
【参考文献】
[1] 国家药品监督管理局.药品临床试验管理规范[S].1999.15-16
[2] 汤旦林，柯惠新编著.使人聪明的技术-生活中的统计观念与方法[M].北京：人民交通出版社，1996.107
[3] 王宇明，朱长连编.临床医学科研方法[J].北京：人民军医出版社，1998.149-171
收稿：2000-06-30, http://www.100md.com