克拉维酸钾阿莫西林分散片的质量控制研究
作者：安富荣 戈升荣 王平全
单位：上海第二医科大学仁济医院临床药学研究室, 上海 200001
关键词：克拉维酸钾阿莫西林；分散片；质量控制；HPLC
中国新药杂志000907 [摘要]目的:研究克拉维酸钾阿莫西林(CVAK-AMPC)分散片质量控制方法。方法：采用HPLC测定分散片中克拉维酸钾(CVA)和阿莫西林(AMPC)的含量,并对崩解时限、分散均匀度、水分等进行控制。结果：CVA和AMPC的平均回收率分别为(100.4±0.83)%和(99.7±0.82)%。AMPC和CVA的日内和日间RSD分别小于2.1%，2.7%和2.3%,3.0%。CVA和AMPC标准曲线相关性良好(r=0.9999)。结论：制订的该分散片的质量控制标准，能够全面反映该制剂的质量，方法简便、切实可行。
[中图分类号]R927.11 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0611-03
, 百拇医药
Determination of potassium clavulanate and amoxicillin
in its dispersible tablets
AN Fu-rong GE Sheng-rong WANG Ping-quan
(Division of Clinical Pharmacy,Renji Hospital,The Second Medical
University of Shanghai,Shanghai 200001,China)
[Abstract]Objective:To determine potassium clavulanate and amoxicillin in its dispersible tablets.Methods:The contents of potassium clavulanate and amoxicillin were determined by HPLC,at the same time the disintegration,uniformity of dispersion,water content of the tablets were also analyzed.Results:The mean recovery for potassium clavulanate and amoxicillin was (100.4±0.83)%and (99.7±0.82)% respectively.The intra-day and inter-day precision for potassium clavulanate as well as amoxicillin were 2.3% and 3.0% as well as 2.1% and 2.7% respectively.Conclusion:A convenient,selective,and reproducible method for determination of potassium clavulanate and amoxicillin is established.
, 百拇医药
[Key words] potassium clavulanate and amoxicillin; dispersible tablets; quality control; HPLC
克拉维酸钾阿莫西林(CVAK-AMPC)复方制剂是口服有效的广谱β-内酰胺类抗生素制剂。CVAK可保护AMPC不被耐药菌产生的β-内酰胺酶所破坏，因此对产酶菌也有效。由于其具有独特的抗菌效果，在临床上得到广泛的应用[1，2]。分散片剂是近年来国内外研究开发的一种速释新剂型[3]，它具有吸收快、起效快、生物利用度高以及制备工艺简单等特点，而引起人们的广泛关注。我们开发研制了CVAK-AMPC分散片，为临床治疗各种感染性疾病提供一种易于服用,且奏效快的新制剂，尤其适用于儿童和吞咽困难的患者服用。
材料与方法
1 仪器与试药
, http://www.100md.com
Waters 510型高效液相色谱仪,486型紫外检测器;RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);CVAK-AMPC分散片(自制,规格为AMPC 250mg,CVA 62.5mg,批号971022，971023，971024);AMPC和CVA对照品(中国药品生物制品检定所,含量分别为87.4%和92.0%);磷酸二氢钠、磷酸、氢氧化钠、甲醇等试剂均为分析纯试剂。
2 质量控制方法
2.1 鉴别试验 在本品含量测定项下记录的色谱图中，AMPC与CVA的供试品峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。
2.2 检查项目
2.2.1 水分 取本品，照水分测定法(中国药典1995版附录ⅧM第一法)测定，含水分不得超过7.0%。
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2.2.2 崩解时限 取本品，按崩解时限检查法(中国药典1995版附录XA)检查，以水为崩解介质，温度为15～25℃,应于3min内完全崩解。
2.2.3 分散均匀度 取本品2片，置100ml水中，搅拌至完全崩解分散，倾倒于24目筛网上，应全部通过筛网。
2.2.4 溶出度 取本品，照溶出度测定法(中国药典1995版附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为75r/min，依法操作,30min时取样5ml,滤过,取续滤液25μl,按含量测定项下方法测定,另取AMPC对照品适量，加水制成含0.28mg/ml AMPC的溶液,同时测定做对照。计算每片中AMPC的溶出量。溶出限度为标示量的85%，应符合规定。
2.2.5 其他 硬度、片重差异等均应符合片剂项下的规定(中国药典1995版附录IA)。
2.3 含量测定
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2.3.1 色谱条件 色谱柱为YWG-C18(15cm×5.0mm);流动相为0.05 mol/L磷酸盐缓冲液-甲醇(95∶5);流速1.0ml/min;检测波长为220nm;0.8AUFS。磷酸盐缓冲液的配制：磷酸二氢钠7.8g，溶解于900ml水中，用磷酸或氢氧化钠(10mol/L)调pH为4.4，加水至1 000ml。色谱图见图1。AMPC和CVA的保留时间分别为3.4min和6.7min。
图1 CVAK-AMPC分散片HPLC色谱图
2.3.2 对照品与样品溶液的制备与测定 取AMPC和CVA对照品适量,加水制成每1ml中约含AMPC 0.5mg/ml和CVA 0.125mg/ml的对照品溶液。取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于AMPC 50mg)，置100ml量瓶中，加水适量，超声处理5min，并用水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，同时用上述对照品溶液按此法同样测定作对照，计算出供试品中AMPC(C16H19N3O5S)和CVA(C8H9NO5)的含量。
, 百拇医药
结 果
1 检查项目
3批自制分散片检查结果见表1。
表1 分散片检查结果 批 号
水分
崩解时限
分散
溶出度
硬度
(%)
(min)
均匀度
(%)
, 百拇医药
(kg)
971022
6.3
2
合格
98.8±3.2
5.0
971023
6.5
2
合格
97.7±3.6
5.5
, http://www.100md.com
971024
6.7
2.5
合格
98.3±2.9
6.0
2 含量测定
2.1 标准曲线的绘制 精密称取AMPC和CVA对照品适量,加水溶解并稀释制成系列浓度的标准溶液。取10μl,按含量测定项下方法测定。AMPC和CVA标准曲线方程分别为A=16 225 033C+141 721(r=0.9999)和A=13 277 156C+36 508(r=0.9999)。
2.2 回收试验 分别精密称取AMPC和CVA对照品适量,共4份，置100ml量瓶中，按处方比例分别加入空白辅料适量，加水溶解，并加至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl，按含量测定项下方法测定，每个浓度进样2次，结果见表2。表2 回收试验结果 样 品
, 百拇医药
加入量(mg)
测得量(mg)
回收率(%)
平均回收率(%)
AMPC
40.8
40.9
100.2
99.7±0.82
45.9
46.2
100.6
51.0
, 百拇医药
50.4
98.8
61.2
60.8
99.3
CVA
10.2
10.3
101.0
100.4±0.83
11.5
11.6
100.9
, 百拇医药
12.8
12.7
99.2
15.3
15.4
100.6
2.3 方法精密度试验 按样品溶液的制备项下操作，配制4个浓度的样品液，连续进样3次，并配制和测定1次/d，连续3d，计算其日内和日间相对标准偏差。结果表明，4种浓度的AMPC日内和日间RSD分别小于2.1%和2.7%；CVA的日内和日间RSD分别小于2.3%和3.0%。
2.4 含量测定结果 3批自制分散片含量测定结果，批号971022中AMPC与CVA分别为105.3%及110.7%，批号971023分别为104.8%及107.9%，批号971024分别为105.6%及109.3%。
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讨 论
本品的稳定性考察结果表明，片剂中水分对主药的稳定性影响很大，尤其对CVA的影响更大,故控制制剂中水分很有必要。试验结果表明,控制片剂中水分在7.0%以下,本品的稳定性较好。
分散片是要求服用前将其放入水中，能迅速崩解分散,形成均匀的分散体的非包衣或薄膜包衣片剂[4]。英国药典1998版规定：分散片应在15～25℃水中于3min内崩解，并通过710μm筛网。我们参考英国药典1998版方法制订了崩解时限和分散均匀度检查项目。710μm筛网约相当于我国标准筛网24目。
我们参考美国药典23版方法[5]，测定了自制分散片的溶出度，结果均符合规定。根据我国药品标准中制订溶出度检查的原则和分散片的特点以及实际测定结果，本品可不进行溶出度检查。
我们参考美国药典23版方法[5]，制订了本分散片的含量测定方法，本方法简单可行，AMPC和CVA的线性和回收率均较好。采用本色谱条件,AMPC与CVA的分离度较好,制剂辅料不干扰测定,同时对杂质能够进行很好的分离检测。
, 百拇医药
作者简介：安富荣(1963-)，女，副主任药师，硕士。研究方向：药物新剂型研究(主要为儿童用药剂型)，新药研制与申报，新药的生物利用度和药代动力学研究等。联系电话：(021)63260930-2129-16(办)，BP：191-3113526。
参考文献
[1] 朱德妹，张婴元，王宇倩，等.β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的体外抗菌作用[J].中国抗生素杂志,1996,21(3)∶198-202.
[2] Physicians'Desk Reference.AUGMENTIN amoxicillin/clavulanate potassium powder for oral suspension. Chewable Tablets. Tablets[M].1998,2798-2805.
[3] 黄胜炎.分散片研究进展[J].中国药学杂志,1992,27(4)∶226-228.
[4] BP[S].1998.1452.
[5] USP.23rd[S]. 1995.104.
收稿：2000-01-13
修回：2000-04-15, http://www.100md.com
单位：上海第二医科大学仁济医院临床药学研究室, 上海 200001
关键词：克拉维酸钾阿莫西林；分散片；质量控制；HPLC
中国新药杂志000907 [摘要]目的:研究克拉维酸钾阿莫西林(CVAK-AMPC)分散片质量控制方法。方法：采用HPLC测定分散片中克拉维酸钾(CVA)和阿莫西林(AMPC)的含量,并对崩解时限、分散均匀度、水分等进行控制。结果：CVA和AMPC的平均回收率分别为(100.4±0.83)%和(99.7±0.82)%。AMPC和CVA的日内和日间RSD分别小于2.1%，2.7%和2.3%,3.0%。CVA和AMPC标准曲线相关性良好(r=0.9999)。结论：制订的该分散片的质量控制标准，能够全面反映该制剂的质量，方法简便、切实可行。
[中图分类号]R927.11 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0611-03
, 百拇医药
Determination of potassium clavulanate and amoxicillin
in its dispersible tablets
AN Fu-rong GE Sheng-rong WANG Ping-quan
(Division of Clinical Pharmacy,Renji Hospital,The Second Medical
University of Shanghai,Shanghai 200001,China)
[Abstract]Objective:To determine potassium clavulanate and amoxicillin in its dispersible tablets.Methods:The contents of potassium clavulanate and amoxicillin were determined by HPLC,at the same time the disintegration,uniformity of dispersion,water content of the tablets were also analyzed.Results:The mean recovery for potassium clavulanate and amoxicillin was (100.4±0.83)%and (99.7±0.82)% respectively.The intra-day and inter-day precision for potassium clavulanate as well as amoxicillin were 2.3% and 3.0% as well as 2.1% and 2.7% respectively.Conclusion:A convenient,selective,and reproducible method for determination of potassium clavulanate and amoxicillin is established.
, 百拇医药
[Key words] potassium clavulanate and amoxicillin; dispersible tablets; quality control; HPLC
克拉维酸钾阿莫西林(CVAK-AMPC)复方制剂是口服有效的广谱β-内酰胺类抗生素制剂。CVAK可保护AMPC不被耐药菌产生的β-内酰胺酶所破坏，因此对产酶菌也有效。由于其具有独特的抗菌效果，在临床上得到广泛的应用[1，2]。分散片剂是近年来国内外研究开发的一种速释新剂型[3]，它具有吸收快、起效快、生物利用度高以及制备工艺简单等特点，而引起人们的广泛关注。我们开发研制了CVAK-AMPC分散片，为临床治疗各种感染性疾病提供一种易于服用,且奏效快的新制剂，尤其适用于儿童和吞咽困难的患者服用。
材料与方法
1 仪器与试药
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Waters 510型高效液相色谱仪,486型紫外检测器;RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);CVAK-AMPC分散片(自制,规格为AMPC 250mg,CVA 62.5mg,批号971022，971023，971024);AMPC和CVA对照品(中国药品生物制品检定所,含量分别为87.4%和92.0%);磷酸二氢钠、磷酸、氢氧化钠、甲醇等试剂均为分析纯试剂。
2 质量控制方法
2.1 鉴别试验 在本品含量测定项下记录的色谱图中，AMPC与CVA的供试品峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。
2.2 检查项目
2.2.1 水分 取本品，照水分测定法(中国药典1995版附录ⅧM第一法)测定，含水分不得超过7.0%。
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2.2.2 崩解时限 取本品，按崩解时限检查法(中国药典1995版附录XA)检查，以水为崩解介质，温度为15～25℃,应于3min内完全崩解。
2.2.3 分散均匀度 取本品2片，置100ml水中，搅拌至完全崩解分散，倾倒于24目筛网上，应全部通过筛网。
2.2.4 溶出度 取本品，照溶出度测定法(中国药典1995版附录XC第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为75r/min，依法操作,30min时取样5ml,滤过,取续滤液25μl,按含量测定项下方法测定,另取AMPC对照品适量，加水制成含0.28mg/ml AMPC的溶液,同时测定做对照。计算每片中AMPC的溶出量。溶出限度为标示量的85%，应符合规定。
2.2.5 其他 硬度、片重差异等均应符合片剂项下的规定(中国药典1995版附录IA)。
2.3 含量测定
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2.3.1 色谱条件 色谱柱为YWG-C18(15cm×5.0mm);流动相为0.05 mol/L磷酸盐缓冲液-甲醇(95∶5);流速1.0ml/min;检测波长为220nm;0.8AUFS。磷酸盐缓冲液的配制：磷酸二氢钠7.8g，溶解于900ml水中，用磷酸或氢氧化钠(10mol/L)调pH为4.4，加水至1 000ml。色谱图见图1。AMPC和CVA的保留时间分别为3.4min和6.7min。
图1 CVAK-AMPC分散片HPLC色谱图
2.3.2 对照品与样品溶液的制备与测定 取AMPC和CVA对照品适量,加水制成每1ml中约含AMPC 0.5mg/ml和CVA 0.125mg/ml的对照品溶液。取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于AMPC 50mg)，置100ml量瓶中，加水适量，超声处理5min，并用水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，同时用上述对照品溶液按此法同样测定作对照，计算出供试品中AMPC(C16H19N3O5S)和CVA(C8H9NO5)的含量。
, 百拇医药
结 果
1 检查项目
3批自制分散片检查结果见表1。
表1 分散片检查结果 批 号
水分
崩解时限
分散
溶出度
硬度
(%)
(min)
均匀度
(%)
, 百拇医药
(kg)
971022
6.3
2
合格
98.8±3.2
5.0
971023
6.5
2
合格
97.7±3.6
5.5
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971024
6.7
2.5
合格
98.3±2.9
6.0
2 含量测定
2.1 标准曲线的绘制 精密称取AMPC和CVA对照品适量,加水溶解并稀释制成系列浓度的标准溶液。取10μl,按含量测定项下方法测定。AMPC和CVA标准曲线方程分别为A=16 225 033C+141 721(r=0.9999)和A=13 277 156C+36 508(r=0.9999)。
2.2 回收试验 分别精密称取AMPC和CVA对照品适量,共4份，置100ml量瓶中，按处方比例分别加入空白辅料适量，加水溶解，并加至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10μl，按含量测定项下方法测定，每个浓度进样2次，结果见表2。表2 回收试验结果 样 品
, 百拇医药
加入量(mg)
测得量(mg)
回收率(%)
平均回收率(%)
AMPC
40.8
40.9
100.2
99.7±0.82
45.9
46.2
100.6
51.0
, 百拇医药
50.4
98.8
61.2
60.8
99.3
CVA
10.2
10.3
101.0
100.4±0.83
11.5
11.6
100.9
, 百拇医药
12.8
12.7
99.2
15.3
15.4
100.6
2.3 方法精密度试验 按样品溶液的制备项下操作，配制4个浓度的样品液，连续进样3次，并配制和测定1次/d，连续3d，计算其日内和日间相对标准偏差。结果表明，4种浓度的AMPC日内和日间RSD分别小于2.1%和2.7%；CVA的日内和日间RSD分别小于2.3%和3.0%。
2.4 含量测定结果 3批自制分散片含量测定结果，批号971022中AMPC与CVA分别为105.3%及110.7%，批号971023分别为104.8%及107.9%，批号971024分别为105.6%及109.3%。
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讨 论
本品的稳定性考察结果表明，片剂中水分对主药的稳定性影响很大，尤其对CVA的影响更大,故控制制剂中水分很有必要。试验结果表明,控制片剂中水分在7.0%以下,本品的稳定性较好。
分散片是要求服用前将其放入水中，能迅速崩解分散,形成均匀的分散体的非包衣或薄膜包衣片剂[4]。英国药典1998版规定：分散片应在15～25℃水中于3min内崩解，并通过710μm筛网。我们参考英国药典1998版方法制订了崩解时限和分散均匀度检查项目。710μm筛网约相当于我国标准筛网24目。
我们参考美国药典23版方法[5]，测定了自制分散片的溶出度，结果均符合规定。根据我国药品标准中制订溶出度检查的原则和分散片的特点以及实际测定结果，本品可不进行溶出度检查。
我们参考美国药典23版方法[5]，制订了本分散片的含量测定方法，本方法简单可行，AMPC和CVA的线性和回收率均较好。采用本色谱条件,AMPC与CVA的分离度较好,制剂辅料不干扰测定,同时对杂质能够进行很好的分离检测。
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作者简介：安富荣(1963-)，女，副主任药师，硕士。研究方向：药物新剂型研究(主要为儿童用药剂型)，新药研制与申报，新药的生物利用度和药代动力学研究等。联系电话：(021)63260930-2129-16(办)，BP：191-3113526。
参考文献
[1] 朱德妹，张婴元，王宇倩，等.β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的体外抗菌作用[J].中国抗生素杂志,1996,21(3)∶198-202.
[2] Physicians'Desk Reference.AUGMENTIN amoxicillin/clavulanate potassium powder for oral suspension. Chewable Tablets. Tablets[M].1998,2798-2805.
[3] 黄胜炎.分散片研究进展[J].中国药学杂志,1992,27(4)∶226-228.
[4] BP[S].1998.1452.
[5] USP.23rd[S]. 1995.104.
收稿：2000-01-13
修回：2000-04-15, http://www.100md.com