静脉滴注硫酸卷曲霉素治疗复治肺结核临床疗效观察
作者：高三友 王国斌 伍学强
单位：河南省胸科医院，郑州 450003
关键词：卷曲霉素；结核；药物不良反应
中国新药杂志000917 [摘要]目的：探讨硫酸卷曲霉素静脉滴注制剂对复治肺结核患者的疗效。方法：根据有关标准选取复治肺结核病例，按2∶1随机分为试验组和对照组，采用含卷曲霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇等抗结核药物联合方案( 2CHRZE/6H3R3E3)进行治疗观察。结果：卷曲霉素试验组与对照组2个月末痰阴转率分别为 70.5%和69.6%,无显著性差异；不良反应发生率分别为21.8%和47.1%，有显著性差异(P<0.01)。对照组以注射部位疼痛、硬结为主，试验组以低血钾为多，处理后均可恢复正常。结论：硫酸卷曲霉素静脉滴注制剂治疗复治肺结核效果肯定，与肌内注射应用同样有效；静脉滴注卷曲霉素比肌肉注射较少发生不良反应，但应注意及时纠正低血钾；静脉滴注卷曲霉素制剂避免了注射部位的硬结、疼痛，减少了患者痛苦，是复治结核病患者较好的备选药物。
, 百拇医药
[中图分类号]R978.3；R969.4 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0634-03
Observation of the efficacy of capreomycin infusion in treatment of recurrent tuberculosis
GAO San-you WANG Guo-bin WU Xue-qiang
(The Chest Hospital of Henan Province,Zhengzhou 450003,China)
[Abstract]Objective:As stated in the title.Methods:The study was conducted in 218 patients with recurrent tuberculosis.They were randomly divided into active and control group in a rough ratio of 2∶1 and treated with a combined regimen (2CHRZE/6H3R3E3) of capreomycin,isoniazid,rifampin,pyrazinamide and ethanbutol with a different administration route of capreomycin.It was given by infusion in active group while by intramuscular route in control group.Results:After 2 months of treatment,non-significant difference in spit negative rate(70.5% in active group and 69.6% in control group)and a significant difference in incidence rate of ADRs(21.8% in active group and 47.1% in control group) were achieved(P<0.01).Low blood potassium level was the main side effect in active group and pain and induration in injection site were the main side effects in control group.Conclusion:Similar spit negative rate was achieved in both administration route (infusion and intramuscular route) of capreomycin and with fewer side effect and low blood potassium level in infusion route.
, 百拇医药
[Key words] capreomycin;tuberculosis;adverse drug reaction
硫酸卷曲霉素(capreomycin,以下简称卷曲霉素)作为抗生素一直供肌肉注射途径使用，由于局部硬结、疼痛等不良反应，限制了推广使用。静脉滴注制剂卷曲霉素是通过改变给药途径推出的卷曲霉素新剂型，为了解其抗结核作用，我们观察了部分复治肺结核患者的治疗情况，结果报告如下。
对象及方法
1 病例选择
年龄15～65岁,符合下述条件之一的复治肺结核：①初治化疗失败的痰菌阳性病例。②规则用药满疗程后痰检又复阳患者。③不规则化疗超过1个月的菌阳患者。
下列情况未入选[1]：①有严重心、肝、 肾等重要脏器合并疾患。②孕妇。③精神病、癫痫患者。④有慢性酗酒或药瘾等情况不宜做药效观察者。⑤有对卷曲霉素同类药物过敏史者。⑥既往接受过卷曲霉素治疗者。
, 百拇医药
按照选例标准，共入选227例患者，因各种原因退组9例，可评价疗效218例(试验组139例，对照组79例)；男性152例(治疗组96例，对照组56例)，女性66例(试验43例，对照组23例)；年龄分布10～29岁29例，30～59岁92例，>60岁18例；病变范围占l～2个肺野156例，3～4个肺野49例，5～6个肺野13例。有空洞者137例，其中有1～2个洞者116例，有3～4个洞者19例，有5～6个洞者3例。各组在性别、年龄、占据肺野数和有空洞例数等方面无显著性差异，具有可比性。
2 方案及剂量
试验药物：中科药业豫南制药厂提供，批号980515，规格0.5g/支，常温、密封、避光保存。
剂量及用法：异烟肼(H)强化期300mg/d，利福平(R)强化期450mg/d，吡嗪酰胺(Z)强化期1 500mg/d；乙胺丁醇(E)强化期750mg/d，均一次口服。卷曲霉素(C)，体重≥55kg者用1 000mg/d，体重<55kg者用750mg/d，试验组是将日用量卷曲霉素250ml加入生理盐水中静脉点滴，时间不少于1h，对照组则将日用量以生理盐水2～4ml溶化后臀部肌注，均qd。
, 百拇医药
治疗方案：2CHRZE/6H3R3E3，强化期2个月，继续期6个月，全疗程共8个月。
3 观察项目
①痰结核菌：治疗前、治疗中每月痰涂片显微镜检查抗酸菌3次，痰结核菌培养1次(阳性者加药敏试验)。②胸部X线：治疗前、治疗2月及治疗末月摄胸片，必要时行断层检查。③治疗前、治疗中每月作血常规、血小板、尿常规、肾功能、肝功能等检查1次，必要时增加检查次数，随时记录药物不良反应。
4 评定指标
①痰菌阴转率。②肺部X线表现：空洞闭合为空洞消失；缩小为空洞缩小>原空洞直径1/2；不变为空洞缩小或增大<原空洞直径1/2；增大为空洞增大>原空洞直径1/2。③药物不良反应。
5 统计学处理方法
, 百拇医药
卡方检验。
结 果
1 临床疗效
两组病例临床疗效见表1。
表1 两组病例2月末疗效比较 组 别
例数
痰菌阴转
例数(%)
空洞
病灶(X线)
例数
缩小例数
, 百拇医药 %
闭合例数
%
好转(%)
试验组
139
98(70.5)
90
22
24.4
9
10.0
92(66.2)
, 百拇医药
对照组
79
55(69.6)
47
10
21.3
4
8.5
35(44.3)
合 计
218
153(70.2)
137
, 百拇医药
32
23.4
13
9.5
127(58.3)
卷曲霉素试验组痰菌阴转率及空洞闭合率均稍高于对照组，无显著性差异(P>0.05)。病灶(X线)好转率高于对照组，二者有显著性差异(χ2=9.919,P<0.01)。
2 药物不良反应
试验组共观察142例，其中31例发生不良反应，发生率为21.8%。对照组不良反应发生率为47.1%(40/85)，两者比较，P<0.01,有显著性差异。
低血钾、消化道反应、头晕及肝功损伤等为试验组的主要不良反应，其中低血钾发生比例较高，试验组与对照组分别为6.3%与2.4%，但经静脉补钾后即恢复。对照组不良反应高于静脉组，主要与注射部位局部反应有关，因硬结、疼痛有6例停药。试验组因不良反应停药者3例，停药后均恢复正常。试验中出现消化道不适、肝功能异常与同时服用的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等有关，非卷曲霉素所致。本试验只见眩晕、耳鸣，未发现听力障碍者。试验组局部不良反应明显低于对照组，χ2=11.93,P<0.01，因而提高了结核病患者的耐受性，具体见表2。表2 两组病例的药物不良反应 组 别
, 百拇医药
n
硬结
n(%)
低血钾
n(%)
消化道
n(%)
头晕
n(%)
肝损伤
n(%)
皮疹
n(%)
, http://www.100md.com
尿异常
n(%)
关节痛
n(%)
脉管炎
n(%)
耳鸣
n(%)
合计
n(%)
试验组
142
9(29.0)
, 百拇医药
6(19.4)
6(19.4)
3(9.7)
3(9.7)
2(6.5)
1(3.2)
1(3.2)
31(100.0)
对照组
85
28(70.0)
2(5.0)
, http://www.100md.com 3(7.5)
2(5.0)
1(2.5)
1(2.5)
1(2.5)
1(2.5)
1(2.5)
40(100.0)
讨 论 硫酸卷曲霉素作为一传统的抗菌药，临床通过肌肉注射治疗复治结核病效果肯定，而且对链霉素、卡那霉素耐药的患者有效[2]，但是通过静脉途径使用的报道较罕见。它主要是抑制结核杆菌的生长而具有抗结核作用，因而面市以来仅作为结核患者治疗的备选药物通过肌肉注射途径使用。近年来，由于结核菌耐药的频繁发生，尤其是链霉素耐药率的提高[3,4]，本品越来越受到人们重视。同时，肌肉注射卷曲霉素后局部容易出现硬结、疼痛等不良反应，患者耐受性差，限制了使用。因此，静脉滴注硫酸卷曲霉素已成为亟待开发的抗结核药品新制剂。
, 百拇医药
本试验使用静滴硫酸卷曲霉素联合HRZE治疗复治肺结核等，2月末痰菌阴转率达70.5%, 肌注卷曲霉素对照组痰菌阴转率为69.6%，无显著性差异(P>0.05)，表明静滴替代肌注至少可取得相同效果。卷曲霉素全国协作组报告[5],以CHP方案治疗复治肺结核3个月，痰菌阴转率为40.0%，河南协作组报告[6]用CHZ方案2月末痰菌阴转率为52.6%，两组虽均肌注卷曲霉素，但低于此次试验结果，可能与该研究联用了更多药物有关。关于卷曲霉素对血钾的影响程度及作用机制有待进一步探讨。
硫酸卷曲霉素静脉滴注治疗复治肺结核效果肯定，与肌内注射应用同样有效，同时，静脉滴注使用卷曲霉素避免了注射部位的硬结、疼痛，减少了患者痛苦，是复治结核病患者较好的选择。
致谢：北京结核病胸部肿瘤研究所、安徽省胸科医院等单位提供了部分病例资料，特致谢!
作者简介：高三友(1964-)，男，河南省胸科医院主管医师，医学硕士，主要从事结核病防治研究。联系电话：(0371)5997240，E-mail:gaosy@371.net。
, 百拇医药
参考文献
[1] 卫生部. 抗结核病药物临床研究指导原则[S]. 新药临床研究(西药)指导原则. 北京：1993.128-130.
[2] 许学受,许申，邝荔香. 硫酸卷曲霉素[M]. 宋文虎主编.结核病学进展.北京： 光明日报出版社，1995.120-126.
[3] Tahaoglu K, Kizkin O, Karagoz T,et al. High initial and acquired drug resistance in pulmonary tuberculosis in Turkey[J].Tubecle and Lung Dis,1994，75∶324-328.
[4] 彭义利，王国斌，张国龙,等. 河南省结核病耐药监测报告[J]. 中国防痨杂志, 1999,21(3)∶169-171.
[5] 卷曲霉素临床应用协作组. 国产卷曲霉素治疗肺结核的临床报告[J]. 中华呼吸与结核病杂志，1979，2(2)∶195-196.
[6] 河南省卷曲霉素临床应用协作组. 卷曲霉素治疗135例复治菌阳肺结核的临床观察[J]. 肺部疾病杂志，1994，1(1)∶8-9.
收稿：2000-01-07
修回：2000-07-03, 百拇医药
单位：河南省胸科医院，郑州 450003
关键词：卷曲霉素；结核；药物不良反应
中国新药杂志000917 [摘要]目的：探讨硫酸卷曲霉素静脉滴注制剂对复治肺结核患者的疗效。方法：根据有关标准选取复治肺结核病例，按2∶1随机分为试验组和对照组，采用含卷曲霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇等抗结核药物联合方案( 2CHRZE/6H3R3E3)进行治疗观察。结果：卷曲霉素试验组与对照组2个月末痰阴转率分别为 70.5%和69.6%,无显著性差异；不良反应发生率分别为21.8%和47.1%，有显著性差异(P<0.01)。对照组以注射部位疼痛、硬结为主，试验组以低血钾为多，处理后均可恢复正常。结论：硫酸卷曲霉素静脉滴注制剂治疗复治肺结核效果肯定，与肌内注射应用同样有效；静脉滴注卷曲霉素比肌肉注射较少发生不良反应，但应注意及时纠正低血钾；静脉滴注卷曲霉素制剂避免了注射部位的硬结、疼痛，减少了患者痛苦，是复治结核病患者较好的备选药物。
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[中图分类号]R978.3；R969.4 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0634-03
Observation of the efficacy of capreomycin infusion in treatment of recurrent tuberculosis
GAO San-you WANG Guo-bin WU Xue-qiang
(The Chest Hospital of Henan Province,Zhengzhou 450003,China)
[Abstract]Objective:As stated in the title.Methods:The study was conducted in 218 patients with recurrent tuberculosis.They were randomly divided into active and control group in a rough ratio of 2∶1 and treated with a combined regimen (2CHRZE/6H3R3E3) of capreomycin,isoniazid,rifampin,pyrazinamide and ethanbutol with a different administration route of capreomycin.It was given by infusion in active group while by intramuscular route in control group.Results:After 2 months of treatment,non-significant difference in spit negative rate(70.5% in active group and 69.6% in control group)and a significant difference in incidence rate of ADRs(21.8% in active group and 47.1% in control group) were achieved(P<0.01).Low blood potassium level was the main side effect in active group and pain and induration in injection site were the main side effects in control group.Conclusion:Similar spit negative rate was achieved in both administration route (infusion and intramuscular route) of capreomycin and with fewer side effect and low blood potassium level in infusion route.
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[Key words] capreomycin;tuberculosis;adverse drug reaction
硫酸卷曲霉素(capreomycin,以下简称卷曲霉素)作为抗生素一直供肌肉注射途径使用，由于局部硬结、疼痛等不良反应，限制了推广使用。静脉滴注制剂卷曲霉素是通过改变给药途径推出的卷曲霉素新剂型，为了解其抗结核作用，我们观察了部分复治肺结核患者的治疗情况，结果报告如下。
对象及方法
1 病例选择
年龄15～65岁,符合下述条件之一的复治肺结核：①初治化疗失败的痰菌阳性病例。②规则用药满疗程后痰检又复阳患者。③不规则化疗超过1个月的菌阳患者。
下列情况未入选[1]：①有严重心、肝、 肾等重要脏器合并疾患。②孕妇。③精神病、癫痫患者。④有慢性酗酒或药瘾等情况不宜做药效观察者。⑤有对卷曲霉素同类药物过敏史者。⑥既往接受过卷曲霉素治疗者。
, 百拇医药
按照选例标准，共入选227例患者，因各种原因退组9例，可评价疗效218例(试验组139例，对照组79例)；男性152例(治疗组96例，对照组56例)，女性66例(试验43例，对照组23例)；年龄分布10～29岁29例，30～59岁92例，>60岁18例；病变范围占l～2个肺野156例，3～4个肺野49例，5～6个肺野13例。有空洞者137例，其中有1～2个洞者116例，有3～4个洞者19例，有5～6个洞者3例。各组在性别、年龄、占据肺野数和有空洞例数等方面无显著性差异，具有可比性。
2 方案及剂量
试验药物：中科药业豫南制药厂提供，批号980515，规格0.5g/支，常温、密封、避光保存。
剂量及用法：异烟肼(H)强化期300mg/d，利福平(R)强化期450mg/d，吡嗪酰胺(Z)强化期1 500mg/d；乙胺丁醇(E)强化期750mg/d，均一次口服。卷曲霉素(C)，体重≥55kg者用1 000mg/d，体重<55kg者用750mg/d，试验组是将日用量卷曲霉素250ml加入生理盐水中静脉点滴，时间不少于1h，对照组则将日用量以生理盐水2～4ml溶化后臀部肌注，均qd。
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治疗方案：2CHRZE/6H3R3E3，强化期2个月，继续期6个月，全疗程共8个月。
3 观察项目
①痰结核菌：治疗前、治疗中每月痰涂片显微镜检查抗酸菌3次，痰结核菌培养1次(阳性者加药敏试验)。②胸部X线：治疗前、治疗2月及治疗末月摄胸片，必要时行断层检查。③治疗前、治疗中每月作血常规、血小板、尿常规、肾功能、肝功能等检查1次，必要时增加检查次数，随时记录药物不良反应。
4 评定指标
①痰菌阴转率。②肺部X线表现：空洞闭合为空洞消失；缩小为空洞缩小>原空洞直径1/2；不变为空洞缩小或增大<原空洞直径1/2；增大为空洞增大>原空洞直径1/2。③药物不良反应。
5 统计学处理方法
, 百拇医药
卡方检验。
结 果
1 临床疗效
两组病例临床疗效见表1。
表1 两组病例2月末疗效比较 组 别
例数
痰菌阴转
例数(%)
空洞
病灶(X线)
例数
缩小例数
, 百拇医药 %
闭合例数
%
好转(%)
试验组
139
98(70.5)
90
22
24.4
9
10.0
92(66.2)
, 百拇医药
对照组
79
55(69.6)
47
10
21.3
4
8.5
35(44.3)
合 计
218
153(70.2)
137
, 百拇医药
32
23.4
13
9.5
127(58.3)
卷曲霉素试验组痰菌阴转率及空洞闭合率均稍高于对照组，无显著性差异(P>0.05)。病灶(X线)好转率高于对照组，二者有显著性差异(χ2=9.919,P<0.01)。
2 药物不良反应
试验组共观察142例，其中31例发生不良反应，发生率为21.8%。对照组不良反应发生率为47.1%(40/85)，两者比较，P<0.01,有显著性差异。
低血钾、消化道反应、头晕及肝功损伤等为试验组的主要不良反应，其中低血钾发生比例较高，试验组与对照组分别为6.3%与2.4%，但经静脉补钾后即恢复。对照组不良反应高于静脉组，主要与注射部位局部反应有关，因硬结、疼痛有6例停药。试验组因不良反应停药者3例，停药后均恢复正常。试验中出现消化道不适、肝功能异常与同时服用的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等有关，非卷曲霉素所致。本试验只见眩晕、耳鸣，未发现听力障碍者。试验组局部不良反应明显低于对照组，χ2=11.93,P<0.01，因而提高了结核病患者的耐受性，具体见表2。表2 两组病例的药物不良反应 组 别
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n
硬结
n(%)
低血钾
n(%)
消化道
n(%)
头晕
n(%)
肝损伤
n(%)
皮疹
n(%)
, http://www.100md.com
尿异常
n(%)
关节痛
n(%)
脉管炎
n(%)
耳鸣
n(%)
合计
n(%)
试验组
142
9(29.0)
, 百拇医药
6(19.4)
6(19.4)
3(9.7)
3(9.7)
2(6.5)
1(3.2)
1(3.2)
31(100.0)
对照组
85
28(70.0)
2(5.0)
, http://www.100md.com 3(7.5)
2(5.0)
1(2.5)
1(2.5)
1(2.5)
1(2.5)
1(2.5)
40(100.0)
讨 论 硫酸卷曲霉素作为一传统的抗菌药，临床通过肌肉注射治疗复治结核病效果肯定，而且对链霉素、卡那霉素耐药的患者有效[2]，但是通过静脉途径使用的报道较罕见。它主要是抑制结核杆菌的生长而具有抗结核作用，因而面市以来仅作为结核患者治疗的备选药物通过肌肉注射途径使用。近年来，由于结核菌耐药的频繁发生，尤其是链霉素耐药率的提高[3,4]，本品越来越受到人们重视。同时，肌肉注射卷曲霉素后局部容易出现硬结、疼痛等不良反应，患者耐受性差，限制了使用。因此，静脉滴注硫酸卷曲霉素已成为亟待开发的抗结核药品新制剂。
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本试验使用静滴硫酸卷曲霉素联合HRZE治疗复治肺结核等，2月末痰菌阴转率达70.5%, 肌注卷曲霉素对照组痰菌阴转率为69.6%，无显著性差异(P>0.05)，表明静滴替代肌注至少可取得相同效果。卷曲霉素全国协作组报告[5],以CHP方案治疗复治肺结核3个月，痰菌阴转率为40.0%，河南协作组报告[6]用CHZ方案2月末痰菌阴转率为52.6%，两组虽均肌注卷曲霉素，但低于此次试验结果，可能与该研究联用了更多药物有关。关于卷曲霉素对血钾的影响程度及作用机制有待进一步探讨。
硫酸卷曲霉素静脉滴注治疗复治肺结核效果肯定，与肌内注射应用同样有效，同时，静脉滴注使用卷曲霉素避免了注射部位的硬结、疼痛，减少了患者痛苦，是复治结核病患者较好的选择。
致谢：北京结核病胸部肿瘤研究所、安徽省胸科医院等单位提供了部分病例资料，特致谢!
作者简介：高三友(1964-)，男，河南省胸科医院主管医师，医学硕士，主要从事结核病防治研究。联系电话：(0371)5997240，E-mail:gaosy@371.net。
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参考文献
[1] 卫生部. 抗结核病药物临床研究指导原则[S]. 新药临床研究(西药)指导原则. 北京：1993.128-130.
[2] 许学受,许申，邝荔香. 硫酸卷曲霉素[M]. 宋文虎主编.结核病学进展.北京： 光明日报出版社，1995.120-126.
[3] Tahaoglu K, Kizkin O, Karagoz T,et al. High initial and acquired drug resistance in pulmonary tuberculosis in Turkey[J].Tubecle and Lung Dis,1994，75∶324-328.
[4] 彭义利，王国斌，张国龙,等. 河南省结核病耐药监测报告[J]. 中国防痨杂志, 1999,21(3)∶169-171.
[5] 卷曲霉素临床应用协作组. 国产卷曲霉素治疗肺结核的临床报告[J]. 中华呼吸与结核病杂志，1979，2(2)∶195-196.
[6] 河南省卷曲霉素临床应用协作组. 卷曲霉素治疗135例复治菌阳肺结核的临床观察[J]. 肺部疾病杂志，1994，1(1)∶8-9.
收稿：2000-01-07
修回：2000-07-03, 百拇医药