利巴韦林颗粒剂的相对生物利用度研究
作者：徐文跃 陈幼亭
单位：徐文跃(吴县市第一人民医院药剂科，苏州 215128)；陈幼亭(中国药科大学制药有限公司 ，南京 210009)
关键词：利巴韦林；生物利用度；高效液相色谱法
中国新药杂志000913 [摘要]目的：测定利巴韦林颗粒剂的相对生物利用度。方法：应用HPLC测定受试者血药浓度，求算样品与对照品(利巴韦林片剂)的AUC，Cmax，Tmax等药代动力学参数，并将参数进行比较。结果：利巴韦林颗粒剂的药代动力学参数与对照品相比有所提高。结论：利巴韦林颗粒剂相对生物利用度较好。
[中图分类号]R969.1;R978.7 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0626-02
, 百拇医药
The relative bioavailability of ribavirin granules
XU Wen-yue
(The First People's Hospital of Wuxian City,Suzhou 215128,China)
CHEN You-ting
(The Drug Manufacture Company LTD,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China)
[Abstract]Objective：To determine the relative bioavailability of ribavirin granules.Methods:The plasma level of ribavirin was determined by HPLC,and the relative pharmacokinetic parameters including AUC,Cmax,Tmax were calculated.Results:The AUC,Cmax,Tmax of ribavirin were higher than that of the control sample(ribavirin tablets).Conclusion:The relative bioavailability of ribavirin granules is better than that of the control sample.
, 百拇医药
[Key words] ribavirin;bioavailability; HPLC
利巴韦林对多种RNA型病毒均有抑制作用[1]，是一种广谱抗病毒药物[2～4]，颗粒剂是利巴韦林的一种新剂型。本实验对利巴韦林颗粒剂和片剂的生物利用度进行比较，为临床合理用药提供依据。
材料和方法
1 试剂仪器
1.1 实验试剂 利巴韦林颗粒剂(商品名为同欣颗粒剂，100mg/袋，中国药科大学制药有限公司，批号：960321)；利巴韦林标准品(江苏盐城制药厂，批号：930807)；对照品为利巴韦林片(浙北制药厂，100mg/片，批号：951208)；甲醇(色谱纯)；磷酸二氢铵(分析纯)。
1.2 实验仪器 Waters 600泵；486紫外检测器，灵敏度0.010；PC800色谱数据处理系统；层析柱：Bondapak (10μm，3.9mm×300mm)；流动相：0.01mol/L NH4H2PO4-甲醇(100∶12)，流速1.0ml/min；检测波长：207nm。
, 百拇医药
2 方法
2.1 血药浓度测定 取血清0.5ml，注入Sep-pak C18柱，以蒸馏水洗脱，初洗脱液0.8ml弃去，取续洗脱液2.5ml。将续洗脱液于40℃水浴中吹N2气蒸干，残渣用0.1ml流动相充分溶解，加氯仿0.1ml，振荡1min，离心5min(4 000 r/min)。精密吸取水相提取液20μl进样。
取空白血清，精密加入利巴韦林标准液(100μg/ml)适量，使血清中药物浓度分别为0.1，0.2，0.4，0.8，1.6和3.2μg/ml，按“样品处理”项下操作，以浓度(C)对平均峰面积(A)作直线回归，得回归方程：C＝0.128 + 9.082×10-6A(r=0.998)。
最低检测浓度为0.05μg/ml，线性范围0.1～3.2μg/ml。高(3.2μg/ml)、中(0.8μg/ml)、低(0.2μg/ml)浓度平均回收率85.1%。
, 百拇医药
日内变异高、中、低浓度的平均日内变异系数为4.87%，高、中、低浓度的平均日间变异系数为5.70%。
结 果
1 血药浓度测定
5名健康受试者，间隔1周交叉口服同欣颗粒剂或利巴韦林片剂。
服用方法：早上7∶00空腹服药，剂量1 200mg，同时饮用温开水200ml。分别于服药后0，0.5，1.0，1.5，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0和48.0h抽取静脉血3.0ml置试管中，离心后，按“样品处理”项下操作，测定其血药浓度，得平均药时曲线，见图1。
图1 口服同欣颗粒剂、利巴韦林片剂后平均药时曲线
, http://www.100md.com
2 药代动力学参数
药代动力学参数结果见表1。
表1 健康受试者口服同欣颗粒剂后体内药代动力学参数 编号
K(1/h)
t1/2(h)
Cl/F(L/h)
Tmax(h)
Cmax
(μg.h/ml)
AUC0～∞
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(μg.h/ml)
F(%)
粒
片
粒
片
粒
片
粒
片
粒
片
粒
, 百拇医药 片
A
0.025
0.041
27.70
16.90
522.466
581.412
1.0
1.5
1.62
1.18
19.14
, 百拇医药
17.20
111.28
B
0.023
0.017
30.10
39.80
443.339
489.066
1.0
1.5
1.29
0.90
, 百拇医药
22.56
20.45
110.32
C
0.024
0.030
29.00
23.10
409.432
437.318
1.5
1.0
1.29
, 百拇医药
1.00
24.42
22.87
106.78
D
0.025
0.029
27.90
24.00
472.539
497.260
1.5
1.5
, 百拇医药
1.10
1.09
21.16
20.11
105.22
E
0.025
0.030
27.80
23.30
485.294
498.306
1.0
, 百拇医药
1.0
1.50
1.20
20.61
20.07
102.69
0.024
0.029
28.50
25.42
466.614
500.672
, 百拇医药
1.2
1.3
1.36
1.07
21.58
20.14
107.26
s
0.001
0.009
1.04
8.53
42.764
, 百拇医药
51.683
0.3
0.3
0.20
0.13
2.01
2.012
3.56
P值
0.2255
0.4184
0.0138
0.6213
, 百拇医药
0.0185
0.0076
讨 论 口服利巴韦林颗粒剂后，消除t1/2为28.50h，Tmax为1.2 h，与口服利巴韦林片后t1/2(25.42h)及Cmax(1.3 h)无显著差异(P>0.05)。而颗粒剂Cmax(1.36μg*h/ml)与片剂(1.07μg*h/ml)有显著差异(P<0.05)。颗粒剂AUC(21.58μg*h/ml)与片剂(20.14μg*h/ml)有非常显著差异(P<0.01)。
本实验中同欣颗粒剂与片剂相对生物利用度为107.26%(102.69%～111.28%)，说明利巴韦林颗粒剂比片剂在体内更易溶解、吸收，相对生物利用度较高。
作者简介：徐文跃(1951-)，男，药剂科主任，主管药师，主要从事药物制剂及药代动力学研究。联系电话：(0512)52562659。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] 吴蠡荪，屠振儒，陈幼亭主编.新编简明用药指南[M].修订版.北京：中国医药科技出版社，1998.71.
[2] 杨春丽.病毒唑不同途径给药治疗小儿腹泻120例疗效评价[J].宁夏医学杂志，1998，20(2)∶94-95.
[3] 冯德发.病毒唑治疗麻疹52例临床观察[J].现代诊断与治疗，1998，9(2)∶114-115.
[4] 王先进.ribavirin用于丙肝取得成就[J].国外药讯，1998，19(4)∶33-34.
[5] 刘昌孝，孙瑞元.药物评价实验设计与统计学基础[M].北京：军事医学科学出版社，1993.111-119.
收稿：2000-03-13
修回：2000-06-13, http://www.100md.com
单位：徐文跃(吴县市第一人民医院药剂科，苏州 215128)；陈幼亭(中国药科大学制药有限公司 ，南京 210009)
关键词：利巴韦林；生物利用度；高效液相色谱法
中国新药杂志000913 [摘要]目的：测定利巴韦林颗粒剂的相对生物利用度。方法：应用HPLC测定受试者血药浓度，求算样品与对照品(利巴韦林片剂)的AUC，Cmax，Tmax等药代动力学参数，并将参数进行比较。结果：利巴韦林颗粒剂的药代动力学参数与对照品相比有所提高。结论：利巴韦林颗粒剂相对生物利用度较好。
[中图分类号]R969.1;R978.7 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0626-02
, 百拇医药
The relative bioavailability of ribavirin granules
XU Wen-yue
(The First People's Hospital of Wuxian City,Suzhou 215128,China)
CHEN You-ting
(The Drug Manufacture Company LTD,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China)
[Abstract]Objective：To determine the relative bioavailability of ribavirin granules.Methods:The plasma level of ribavirin was determined by HPLC,and the relative pharmacokinetic parameters including AUC,Cmax,Tmax were calculated.Results:The AUC,Cmax,Tmax of ribavirin were higher than that of the control sample(ribavirin tablets).Conclusion:The relative bioavailability of ribavirin granules is better than that of the control sample.
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[Key words] ribavirin;bioavailability; HPLC
利巴韦林对多种RNA型病毒均有抑制作用[1]，是一种广谱抗病毒药物[2～4]，颗粒剂是利巴韦林的一种新剂型。本实验对利巴韦林颗粒剂和片剂的生物利用度进行比较，为临床合理用药提供依据。
材料和方法
1 试剂仪器
1.1 实验试剂 利巴韦林颗粒剂(商品名为同欣颗粒剂，100mg/袋，中国药科大学制药有限公司，批号：960321)；利巴韦林标准品(江苏盐城制药厂，批号：930807)；对照品为利巴韦林片(浙北制药厂，100mg/片，批号：951208)；甲醇(色谱纯)；磷酸二氢铵(分析纯)。
1.2 实验仪器 Waters 600泵；486紫外检测器，灵敏度0.010；PC800色谱数据处理系统；层析柱：Bondapak (10μm，3.9mm×300mm)；流动相：0.01mol/L NH4H2PO4-甲醇(100∶12)，流速1.0ml/min；检测波长：207nm。
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2 方法
2.1 血药浓度测定 取血清0.5ml，注入Sep-pak C18柱，以蒸馏水洗脱，初洗脱液0.8ml弃去，取续洗脱液2.5ml。将续洗脱液于40℃水浴中吹N2气蒸干，残渣用0.1ml流动相充分溶解，加氯仿0.1ml，振荡1min，离心5min(4 000 r/min)。精密吸取水相提取液20μl进样。
取空白血清，精密加入利巴韦林标准液(100μg/ml)适量，使血清中药物浓度分别为0.1，0.2，0.4，0.8，1.6和3.2μg/ml，按“样品处理”项下操作，以浓度(C)对平均峰面积(A)作直线回归，得回归方程：C＝0.128 + 9.082×10-6A(r=0.998)。
最低检测浓度为0.05μg/ml，线性范围0.1～3.2μg/ml。高(3.2μg/ml)、中(0.8μg/ml)、低(0.2μg/ml)浓度平均回收率85.1%。
, 百拇医药
日内变异高、中、低浓度的平均日内变异系数为4.87%，高、中、低浓度的平均日间变异系数为5.70%。
结 果
1 血药浓度测定
5名健康受试者，间隔1周交叉口服同欣颗粒剂或利巴韦林片剂。
服用方法：早上7∶00空腹服药，剂量1 200mg，同时饮用温开水200ml。分别于服药后0，0.5，1.0，1.5，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0和48.0h抽取静脉血3.0ml置试管中，离心后，按“样品处理”项下操作，测定其血药浓度，得平均药时曲线，见图1。
图1 口服同欣颗粒剂、利巴韦林片剂后平均药时曲线
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2 药代动力学参数
药代动力学参数结果见表1。
表1 健康受试者口服同欣颗粒剂后体内药代动力学参数 编号
K(1/h)
t1/2(h)
Cl/F(L/h)
Tmax(h)
Cmax
(μg.h/ml)
AUC0～∞
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(μg.h/ml)
F(%)
粒
片
粒
片
粒
片
粒
片
粒
片
粒
, 百拇医药 片
A
0.025
0.041
27.70
16.90
522.466
581.412
1.0
1.5
1.62
1.18
19.14
, 百拇医药
17.20
111.28
B
0.023
0.017
30.10
39.80
443.339
489.066
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1.5
1.29
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110.32
C
0.024
0.030
29.00
23.10
409.432
437.318
1.5
1.0
1.29
, 百拇医药
1.00
24.42
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D
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27.90
24.00
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1.5
1.5
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20.11
105.22
E
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27.80
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485.294
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500.672
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1.3
1.36
1.07
21.58
20.14
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s
0.001
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1.04
8.53
42.764
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51.683
0.3
0.3
0.20
0.13
2.01
2.012
3.56
P值
0.2255
0.4184
0.0138
0.6213
, 百拇医药
0.0185
0.0076
讨 论 口服利巴韦林颗粒剂后，消除t1/2为28.50h，Tmax为1.2 h，与口服利巴韦林片后t1/2(25.42h)及Cmax(1.3 h)无显著差异(P>0.05)。而颗粒剂Cmax(1.36μg*h/ml)与片剂(1.07μg*h/ml)有显著差异(P<0.05)。颗粒剂AUC(21.58μg*h/ml)与片剂(20.14μg*h/ml)有非常显著差异(P<0.01)。
本实验中同欣颗粒剂与片剂相对生物利用度为107.26%(102.69%～111.28%)，说明利巴韦林颗粒剂比片剂在体内更易溶解、吸收，相对生物利用度较高。
作者简介：徐文跃(1951-)，男，药剂科主任，主管药师，主要从事药物制剂及药代动力学研究。联系电话：(0512)52562659。
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参考文献
[1] 吴蠡荪，屠振儒，陈幼亭主编.新编简明用药指南[M].修订版.北京：中国医药科技出版社，1998.71.
[2] 杨春丽.病毒唑不同途径给药治疗小儿腹泻120例疗效评价[J].宁夏医学杂志，1998，20(2)∶94-95.
[3] 冯德发.病毒唑治疗麻疹52例临床观察[J].现代诊断与治疗，1998，9(2)∶114-115.
[4] 王先进.ribavirin用于丙肝取得成就[J].国外药讯，1998，19(4)∶33-34.
[5] 刘昌孝，孙瑞元.药物评价实验设计与统计学基础[M].北京：军事医学科学出版社，1993.111-119.
收稿：2000-03-13
修回：2000-06-13, http://www.100md.com