国产曲昔派特片在正常人体的药代动力学研究
作者：梁茂植 梁德荣 余勤 徐楠 邹远高 张辉明
单位：华西医科大学附属第一医院临床药理研究所，成都 610041
关键词：曲昔派特；高效液相色谱法；药代动力学
中国新药杂志000911 [摘要]目的：研究8例青年健康志愿者口服100mg国产曲昔派特片的药代动力学特性。方法：采用高效液相色谱法测定服药后24h内的血清曲昔派特浓度。血药浓度-时间数据经3P97药代动力学程序拟合房室模型并计算出药代动力学参数。结果：曲昔派特在人体内的吸收和分布较为迅速，体内过程符合一室开放模型，其主要药代动力学参数分别为：Tmax=(2.1±0.2)h， Cmax=(1.1±0.4)mg/L， AUC0～∞=(9.9±1.4)mg.h/L，t1/2ka=(0.6±0.1)h，t1/2ke=(5.1±1.5)h; Tlag=(0.3±0.1)h;Cl/F=(12.8±3.2)L/h。结论：本研究结果可作为临床制定安全有效的曲昔派特给药方案的参考。
, 百拇医药
[中图分类号]R969.1；R975.6 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0621-03
Pharmacokinetics of troxipide in Chinese healthy volunteers
LIANG Mao-zhi LIANG De-rong YU Qin XU Nan ZOU Yuan-gao ZHANG Hui-ming
(Institute of Clinical Pharmacology,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041,China)
[Abstract]Objective:To observe the pharmacokinetic properties of troxipide.Methods:After a single oral dose of 100mg troxipide,its serum level within 24 hours of dosing was determined by HPLC and its pharmacokinetic profile was deducted by 3P97 program.Results:Troxipide was rapidly absorbed and distributed in human body,and fitted to one compartment open model.The main pharmacokinetic parameters obtained were:Tmax=(2.1±0.2)h;Cmax=(1.1±0.4)mg/L;AUC0～∞=(9.9±1.4)mg.h/L;t1/2ka=(0.6±0.1)h;t1/2ke=(5.1±1.5)h;Tlag=(0.3±0.1)h;Cl/F=(12.8±3.2)L/h.Conclusion:The results of the study may be useful in establishing a regimen for effective and safe use of troxipide.
, 百拇医药
[Key words] troxipide;HPLC;pharmacokinetics
曲昔派特(troxipide， 3,4,5-三甲氧基-N-3-氮杂环己基甲酰胺)为新型有效的胃溃疡治疗药物，并有镇痛和局麻作用。该药在大鼠、小鼠、豚鼠、犬及人体内的代谢过程国外已有报道[1，2]，健康人的药代动力学仅国外有简要文献资料[3]。本试验对国产曲昔派特片剂进行了健康人体药代动力学研究，旨在了解该药于成人体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，为临床安全合理应用提供依据。
材料与方法
1 受试对象
8 例健康志愿受试者均为男性，年龄21～29岁，平均(23.3±2.4)岁，体重56～70kg,平均(63.2±3.8)kg。受试者经全面健康体检及实验室检查，包括血常规、尿常规、大便隐血、肝肾功能、电解质与心电图检查均正常。受试者无器质性疾患史，试验前1月内和受试期间均未服用过其他任何药物。受试者签署知情同意书后方进入试验。
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2 试剂与药品
曲昔派特标准对照品(重庆西南合成制药厂研制，批号：940108，纯度：99.8%)；曲昔派特片(重庆西南合成制药厂研制，批号：940201，规格：100 mg/片)；内标对照品：茶碱(购自四川省药检所，纯度：99.4%)；甲醇、乙酸乙酯、磷酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠等均为市售分析纯试剂。用于流动相的水及甲醇均经重蒸馏及脱气处理。
3 仪器与测定条件
美国Beckman 344高效液相色谱仪。色谱柱为UltrasphereODS(250mm×4.6 mm, 5μm); 流动相为甲醇∶0.01 mol/L磷酸盐缓冲液(pH2.5)=35∶65; 流速：1 ml/min; 紫外检测波长254 nm。
4 血药浓度测定方法
4.1 标准曲线 取正常人空白血清各0.5 ml，共8 份，分别加入曲昔派特标准系列稀释液，使各管血清药物浓度分别为4，2，1，0.5，0.25，0.125， 0.0625和 0.03125 mg/L，再分别加入内标工作液0.1 ml(含茶碱20μg),3 mol/L氢氧化钠0.1 ml,混匀后用2.5 ml乙酸乙酯旋涡萃取10 min后，分离上清液，置40 ℃水浴中通空气流挥干，残留物溶于30μl流动相中，进样20μl。
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4.2 样品测定 取受试者血清样品0.5 ml，处理步骤同上， 用色谱数据处理机记录曲昔派特和内标的峰高，以两者峰高比从标准曲线求得各血样的曲昔派特浓度。
5 试验方法
8 例受试者于试验前日晚8 时后即禁食， 试验当日晨空腹用100 ml温开水吞服曲昔派特片100 mg。服药后2h用早餐，试验当日统一用餐，禁烟、酒、茶。于服药前和服药后0.5，1，2，2.5，3，4，6，8，10，12，15，24 h分别由前臂静脉采血，2.5 ml/次。将所取血样静置0.5 h，离心5 min(2 500 r/min)，分离上层血清，置-20℃冰箱保存备测。
结 果
1 HPLC测定方法评价
对前述标准曲线制备所得药物浓度与对应药物/内标的峰高比进行线性回归，得标准曲线：Y=0.0047+0.6977X。血清中曲昔派特浓度在0.03～4.0 mg/L范围内线性关系良好(r=0.9998)。
, 百拇医药
对含曲昔派特1，0.15，0.06 mg/L 3种浓度的样品测定萃取回收率，分别为79.4 %, 79.6 % 和81.1 %。对含曲昔派特高、中、低3种浓度的样品分别测定方法精密度和方法回收率，结果见表1。本法最低检测浓度为0.01 mg/L(以信噪比≥3计)。
表1 HPLC法测定血清中曲昔匹特的方法回收率和精密度 (n=5) 组别
加入浓度(mg/L)
测定浓度(mg/L)
s
RSD(%)
回收率(%)
, http://www.100md.com 1
2
3
4
5
高
1.00
1.008
1.026
1.063
1.054
1.061
1.042
, http://www.100md.com 0.024
2.3
104.2
日内变异
中
0.15
0.146
0.148
0.143
0.144
0.151
0.146
0.003
, http://www.100md.com
2.2
97.3
低
0.06
0.063
0.064
0.064
0.066
0.063
0.064
0.002
3.6
106.6
, 百拇医药
日间变异
高
1.00
0.974
1.109
0.985
1.165
1.086
1.064
0.082
7.7
106.4
中
, http://www.100md.com
0.15
0.145
0.154
0.142
0.156
0.148
0.149
0.006
4.1
99.3
低
0.06
0.058
, http://www.100md.com
0.063
0.062
0.056
0.066
0.061
0.004
6.6
101.7
2 血药浓度-时间曲线
8 例受试者口服曲昔派特片100mg后平均血药浓度-时间曲线见图1。其体内过程符合有滞后时间的一级动力学，吸收较为迅速，实测Cmax为(1.1±0.4)mg/L，Tmax为(2.1±0.2)h。8 例受试者的血药浓度经时变化趋势相似，但血药浓度亦有个体差异。
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图1 8例受试者口服100mg曲昔匹特片的血清
药物浓度-时间曲线
3 药代动力学参数
8 例受试者的原始血药浓度-时间数据用3P97软件，经指数剥脱及各种权重的曲线拟合比较，确定其体内过程符合一室开放线性动力学模型，并计算口服曲昔派特的药代动力学参数，结果见表2。
表2 口服曲昔派特主要药代动力学参数 (n=8,±s) 参数
Ke
Ka
Tlag
, 百拇医药
t1/2ka
t1/2ke
Tmax
Cmax
AUC
Cl/F
(1/h)
(1/h)
(h)
(h)
(h)
(h)
, 百拇医药
(mg/L)
(mg.h/L)
(1/h)
1
0.178
1.426
0.275
0.486
3.894
2.0
1.556
11.717
, 百拇医药 10.293
2
0.137
1.772
0.149
0.391
5.079
2.5
0.706
8.806
18.165
3
0.154
, 百拇医药
1.617
0.108
0.429
4.509
2.0
1.178
10.296
11.104
4
0.215
1.072
0.273
0.647
, http://www.100md.com
3.229
2.0
1.635
9.434
11.988
5
0.118
1.200
0.401
0.578
5.879
2.0
0.629
, 百拇医药
7.926
17.345
6
0.158
0.973
0.350
0.713
4.393
2.0
1.250
11.787
10.303
7
, 百拇医药
0.086
0.998
0.061
0.695
8.024
2.5
0.851
10.089
9.785
8
0.114
1.127
0.427
, http://www.100md.com
0.615
6.079
2.0
0.878
9.183
13.321
0.145
1.273
0.256
0.569
5.136
2.13
, 百拇医药
1.085
9.905
12.788
s
0.040
0.298
0.137
0.121
1.508
0.23
0.380
1.356
3.270
, 百拇医药
讨 论 本试验对8例健康男性志愿受试者单剂量口服曲昔派特后的药代动力学研究结果表明，该药吸收较快，分布相短暂，平均达峰时间为(2.1±0.2)h, 平均达峰浓度为(1.1±0.4)mg/L，平均血药浓度消除半衰期t1/2ke=(5.1±1.5)h，与国外文献[3]结果相似。由于曲昔派特口服后主要分布在小肠、肝、胃、大肠和肾，其组织浓度约于3h后达到峰值[1，2]，说明该药易于分布到胃、肠等靶器官而产生药理效应。作者未见国内文献报道曲昔派特在国人的药代动力学结果，故本试验可为临床制定安全有效的给药方案及进行临床药代动力学研究提供参考。
作者简介：梁茂植(1957-)，男，副所长，副研究员，主要研究方向：临床药代动力学及生物药物分析。联系电话：(028)5422709。
参考文献
[1] 高木浩一，远藤恭平，齐藤康治，等. 3, 4, 5-Trimethoxy-N(3-piperidyl)benzamide(KU-54)の体内动态(第一报)ラツトシユわけゐ吸收，分布，わよゐ排泄[J].应用药理，1984,27(6)∶1151-1165.
[2] 入仓勉,春日和教，阿部泰夫，等.3-(3, 4, 5-Trimethoxybenzamido) piperidine の代谢わよユ种差シユちすゐ研究[J].应用药理，1979,18(4)∶519-634.
[3] 赵国强，陈蕙芳.新的胃溃疡治疗剂 Troxipide[J].国外药学-合成药、生化药、制剂分册，1988,9(5)∶276.
收稿：2000-01-29
修回：2000-05-09, 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院临床药理研究所，成都 610041
关键词：曲昔派特；高效液相色谱法；药代动力学
中国新药杂志000911 [摘要]目的：研究8例青年健康志愿者口服100mg国产曲昔派特片的药代动力学特性。方法：采用高效液相色谱法测定服药后24h内的血清曲昔派特浓度。血药浓度-时间数据经3P97药代动力学程序拟合房室模型并计算出药代动力学参数。结果：曲昔派特在人体内的吸收和分布较为迅速，体内过程符合一室开放模型，其主要药代动力学参数分别为：Tmax=(2.1±0.2)h， Cmax=(1.1±0.4)mg/L， AUC0～∞=(9.9±1.4)mg.h/L，t1/2ka=(0.6±0.1)h，t1/2ke=(5.1±1.5)h; Tlag=(0.3±0.1)h;Cl/F=(12.8±3.2)L/h。结论：本研究结果可作为临床制定安全有效的曲昔派特给药方案的参考。
, 百拇医药
[中图分类号]R969.1；R975.6 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2000)09-0621-03
Pharmacokinetics of troxipide in Chinese healthy volunteers
LIANG Mao-zhi LIANG De-rong YU Qin XU Nan ZOU Yuan-gao ZHANG Hui-ming
(Institute of Clinical Pharmacology,West China University of Medical Sciences,Chengdu 610041,China)
[Abstract]Objective:To observe the pharmacokinetic properties of troxipide.Methods:After a single oral dose of 100mg troxipide,its serum level within 24 hours of dosing was determined by HPLC and its pharmacokinetic profile was deducted by 3P97 program.Results:Troxipide was rapidly absorbed and distributed in human body,and fitted to one compartment open model.The main pharmacokinetic parameters obtained were:Tmax=(2.1±0.2)h;Cmax=(1.1±0.4)mg/L;AUC0～∞=(9.9±1.4)mg.h/L;t1/2ka=(0.6±0.1)h;t1/2ke=(5.1±1.5)h;Tlag=(0.3±0.1)h;Cl/F=(12.8±3.2)L/h.Conclusion:The results of the study may be useful in establishing a regimen for effective and safe use of troxipide.
, 百拇医药
[Key words] troxipide;HPLC;pharmacokinetics
曲昔派特(troxipide， 3,4,5-三甲氧基-N-3-氮杂环己基甲酰胺)为新型有效的胃溃疡治疗药物，并有镇痛和局麻作用。该药在大鼠、小鼠、豚鼠、犬及人体内的代谢过程国外已有报道[1，2]，健康人的药代动力学仅国外有简要文献资料[3]。本试验对国产曲昔派特片剂进行了健康人体药代动力学研究，旨在了解该药于成人体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，为临床安全合理应用提供依据。
材料与方法
1 受试对象
8 例健康志愿受试者均为男性，年龄21～29岁，平均(23.3±2.4)岁，体重56～70kg,平均(63.2±3.8)kg。受试者经全面健康体检及实验室检查，包括血常规、尿常规、大便隐血、肝肾功能、电解质与心电图检查均正常。受试者无器质性疾患史，试验前1月内和受试期间均未服用过其他任何药物。受试者签署知情同意书后方进入试验。
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2 试剂与药品
曲昔派特标准对照品(重庆西南合成制药厂研制，批号：940108，纯度：99.8%)；曲昔派特片(重庆西南合成制药厂研制，批号：940201，规格：100 mg/片)；内标对照品：茶碱(购自四川省药检所，纯度：99.4%)；甲醇、乙酸乙酯、磷酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠等均为市售分析纯试剂。用于流动相的水及甲醇均经重蒸馏及脱气处理。
3 仪器与测定条件
美国Beckman 344高效液相色谱仪。色谱柱为UltrasphereODS(250mm×4.6 mm, 5μm); 流动相为甲醇∶0.01 mol/L磷酸盐缓冲液(pH2.5)=35∶65; 流速：1 ml/min; 紫外检测波长254 nm。
4 血药浓度测定方法
4.1 标准曲线 取正常人空白血清各0.5 ml，共8 份，分别加入曲昔派特标准系列稀释液，使各管血清药物浓度分别为4，2，1，0.5，0.25，0.125， 0.0625和 0.03125 mg/L，再分别加入内标工作液0.1 ml(含茶碱20μg),3 mol/L氢氧化钠0.1 ml,混匀后用2.5 ml乙酸乙酯旋涡萃取10 min后，分离上清液，置40 ℃水浴中通空气流挥干，残留物溶于30μl流动相中，进样20μl。
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4.2 样品测定 取受试者血清样品0.5 ml，处理步骤同上， 用色谱数据处理机记录曲昔派特和内标的峰高，以两者峰高比从标准曲线求得各血样的曲昔派特浓度。
5 试验方法
8 例受试者于试验前日晚8 时后即禁食， 试验当日晨空腹用100 ml温开水吞服曲昔派特片100 mg。服药后2h用早餐，试验当日统一用餐，禁烟、酒、茶。于服药前和服药后0.5，1，2，2.5，3，4，6，8，10，12，15，24 h分别由前臂静脉采血，2.5 ml/次。将所取血样静置0.5 h，离心5 min(2 500 r/min)，分离上层血清，置-20℃冰箱保存备测。
结 果
1 HPLC测定方法评价
对前述标准曲线制备所得药物浓度与对应药物/内标的峰高比进行线性回归，得标准曲线：Y=0.0047+0.6977X。血清中曲昔派特浓度在0.03～4.0 mg/L范围内线性关系良好(r=0.9998)。
, 百拇医药
对含曲昔派特1，0.15，0.06 mg/L 3种浓度的样品测定萃取回收率，分别为79.4 %, 79.6 % 和81.1 %。对含曲昔派特高、中、低3种浓度的样品分别测定方法精密度和方法回收率，结果见表1。本法最低检测浓度为0.01 mg/L(以信噪比≥3计)。
表1 HPLC法测定血清中曲昔匹特的方法回收率和精密度 (n=5) 组别
加入浓度(mg/L)
测定浓度(mg/L)
s
RSD(%)
回收率(%)
, http://www.100md.com 1
2
3
4
5
高
1.00
1.008
1.026
1.063
1.054
1.061
1.042
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2.3
104.2
日内变异
中
0.15
0.146
0.148
0.143
0.144
0.151
0.146
0.003
, http://www.100md.com
2.2
97.3
低
0.06
0.063
0.064
0.064
0.066
0.063
0.064
0.002
3.6
106.6
, 百拇医药
日间变异
高
1.00
0.974
1.109
0.985
1.165
1.086
1.064
0.082
7.7
106.4
中
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0.15
0.145
0.154
0.142
0.156
0.148
0.149
0.006
4.1
99.3
低
0.06
0.058
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0.063
0.062
0.056
0.066
0.061
0.004
6.6
101.7
2 血药浓度-时间曲线
8 例受试者口服曲昔派特片100mg后平均血药浓度-时间曲线见图1。其体内过程符合有滞后时间的一级动力学，吸收较为迅速，实测Cmax为(1.1±0.4)mg/L，Tmax为(2.1±0.2)h。8 例受试者的血药浓度经时变化趋势相似，但血药浓度亦有个体差异。
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图1 8例受试者口服100mg曲昔匹特片的血清
药物浓度-时间曲线
3 药代动力学参数
8 例受试者的原始血药浓度-时间数据用3P97软件，经指数剥脱及各种权重的曲线拟合比较，确定其体内过程符合一室开放线性动力学模型，并计算口服曲昔派特的药代动力学参数，结果见表2。
表2 口服曲昔派特主要药代动力学参数 (n=8,
±s) 参数Ke
Ka
Tlag
, 百拇医药
t1/2ka
t1/2ke
Tmax
Cmax
AUC
Cl/F
(1/h)
(1/h)
(h)
(h)
(h)
(h)
, 百拇医药
(mg/L)
(mg.h/L)
(1/h)
1
0.178
1.426
0.275
0.486
3.894
2.0
1.556
11.717
, 百拇医药 10.293
2
0.137
1.772
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5.079
2.5
0.706
8.806
18.165
3
0.154
, 百拇医药
1.617
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4.509
2.0
1.178
10.296
11.104
4
0.215
1.072
0.273
0.647
, http://www.100md.com
3.229
2.0
1.635
9.434
11.988
5
0.118
1.200
0.401
0.578
5.879
2.0
0.629
, 百拇医药
7.926
17.345
6
0.158
0.973
0.350
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4.393
2.0
1.250
11.787
10.303
7
, 百拇医药
0.086
0.998
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2.5
0.851
10.089
9.785
8
0.114
1.127
0.427
, http://www.100md.com
0.615
6.079
2.0
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13.321
0.145
1.273
0.256
0.569
5.136
2.13
, 百拇医药
1.085
9.905
12.788
s
0.040
0.298
0.137
0.121
1.508
0.23
0.380
1.356
3.270
, 百拇医药
讨 论 本试验对8例健康男性志愿受试者单剂量口服曲昔派特后的药代动力学研究结果表明，该药吸收较快，分布相短暂，平均达峰时间为(2.1±0.2)h, 平均达峰浓度为(1.1±0.4)mg/L，平均血药浓度消除半衰期t1/2ke=(5.1±1.5)h，与国外文献[3]结果相似。由于曲昔派特口服后主要分布在小肠、肝、胃、大肠和肾，其组织浓度约于3h后达到峰值[1，2]，说明该药易于分布到胃、肠等靶器官而产生药理效应。作者未见国内文献报道曲昔派特在国人的药代动力学结果，故本试验可为临床制定安全有效的给药方案及进行临床药代动力学研究提供参考。
作者简介：梁茂植(1957-)，男，副所长，副研究员，主要研究方向：临床药代动力学及生物药物分析。联系电话：(028)5422709。
参考文献
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[2] 入仓勉,春日和教，阿部泰夫，等.3-(3, 4, 5-Trimethoxybenzamido) piperidine の代谢わよユ种差シユちすゐ研究[J].应用药理，1979,18(4)∶519-634.
[3] 赵国强，陈蕙芳.新的胃溃疡治疗剂 Troxipide[J].国外药学-合成药、生化药、制剂分册，1988,9(5)∶276.
收稿：2000-01-29
修回：2000-05-09, 百拇医药