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编号:10275359
美国FDA关于开发立体异构体新药的政策简介
http://www.100md.com 《中国新药杂志》 2000年第9期
     作者:黄晓龙

    单位:国家药品监督管理局药品审评中心

    关键词:

    中国新药杂志000927 [中图分类号]R914 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2000)09-0650-03

    1 前言与背景

    立体异构体是指原子的组成及连接方式相同,而其三维空间的排列不同的分子。此处最引人注意的对映异构体是指有一个或一个以上的不对称(手性)中心,相互间成镜像关系的“立体异构体对”,它们的物理(旋光性除外)及化学(手性环境下除外)性质相同。

    本文着重于单一对映异构体及消旋体的药学研究与开发,此类立体异构体通常需要特殊的手性技术来正确地鉴别、定性、分离及定量。然而它们可被生物体系区别,而体现出不同的药代动力学性质(吸收、分布、生物转化及排泄)和不同的药效或毒性,这种不同可以是数量或性质上的。
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    当立体异构体能被生物识别时,它们就成为不同的药物。尽管过去开发了消旋体(即50∶50的对映体)药物,而对单一的对映异构体的性质通常并没有很好地研究,因为消旋体的廉价分离是比较困难的,是否需开发对映异构体主要还是一个学术问题;而现在,技术的进步(大规模手性分离方法或不对称合成)使得许多对映异构体的大规模生产成为可能,所以有必要了解FDA对立体异构体混合物的政策。消旋体的开发带来了诸如合成与杂质的生产控制、足够的药效及毒性评估、代谢与分布的合理定性、临床的正确评价等问题。

    应注意的是,“立体异构体”为一个总的概念,泛指所有因原子在空间的排列不同而形成的异构体,它不仅包括镜像异构体,也包括几何异构体(顺反异构)及非对映异构体(有多个手性中心、互不为镜像的异构体)。非对映异构体与几何异构体均存在化学及药效的差异(除非它们在体内可相互转化),并且可不通过手性技术分离。因此几何异构体与非对映异构体应按单独的药物对待,但当它们会在体内相互转化时除外。开发几何异构体或非对映异构体的混合物没有必要,除非它们恰好形成一合理的复方药;即使在这种情况下,也应严格检查这两个异构体的最佳比例是否不加控制即可合成。非对映异构体的情况就比较复杂,在此处不做深入探讨。从已有的研究结果看,两个对映异构体可有相同的活性:如多巴酚丁胺的两个对映体均具有正性肌力作用,布洛芬的两个对映体均为抗炎药,华法林及苯丙羟基香豆素的两个对映体均为抗凝剂,布比卡因的两个对映体均产生局麻作用。
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    其中一个对映体有药理活性,而另一个则没有,如左旋普奈洛尔是β-受体阻滞剂,而右旋体则不是,另如都具有抗菌作用的喹啉及β-内酰胺类抗生素即为此类。

    两个对映体具有完全不同的活性,如右旋索它洛尔属于III类抗心律失常药,而左旋体则为β-受体阻滞剂,或者对于一个特定的作用具有不同的浓度-效应关系。

    尽管无活性的对映体可不予考虑,但存在毒性与该对映体有关的实例(如粒细胞减少与右旋多巴有关;左旋咪唑的呕吐作用是其中的右旋体杂质引起的;当从消旋卡尼丁中去掉右旋体后,就再也观察不到严重的肌无力不良反应),也存在一个对映体影响另一个的分布的例子。另外,很多对映异构体的药代动力学行为也不同,这种不同不一定会引起治疗问题,尽管它会使非手性的血药浓度及与之相关的活性的解释变得困难,同时当异构体在动物中的药代动力学行为与人不同时,也会影响非临床数据的解释。

    虽然某些“对映异构体对”(如消旋索它洛尔、消旋多巴酚丁胺)具有较好的治疗作用,但没有理由希望其组成与外消旋体一样,正好为1∶1,即其剂量效应曲线不一定是成正比的。
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    除了上述与消旋体有关的问题外,在开发消旋体时产生的不良反应不多,因此,尽管现在的技术很容易制备纯的对映异构体,但消旋体的开发仍是可行的。然而近来所获得的信息表明在该类药物的开发时需考虑以下问题:①?应有合适的生产及控制手段来保证药物的立体异构体组成以及鉴别、含量、质量与纯度,生产者应提供这些标准及测试的详情。②?当对映体的分布不同时,如不使用手性技术将导致错误的药代动力学评价。因此,药代动力学研究中应尽早使用单一立体异构体的定量技术。如果异构体的药代动力学行为在目标群体中存在差异,则应使用手性含测技术。

    2 总政策

    具有手性中心的药物,应了解其立体异构体组成,包括在药理、毒理及临床研究中使用的样品中各异构体的数量。最终产品的质量标准应从立体化学的观点来保证其鉴别、含量、质量、纯度的正确性。

    为了评价单一或消旋体中的对映异构体的药代动力学,生产者在开发的早期即应研究出体内样品的异构体的定量分析方法,这将有助于评价单一异构体相互转化的能力及其吸收、分布、生物转化及排泄(ADBE)的概况。如果消旋体药物中的异构体的药代动力学行为不同,生产者应单独检测异构体以决定诸如剂量效应、代谢物或排泄功能及药物相互作用等性质。如果两个异构体的药代动力学行为相同或其在目标群体中的血浆浓度成一定的比例,则应有充足的手性含量测定或检测技术以便于后续的评价。在体内应有单一对映异构体的测量方法来帮助评估所发现的毒性,如做不到,在某些情况下建立该异构体在人体内的药代动力学也就足够了。
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    如无特殊情况,则应比较异构体在体外、动物和/或人体中的主要药效。消旋体的相对良性的毒理学研究结果通常将支持其进一步的开发,而不需分开评价单一的对映异构体的毒性。然而如果发现药物的药效作用自然延伸之外的毒性,尤其是该毒性不常见或接近动物的药效剂量或人的预定用量,则应在发现该毒性的研究中进行每一异构体的毒性评价。

    FDA鼓励对是否开发消旋体或单一的对映异构体与出资方进行讨论,它包括出资方研究得到的或文献中记载的有关立体异构体的化学、药效、毒理或临床的所有信息,都应在新药的临床研究申请或生产申请时提供。

    3 化学、生产及控制

    申请的化学部分应包括足够的信息以保证原料药及其制剂的鉴别、质量、纯度及含量检测方法的正确无误。另外,关于手性药物及其制剂,还应考虑到以下几方面。

    3.1 方法与质量标准
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    3.1.1 原料药 对映体或外消旋体药物的申请应包括立体专属性的鉴别试验和/或立体选择性的含量测定方法。控制方法的选择取决于生产方法及稳定性。

    3.1.2 制剂 含对映体或外消旋体的制剂,申请中应包括立体专属性的鉴别试验和/或立体选择性的含量测定方法。控制方法的选择取决于制剂的组成、生产方法及稳定性。

    3.2 稳定性 对映体药物及其制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型的完整性的方法。一旦证明该立体构型不会发生转化,则不再需要立体选择性的方法。

    3.3 标签 应包括特定的名称及合适的立体化学标记的化学名。

    3.4 药理/毒理

    3.4.1 药理 应提供单一的对映异构体的主要药效及其他重要的药效学性质,如强度、选择性、最大效应等。
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    3.4.2 药代动力学概况 为了监测体内的相互转化及分布,应获得每一个异构体在动物体内的药代动力学概况,并与随后在I期临床中获得的临床药代动力学结果进行比较。

    3.4.3 毒理 通常用外消旋体进行毒理学研究就足够了。如果发现与预期的临床剂量接近的、药效以外的毒性,则应在发现该毒性的研究中重复进行研究,以确定是否只是其中的一个异构体产生毒性。如果从某一异构体的药效着手开发,可消除显著的毒性,那么就按此思路进行。有关部门很高兴就“显著毒性”的定义所存在的问题进行讨论。

    3.5 杂质限度 杂志限度检查将对临床试验的样品中的每一个异构体的含量进行测定,并设定所有异构体成分、杂质和污染物的限度是必要的。临床试验用样品中的杂质含量不能超过已评价过的非临床毒性研究所用样品的杂质含量。

    4 在消旋体的研究之后开发单一的立体异构体

, 百拇医药     从一个已进行过非临床研究的混合物的基础上开发单一的立体异构体,所获得的消旋体的药理/毒理评价可应用于纯的立体异构体。需继续进行的研究通常包括用单一的对映异构体进行长期多剂量的毒性研究(直至3个月)及在最敏感动物上进行的II期生殖毒性研究。这些研究应设立包括消旋体在内的阳性对照组。如果两者在毒性方面相同,就不需要进一步的研究。如果单一对映异构体的毒性更大,则应给予合理解释,并为临床使用剂量提供参考。

    如果对映异构体在活性及分布上只发现少许差别,则可开发消旋体。在某些情况下,例如一个对映异构体有毒性或不必要的药理作用,而另一个则没有,开发单一的对映异构体是必要的。在临床剂量下使用消旋体时出现了不一定由药物本身的药效所产生的毒性时,或出现其他未预计到的药效时,应进一步研究单一异构体及其活性代谢物的性质。上述情况可在动物身上做实验,但人体试验是必须的。

    需引起重视的是毒性或不寻常的药效不一定由异构体母体产生,它可能源于其立体专属性的代谢物。总之,当2个对映异构体都有药理活性,但在药效、选择性或最大效应方面有显著差异时,如其中一个异构体为生理惰性,更应注意评价两者的临床效果,以决定是否只开发其中的一个异构体。如果幸运地发现2个对映异构体均具有想要的不同活性时,开发这两者的一定比例的混合物而不一定是消旋体是合理的。如果是消旋体,则在I期临床时应研究2个异构体的药代动力学,并应监测可能存在的相互转化。基于目标人群的I期或II期药代动力学数据,就能决定具有固定比例的异构体的手性分析或监测技术是否足够用于药代动力学评价。

    对于已经上市的外消旋体,如想开发其单一的对映异构体,则应提供以下信息:2个异构体间是否有明显的转化,该异构体的药代动力学行为是否与其在外消旋体中的行为相同。

    作者简介:黄晓龙(1966-),男,理学硕士学位。主要从事黄皮酰胺类化合物的研究工作,1997年2月起在药品审评中心从事西药药学资料审评工作,现为副研究员。联系电话:(010)67055780-225。E-mail:cde@public.bta.net.cn。

    收稿:2000-02-24, http://www.100md.com