抗变态反应药物研制进展
作者：祝宏 张彤
单位：湖北省医药工业研究院，武汉 430061
关键词：抗变态反应药物；抗过敏药；组胺H1受体拮抗剂；药物不良反应
中国新药杂志001003 [摘要] 概述了第二代 组胺H1受体拮抗剂的临床药代动力 学特点及其对心血管系统的潜在不良反应，介绍了6个国外正进行临床试验的抗变态反应新 药。
[中图分类号]R976 [文献标识码] A
[文章编号]1003-3734(2000)10-0670-04
Progress in antiallgergic agents
ZHU Hong ZHANG Tong
, http://www.100md.com
(Hubei Research Institute of Pharmaceutical Industry,Wuhan 430061)
[Abstract] The pharmacikinetics and potential cardiovascular to xicities of histamine H1 receptor antagonist of the 2nd generation were briefl y represented and 6 new antiallergic agents undergoing clinical trial at abroad were also introduced.
[Key words] antiallergic;antihistamine;histamine H1 antagonis t；adverse reaction
, 百拇医药
Henry Dale 于1910年首次鉴定组胺，20世纪20年代始，人们将组胺作为过敏性疾病的主要 病源介质，Staub和Bovet在1937年发现了第一个组胺受体拮抗剂，并以此获得1957年的诺贝 尔生理学和医学奖。从1942～1981年，约有40多个所谓第一代的组胺H1受体拮抗剂被开发 上市，这些化合物常具局部麻醉、抗胆碱及中枢抑制作用，可引起哮喘患者咳痰困难及呼吸 抑制等，但其局麻及抗胆碱作用对治疗过敏性鼻炎、皮炎的分泌亢进和瘙痒则有利，对Ⅰ型 变态反应中皮肤粘膜的过敏反应疗效较好，临床常见的不良反应有头晕、乏力、嗜睡、呕吐 及抗胆碱作用。为减少第一代组胺H1受体拮抗剂的抗胆碱能及中枢神经系统不良反应，自 80年代始，陆续研制出第二代组胺H1受体拮抗剂。
1 第二代组胺H1受体拮抗剂
1.1 主要品种 见表1[1]。
, http://www.100md.com
表1 第二代组胺H1受体拮抗剂的主要上市品种 名 称(INN)
上市时间
适应证
主要使用地域
酮替芬(ketotifen)
1979年
鼻炎、 哮喘
欧洲、亚洲、澳大利亚
特非那定(terfenadine)
1981年
过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹
, 百拇医药
世界范围
阿司咪唑(astemizole)
1983年
慢性荨麻疹、过敏性鼻炎
世界范围
氮
斯汀(azelas tine)
1986年
过敏性鼻炎、哮喘
非洲、欧洲、北美
西替利嗪(cetirizine)
, http://www.100md.com 1987年
过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、结膜炎
欧洲 、北美、澳大利亚
阿伐斯汀(acrivatine)
1988年
慢性原发性荨麻疹、季节性过敏性鼻炎
世 界范围
氯雷他定(loratadine)
1988年
荨麻疹、鼻炎
世界范围
依巴斯汀(ebastine)
, http://www.100md.com
1990年
慢性荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎、枯草热
欧洲
非索那定(fexofenadine)
1996年
过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹
欧洲、北美
咪唑斯汀(mizolastine)
1996年
荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎
欧洲
1.2 药代动力学 第二代与第一代组胺H1受体拮抗剂相比 ，疗效基本相同，因这类药物分子一般具有高疏水性的置换基和亲水性的胺基，对外周H1 受体比对中枢H1受体的亲合力强，难以透过血脑屏障，故无镇静方面的不良反应。低浓 度时，第二代组胺H1受体拮抗剂即能可逆性的竟争抑制H1受体，从而治疗组胺释放所致 的过敏性疾病。此外，第二代组胺H1受体拮抗剂还可通过抑制Ca2+流入肥大细胞的 嗜碱细胞膜或抑制细胞内的Ca2+增加，干扰其他过敏介质的释放；通过与白三烯或前 列腺素的作用，或产生抗血小板活化因子样作用，抑制迟发型过敏反应；尽管有证据表明某 些第二代组胺H1受体拮抗剂还具多种抗炎活性，但临床疗效不明显，不能较好地治疗哮喘等 过敏疾病。常用此类拮抗剂的药代动力学参数见表2[2]。表2 成人口服常用第二代组胺H1受体拮抗剂药代动力 学数据 品名
, http://www.100md.com
主要
代谢物
代谢物
活性
剂量
(mg)
吸收
分布
消除
排出率
(%)
达峰
时间
, http://www.100md.com (h)
进食对
AUC的
影响
分布容积
(L/kg)
血浆蛋白
结合率
(%)
半衰期(h)
清除率
[ml/(min.kg)]
尿
, 百拇医药
粪
母体
代谢物
阿伐
斯汀
丙酸类
似物
2～3倍
母体
8(tid)
1.4～1.9
无
0.64～ 0.75
, http://www.100md.com
50
1.4～2.1
4.56
65
阿司
咪唑
去甲
阿司咪唑
与母
体同
10(qd)
1
下降60%
, http://www.100md.com
25 0
97
20～40
10～20d
11
5～6
54～73
氮
斯汀
去甲
氮斯汀
, 百拇医药
是母体
数倍
1～2(bid)
4～5
无
14.5
78～88
22～36
42～54
8.4 5
24
75
西替
, 百拇医药
利嗪
10(qd)
1
无
0.41
93
7～10
0.66～1.2
70
10
依巴
斯汀
卡柔
, 百拇医药
巴斯汀
2倍
母体
10(qd)
3～6
增大
9 8
几分钟
10～16
1.3～2.0
40
6
非索
, 百拇医药
那定
60(bid)
1.3
60～70
14.4
3.4(L/h)
11
80
酮替芬
去甲
酮替芬
与母
体同
, 百拇医药
1～2(bid)
2～4
56
75
20～22
60～70
30～40
咪唑
斯汀
10(qd)
1
1.01～1.19
98
, http://www.100md.com
8～10
1.15
特非
那定
非索
那定
60(bid)
2.5
97
8.5
14.4
40
60
, http://www.100md.com
氯雷他定
去羰乙
氧基氯
雷他定
4倍
母体
10(qd)
1～3.7
增大40%
11 9
97～99
12～15
17
, 百拇医药
142～202
40
40
1.3 不良反应 第二代组胺H1受体拮抗剂最严重的不良反应是其对心血管系统的潜在毒性，该类药物 在 与大环内酯类抗生素、或抗真菌的唑类药物合用时，或肝肾功能异常患者使用时，易影响药 物的代谢，造成血药浓度升高，当血药浓度超出常规用量的1～4倍时，即干扰心肌细胞K+通 道，引发致命性的尖端扭转型室性心动过速。豚鼠模型可用来评判其对心血管系统潜在毒性 的大小，阿司咪唑、 特非那定、依巴斯汀在此模型上均表现出显著的致心律失常作用 [3]。为此世界各大厂商仍在继续寻找疗效好、不良反应小，特别是无心血管系统不良 反应的新一代H1受体拮抗剂。
2 新一代抗变态反应药
, 百拇医药 新一代抗过敏药不仅能拮抗组胺、白三烯、血小板激活因子、前列腺素等炎性介质 ，而且可抑制肥大细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞及巨噬细胞等炎性细胞释放介质，除治疗过敏 性疾病外，也可用于炎症性哮喘。
2.1 HSR-609[4]
本品是日本Hokuriku Seiyaku公司正在研制的组胺H1受体拮抗剂，有望用于治疗荨麻疹、 结膜炎、鼻炎、支气管哮喘等过敏性疾病。该公司为解决资金不足的困难，目前正寻找合作 开发伙伴。 HSR-609是通过对传统抗组胺药赛庚定的分子结构进行修饰，提高了药物分子 的极性，减弱了亲脂性，使药物难以通过血脑屏障，从而增强对外周H1受体的亲和力，同 时不易被代谢转化。Ⅰ期临床试验结果表明，健康男性一次口服40mg，Tmax为1.0～1 .4h， t1/2为2.73～3.73h，48h内72.2%～77.0%的药物以原形药从尿中排除。本品无 镇静作用，也无致心律失常作用。现正进行Ⅱ期临床试验，用于治疗常年性鼻炎，且能抑制 嗜酸粒细胞的介质释放。
, 百拇医药
2.2 TYB-2285[5]
本品是日本Toyobo公司研制的口服过敏介质阻释剂，目前在日本进行Ⅱ期临床试验，用 于治疗支气管哮喘和过敏性皮炎，作用类似色甘酸钠，但详细作用机制尚不清楚。 用健康 人嗜碱粒细胞进行的实验表明，本品可抑制白介素-3刺激产生的过敏介质释放而改善过敏 炎症反应；用大白鼠实验显示，此化合物可有效抑制速发型和迟发型过敏反应；在其他动物 模型上，该药还可减弱嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的活性，抑制这些细胞的累积作用。
2.3 SB-207499[6]
本品是美国SmithKline Beecham公司研制的口服磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，目前正进 行Ⅲ期临床试验，用于治疗慢性梗阻性肺病；其Ⅱ期临床试验是治疗成人和儿童的哮喘。该 品与舒喘灵吸入剂同时使用，对心血管系统无不良影响；与茶碱同时服用，其药效学和药动 学性质不发生变化；也能安全的与泼尼松龙同时给药。 本品通过抑制环磷腺苷(cAMP)的水 解，提高细胞内环磷腺苷的浓度，来降低炎症细胞的活性。作为第二代的磷酸二酯酶抑制剂 ，不仅保持了较强的抗炎活性，减少了不良反应，而且可抑制白介素-5的产生和减弱嗜酸 粒细胞的活性。动物实验模型上对哮喘及其它炎症性疾病 表现出良好疗效。
, http://www.100md.com
2.4 苯磺酸贝托斯汀(betotastine besilate)[7]
本品是日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Industries公司联合开发的组胺H1受体拮抗 剂，1998年在日本已提出上市申请，商品名为Talion，用于治疗过敏性鼻炎和风疹。Be totastine Besilate被建议作为INN名。 本品是一口服强效和长效的组胺H1受体拮抗剂， 具血小板活化因子(PAF)拮抗剂样作用；人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物 的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关；毒性研究提示，高剂量有低的潜在的致心律失 常和弱的镇静作用，对胃肠道、肾和呼吸系统也显示出低的潜在的不良反应，尚未发现影响 生殖系统的不良反应。
2.5 SR-48968[8]
, 百拇医药
本品是法国Sanofi-Synthé labo公司正在研制的速激肽Ⅱ受体(NK2)拮抗剂,现正进行 Ⅱ期临床试验。速激肽也称神经激肽或神经激肽A(NKA)，属于神经肽类物质，这类物质还包 括P物质(SP)、神经激肽B(NKB)、两个N端延长的神经激肽A，神经肽γ和神经肽K；体外实验 显示，NKA的生理作用主要通过速激肽Ⅱ受体(NK2)来表达，SP和NKB则首先分别与相应速 激肽Ⅰ受体(NK1)和速激肽Ⅲ受体(NK3)的内源性配基结合；它们广泛分布于外周和中枢 神经系统 ，起着多种生物效应，特别是NKA能引起心血管系统、胃肠道系统、呼吸系统和泌尿系统的 平滑肌收缩，并猜测NKA为中枢神经系统的神经递质或神经调质。 临床前的体内、体外实验 表明，本品在呼吸系统、胃肠道系统和泌尿系统均能强效拮抗速激肽Ⅱ受体，其可通过口服 吸收并透过血脑屏障，有较长的作用时间；12例因NKA引起支气管哮喘的病人，口服200mg本 品后能较好预防发作。
, http://www.100md.com
2.6 去甲阿司咪唑(Norastemizole)[9]
本品系比利时Janssen Pharmaceutica公司同美国Sepracor公司联合开发的组胺H1受体拮 抗剂 ，治疗常年过敏性鼻炎和季节过敏性鼻炎，现正进行Ⅲ期临床试验。本品为阿司咪唑活性代 谢物,生物活性与阿司咪唑相同，目前尚未观察到潜在的致心律失常作用和增加体重 作用，无镇静作用。
上述正研制开发的抗变态反应药物，显著减少了不良反应，对过敏性疾病的防治显 示了重要作用，预示着新一代抗变态反应药物的发展方向。
[作者简介] 祝宏(1963-)，男，副研究员。主要从事化学合成药 物的研制和开发。联系电话：(027)88852857。
, 百拇医药
[参考文献]
[1] USP Dictionary of USAN and International Drug Names[S]，1998.
[2] Slater JW,Zechnich AD,Haxby DG.Second generation antihistamines[ J].Drugs,1999,57(1)∶31-47.
[3] Hey JA,del Prado M,Sherwood J,et al.Comparative analysis of th e cardiotoxicity proclivities of second generation antihistamines in an experime ntal model predictive of adverse clinical ECG effects[see comments][J].Ar zneimittelforsch,1996,46(2)∶153.
, http://www.100md.com
[4] Tetsuo Ohashi,Noritaka Inomata,Toshihiro Suzuki,et al.HSR-609 [J].Drugs Future,1998,23(4)∶379-383；1999,24(4)∶453.
[5] Rabasseda X,Mealy N,Castaner J.TYB-2285[J].Drugs Future,1995 ,20(7)∶686-688；1999,24(7)∶790.
[6] Silvestre J,Graul A,Castaner J.SB-207499[J].Drugs Future,19 98,23(6)∶607-615；1999,24(6)∶710.
[7] Graul A,Castaner J.Betotastine besilate[J].Drugs Future,199 8,23(3)∶256-260；1999,24(3)∶324.
, 百拇医药
[8] Xavier Emonds-Alt,Charles Advenier,Philippe Soubri,et al.SR
48968:nonpeptide antagonist of the tachykinin NK2 receptor[J].Drugs Fu ture,1995,20(7)∶701-707；1999,24(7)∶825.
[9] Handley A,Hong Y,Bakale R,et al.Norastemizole[J].Drugs Fu ture,1998,23(9)∶966-969；1999,24(9)∶1028.
收稿：2000-03-16
修回：2000-06-22, 百拇医药
单位：湖北省医药工业研究院，武汉 430061
关键词：抗变态反应药物；抗过敏药；组胺H1受体拮抗剂；药物不良反应
中国新药杂志001003 [摘要] 概述了第二代 组胺H1受体拮抗剂的临床药代动力 学特点及其对心血管系统的潜在不良反应，介绍了6个国外正进行临床试验的抗变态反应新 药。
[中图分类号]R976 [文献标识码] A
[文章编号]1003-3734(2000)10-0670-04
Progress in antiallgergic agents
ZHU Hong ZHANG Tong
, http://www.100md.com
(Hubei Research Institute of Pharmaceutical Industry,Wuhan 430061)
[Abstract] The pharmacikinetics and potential cardiovascular to xicities of histamine H1 receptor antagonist of the 2nd generation were briefl y represented and 6 new antiallergic agents undergoing clinical trial at abroad were also introduced.
[Key words] antiallergic;antihistamine;histamine H1 antagonis t；adverse reaction
, 百拇医药
Henry Dale 于1910年首次鉴定组胺，20世纪20年代始，人们将组胺作为过敏性疾病的主要 病源介质，Staub和Bovet在1937年发现了第一个组胺受体拮抗剂，并以此获得1957年的诺贝 尔生理学和医学奖。从1942～1981年，约有40多个所谓第一代的组胺H1受体拮抗剂被开发 上市，这些化合物常具局部麻醉、抗胆碱及中枢抑制作用，可引起哮喘患者咳痰困难及呼吸 抑制等，但其局麻及抗胆碱作用对治疗过敏性鼻炎、皮炎的分泌亢进和瘙痒则有利，对Ⅰ型 变态反应中皮肤粘膜的过敏反应疗效较好，临床常见的不良反应有头晕、乏力、嗜睡、呕吐 及抗胆碱作用。为减少第一代组胺H1受体拮抗剂的抗胆碱能及中枢神经系统不良反应，自 80年代始，陆续研制出第二代组胺H1受体拮抗剂。
1 第二代组胺H1受体拮抗剂
1.1 主要品种 见表1[1]。
, http://www.100md.com
表1 第二代组胺H1受体拮抗剂的主要上市品种 名 称(INN)
上市时间
适应证
主要使用地域
酮替芬(ketotifen)
1979年
鼻炎、 哮喘
欧洲、亚洲、澳大利亚
特非那定(terfenadine)
1981年
过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹
, 百拇医药
世界范围
阿司咪唑(astemizole)
1983年
慢性荨麻疹、过敏性鼻炎
世界范围
氮
斯汀(azelas tine)1986年
过敏性鼻炎、哮喘
非洲、欧洲、北美
西替利嗪(cetirizine)
, http://www.100md.com 1987年
过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、结膜炎
欧洲 、北美、澳大利亚
阿伐斯汀(acrivatine)
1988年
慢性原发性荨麻疹、季节性过敏性鼻炎
世 界范围
氯雷他定(loratadine)
1988年
荨麻疹、鼻炎
世界范围
依巴斯汀(ebastine)
, http://www.100md.com
1990年
慢性荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎、枯草热
欧洲
非索那定(fexofenadine)
1996年
过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹
欧洲、北美
咪唑斯汀(mizolastine)
1996年
荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎
欧洲
1.2 药代动力学 第二代与第一代组胺H1受体拮抗剂相比 ，疗效基本相同，因这类药物分子一般具有高疏水性的置换基和亲水性的胺基，对外周H1 受体比对中枢H1受体的亲合力强，难以透过血脑屏障，故无镇静方面的不良反应。低浓 度时，第二代组胺H1受体拮抗剂即能可逆性的竟争抑制H1受体，从而治疗组胺释放所致 的过敏性疾病。此外，第二代组胺H1受体拮抗剂还可通过抑制Ca2+流入肥大细胞的 嗜碱细胞膜或抑制细胞内的Ca2+增加，干扰其他过敏介质的释放；通过与白三烯或前 列腺素的作用，或产生抗血小板活化因子样作用，抑制迟发型过敏反应；尽管有证据表明某 些第二代组胺H1受体拮抗剂还具多种抗炎活性，但临床疗效不明显，不能较好地治疗哮喘等 过敏疾病。常用此类拮抗剂的药代动力学参数见表2[2]。表2 成人口服常用第二代组胺H1受体拮抗剂药代动力 学数据 品名
, http://www.100md.com
主要
代谢物
代谢物
活性
剂量
(mg)
吸收
分布
消除
排出率
(%)
达峰
时间
, http://www.100md.com (h)
进食对
AUC的
影响
分布容积
(L/kg)
血浆蛋白
结合率
(%)
半衰期(h)
清除率
[ml/(min.kg)]
尿
, 百拇医药
粪
母体
代谢物
阿伐
斯汀
丙酸类
似物
2～3倍
母体
8(tid)
1.4～1.9
无
0.64～ 0.75
, http://www.100md.com
50
1.4～2.1
4.56
65
阿司
咪唑
去甲
阿司咪唑
与母
体同
10(qd)
1
下降60%
, http://www.100md.com
25 0
97
20～40
10～20d
11
5～6
54～73
氮
斯汀
去甲
氮
斯汀, 百拇医药
是母体
数倍
1～2(bid)
4～5
无
14.5
78～88
22～36
42～54
8.4 5
24
75
西替
, 百拇医药
利嗪
10(qd)
1
无
0.41
93
7～10
0.66～1.2
70
10
依巴
斯汀
卡柔
, 百拇医药
巴斯汀
2倍
母体
10(qd)
3～6
增大
9 8
几分钟
10～16
1.3～2.0
40
6
非索
, 百拇医药
那定
60(bid)
1.3
60～70
14.4
3.4(L/h)
11
80
酮替芬
去甲
酮替芬
与母
体同
, 百拇医药
1～2(bid)
2～4
56
75
20～22
60～70
30～40
咪唑
斯汀
10(qd)
1
1.01～1.19
98
, http://www.100md.com
8～10
1.15
特非
那定
非索
那定
60(bid)
2.5
97
8.5
14.4
40
60
, http://www.100md.com
氯雷他定
去羰乙
氧基氯
雷他定
4倍
母体
10(qd)
1～3.7
增大40%
11 9
97～99
12～15
17
, 百拇医药
142～202
40
40
1.3 不良反应 第二代组胺H1受体拮抗剂最严重的不良反应是其对心血管系统的潜在毒性，该类药物 在 与大环内酯类抗生素、或抗真菌的唑类药物合用时，或肝肾功能异常患者使用时，易影响药 物的代谢，造成血药浓度升高，当血药浓度超出常规用量的1～4倍时，即干扰心肌细胞K+通 道，引发致命性的尖端扭转型室性心动过速。豚鼠模型可用来评判其对心血管系统潜在毒性 的大小，阿司咪唑、 特非那定、依巴斯汀在此模型上均表现出显著的致心律失常作用 [3]。为此世界各大厂商仍在继续寻找疗效好、不良反应小，特别是无心血管系统不良 反应的新一代H1受体拮抗剂。
2 新一代抗变态反应药
, 百拇医药 新一代抗过敏药不仅能拮抗组胺、白三烯、血小板激活因子、前列腺素等炎性介质 ，而且可抑制肥大细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞及巨噬细胞等炎性细胞释放介质，除治疗过敏 性疾病外，也可用于炎症性哮喘。
2.1 HSR-609[4]
本品是日本Hokuriku Seiyaku公司正在研制的组胺H1受体拮抗剂，有望用于治疗荨麻疹、 结膜炎、鼻炎、支气管哮喘等过敏性疾病。该公司为解决资金不足的困难，目前正寻找合作 开发伙伴。 HSR-609是通过对传统抗组胺药赛庚定的分子结构进行修饰，提高了药物分子 的极性，减弱了亲脂性，使药物难以通过血脑屏障，从而增强对外周H1受体的亲和力，同 时不易被代谢转化。Ⅰ期临床试验结果表明，健康男性一次口服40mg，Tmax为1.0～1 .4h， t1/2为2.73～3.73h，48h内72.2%～77.0%的药物以原形药从尿中排除。本品无 镇静作用，也无致心律失常作用。现正进行Ⅱ期临床试验，用于治疗常年性鼻炎，且能抑制 嗜酸粒细胞的介质释放。
, 百拇医药
2.2 TYB-2285[5]
本品是日本Toyobo公司研制的口服过敏介质阻释剂，目前在日本进行Ⅱ期临床试验，用 于治疗支气管哮喘和过敏性皮炎，作用类似色甘酸钠，但详细作用机制尚不清楚。 用健康 人嗜碱粒细胞进行的实验表明，本品可抑制白介素-3刺激产生的过敏介质释放而改善过敏 炎症反应；用大白鼠实验显示，此化合物可有效抑制速发型和迟发型过敏反应；在其他动物 模型上，该药还可减弱嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的活性，抑制这些细胞的累积作用。
2.3 SB-207499[6]
本品是美国SmithKline Beecham公司研制的口服磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，目前正进 行Ⅲ期临床试验，用于治疗慢性梗阻性肺病；其Ⅱ期临床试验是治疗成人和儿童的哮喘。该 品与舒喘灵吸入剂同时使用，对心血管系统无不良影响；与茶碱同时服用，其药效学和药动 学性质不发生变化；也能安全的与泼尼松龙同时给药。 本品通过抑制环磷腺苷(cAMP)的水 解，提高细胞内环磷腺苷的浓度，来降低炎症细胞的活性。作为第二代的磷酸二酯酶抑制剂 ，不仅保持了较强的抗炎活性，减少了不良反应，而且可抑制白介素-5的产生和减弱嗜酸 粒细胞的活性。动物实验模型上对哮喘及其它炎症性疾病 表现出良好疗效。
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2.4 苯磺酸贝托斯汀(betotastine besilate)[7]
本品是日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Industries公司联合开发的组胺H1受体拮抗 剂，1998年在日本已提出上市申请，商品名为Talion，用于治疗过敏性鼻炎和风疹。Be totastine Besilate被建议作为INN名。 本品是一口服强效和长效的组胺H1受体拮抗剂， 具血小板活化因子(PAF)拮抗剂样作用；人体外周血单核细胞的实验表明，此化合物 的抗过敏作用可能与白介素-5的介导有关；毒性研究提示，高剂量有低的潜在的致心律失 常和弱的镇静作用，对胃肠道、肾和呼吸系统也显示出低的潜在的不良反应，尚未发现影响 生殖系统的不良反应。
2.5 SR-48968[8]
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本品是法国Sanofi-Synthé labo公司正在研制的速激肽Ⅱ受体(NK2)拮抗剂,现正进行 Ⅱ期临床试验。速激肽也称神经激肽或神经激肽A(NKA)，属于神经肽类物质，这类物质还包 括P物质(SP)、神经激肽B(NKB)、两个N端延长的神经激肽A，神经肽γ和神经肽K；体外实验 显示，NKA的生理作用主要通过速激肽Ⅱ受体(NK2)来表达，SP和NKB则首先分别与相应速 激肽Ⅰ受体(NK1)和速激肽Ⅲ受体(NK3)的内源性配基结合；它们广泛分布于外周和中枢 神经系统 ，起着多种生物效应，特别是NKA能引起心血管系统、胃肠道系统、呼吸系统和泌尿系统的 平滑肌收缩，并猜测NKA为中枢神经系统的神经递质或神经调质。 临床前的体内、体外实验 表明，本品在呼吸系统、胃肠道系统和泌尿系统均能强效拮抗速激肽Ⅱ受体，其可通过口服 吸收并透过血脑屏障，有较长的作用时间；12例因NKA引起支气管哮喘的病人，口服200mg本 品后能较好预防发作。
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2.6 去甲阿司咪唑(Norastemizole)[9]
本品系比利时Janssen Pharmaceutica公司同美国Sepracor公司联合开发的组胺H1受体拮 抗剂 ，治疗常年过敏性鼻炎和季节过敏性鼻炎，现正进行Ⅲ期临床试验。本品为阿司咪唑活性代 谢物,生物活性与阿司咪唑相同，目前尚未观察到潜在的致心律失常作用和增加体重 作用，无镇静作用。
上述正研制开发的抗变态反应药物，显著减少了不良反应，对过敏性疾病的防治显 示了重要作用，预示着新一代抗变态反应药物的发展方向。
[作者简介] 祝宏(1963-)，男，副研究员。主要从事化学合成药 物的研制和开发。联系电话：(027)88852857。
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收稿：2000-03-16
修回：2000-06-22, 百拇医药