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编号:10275737
抗真菌感染治疗新进展——第二十届国际化学治疗会议抗真菌感染治疗进展
http://www.100md.com 《中华皮肤科杂志》 1998年第5期
     作者:廖万清

    单位:200003 上海,第二军医大学附属长征医院皮肤科

    关键词:

    中华皮肤科杂志980513 第二十届国际化学治疗会议于1997年6月29日至7月3日在澳大利亚悉尼召开 。此次会议收到了来自60多个国家的900余篇论文,共有3000多人参加了会议。关于真菌感 染的诊断与治疗问题的论文收到了近50篇,以下这些问题是在真菌感染领域里的最新进展。

    一、抗真菌感染治疗的最新进展

    在过去的20年里,真菌感染的人数剧增,医院内真菌感染人数从2%增至3.8%,其中80%是念 珠菌感染患者。此次会议提出了一些新的抗真菌药及治疗真菌病的方案。

    1.新的抗真菌药:
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    (1)二性霉素B脂质体(ambisome):二性霉素B依然是治疗系统性真菌感染的一个有效的杀真 菌药,由于近年出现部分耐药菌株及严重的不良反应限制了它的广泛使用,具有提高其疗效 及降低毒性(尤其是对肾的毒性)的新剂型——二性霉素B脂质体为抗真菌治疗带来了新的前 景。二性霉素B脂质体是双层脂质体内含有二性霉素B的一种新制剂,其脂质体可增强药物的 稳定性及使二性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的药量,降低与机体中胆固醇的结合而增 强对麦角固醇的结合,从而发挥二性霉素B的最强杀菌效能。二性霉素B脂质体较二性霉素B 对机体产生的毒性降低达10倍之多,此种机制对机体的中毒反应主要是二性霉素B掺入脂质 体 后其凝聚状态发生改变,成为完全单一的单体所致。二性霉素B脂质体内呈单体的二性霉素B 缓慢释放入体内,此少量释放的二性霉素B不足以作用于宿主细胞膜使之损伤,却可集中于 感染灶内达到杀死真菌却不引起宿主毒性的目的,此即二性霉素B脂质体降低对宿主器官组 织损伤的重要机理。日本Wakayama医学院Kinoshita医生研究发现,用二性霉素B脂质体治疗 真菌感染性疾病,机体的耐受量最大可达5mg/kg,而二性霉素B的最大用量只能是1mg/kg。 同时发现,用同一剂量的这两种药治疗疾病其疗效是一样的,因此二性霉素B脂质体是一种 相当安全而有效的药。
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    (2)LY-303366:越来越多的证据表明下消化道是最利于念珠菌生长的场所,这些念珠菌将 感染那些长期服用抗生素的患者或危重患者(肿瘤患者、器官移植患者、危重病房患者等)。 美国Eli Lilly公司推出一种叫LY-303366的新药,他们的实验室从12个急诊医院收集了120 0个上述危重患者的大便标本,用该药对分离出的770株酵母菌进行了药敏检测,附表是LY- 303366、二性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑及酮康唑对各菌 株MIC90值,其中693株在此范围。

    附表 693株念珠菌的MIC90(mg/L)值 念珠菌

    菌株数

    LY-303366

    二性霉

    素B
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    5- 氟

    胞嘧啶

    氟康唑

    酮康唑

    白念珠菌

    489

    0.25

    1

    0.5

    0.25

    0.12

    光滑念珠菌

    173
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    0.5

    1

    0.12

    0.5

    0.5

    近平滑

    念珠菌

    31

    4

    1

    0.12

    0.5

    0.25

, 百拇医药     他们的实验结果表明:①超过25%的高危患者下消化道都携带有念珠 菌;②所带念珠菌各菌种的比例为白念珠菌>光滑念珠菌>近平滑念珠菌>热带念珠菌>啤酒酵 母>葡萄牙念珠菌;③在体内只发现光滑念珠菌耐氟康唑;④LY-303366几乎对所检测的所 有酵母菌都有强力的抗菌作用,包括对氟康唑耐药的菌珠;⑤LY-303366对下消化道白念珠 菌、近平滑念珠菌及热带念珠菌感染的患者抗菌效力很强,其对念珠菌的最小抑菌浓度小于 或等于二性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑及酮康唑。LY-303366是一类葡聚糖合成抑制剂, 而葡聚糖是真菌细胞膜的必要成分之一,因此该药对真菌细胞具有很大的杀伤力,相信推广 于临床时将会是一个很有前途的药。

    2.氟康唑的大剂量治疗:氟康唑的毒性远远小于二性霉素B,美国Wayne大学Vazquez医生认 为氟康唑具有半衰期长、高组织浓度和高脑脊液浓度的优点,且不需靠胃酸来吸收,对于严 重的真菌感染患者,静脉及口服用药效果都很好,他们发现用氟康唑800mg/d与用二性霉素B 1mg.kg-1.d-1效果一样。由于真菌耐药性的提高,现主张大剂量使用氟康 唑,休斯顿大学的Elias医生提出,一般第一天400mg日2次,以后每天用量渐增至1200mg 、1600mg、2000mg,医院内静脉用药,出院改口服,治疗效果相当理想。动物实验发现药量 大 于2000mg/d才会对身体有毒性反应。他们对土曲霉、烟曲霉、灰绿曲霉及茄病镰刀菌感染患 者的治疗单用氟康唑的剂量都已达2000mg/d。
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    3.联合治疗方案:对严重的疾病患者,或一些少见的真菌病如毛孢子菌病、茄病镰刀菌病等 ,主张联合、大剂量用药。处理这些严重患者,首先必须鉴定有无真菌感染,是何种特殊真 菌感染或有无产生耐药性。其次,一旦发现患者对单一药物有耐药性或处于MIC临界值,必 须联合、大剂量用药进行抗真菌治疗,目前认为二性霉素B和氟康唑是治疗真菌病的最好联 合方案。第三步,如果联合治疗失败,则必须手术去除真菌感染灶,同时提高患者免疫功能 。联合用药方案为:二性霉素B 0.5~1mg.kg-1.d-1静脉滴注,氟康唑400 ~600mg/d静脉滴注;若是克柔念珠菌感染,由于该菌对咪唑类药耐药必须改用二性霉素B与 氟胞嘧啶联合治疗,氟胞嘧啶用量100~150mg.kg-1.d-1。治疗至少10~14 天。

    二、抗真菌感染的实验室检查

    及时准确地诊断真菌感染及通过实验室研究探讨真菌耐药的机制是真菌实验室工作的重要方 面。
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    1.采用的新技术和新方法:德国杜宾大学的Einsele医生提出用PCR技术对患者的血液进行真 菌病病原学诊断。该技术是用一段18s的核糖体RNA作为模板进行DNA扩增,此模板是真菌细 胞中的保守序列,扩增后用不同的种特异性DNA小片段作为探针进行杂交。该方法快速、敏 感(每毫升血液有一个真菌细胞就可被发现),所有真菌感染患者检测均为阳性,健康人中的 假阳性率为1.6%。该法同时可检测多种致病因子,并可对真菌鉴定到种。

    美国临床实验标准制定委员会(NCCLS)已暂定了酵母鉴定及药敏试验法(M27-T),但对丝状 真菌的测定还没有标准。德克萨斯大学的Mill医生证明用ETEST法可对丝状真菌进行药敏检 测。把分离所得真菌的孢子和菌丝置于生理盐水制成混悬液,调节至McFarland 1号管浊度 ,涂于RPMI培养基,35℃孵育24~72小时,根据菌落生长情况即可判定结果。对于丝状真菌 来说,该法简便易行、快速、准确。

    2.抗真菌治疗中的新情况:目前某些真菌(如念珠菌、隐球菌)的耐药性已达到了前所未有的 水平。德国Pfizer/Mack真菌实验室的Schmalreck教授对1826株念珠菌进行了氟康唑敏感试 验,结果6.4%的菌株出现耐药性(MIC>32μg/ml)。从分子生物学和细胞学研究看,真菌耐 药的原因包括:①对咪唑类药耐药:真菌的细胞膜上出现多重药物抑制蛋白,该蛋白可能阻 止咪唑类药物进入真菌细胞或作为一个外排泵在ATP酶作用下把咪唑类药物泵出细胞外。念 珠菌有许多咪唑类药物结合靶位,真菌通过基因突变改变结合靶位的分子结构从而使咪唑类 药物失去结合位点而不能发挥作用。②对二性霉素B产生耐药性:真菌细胞膜上麦角固醇被 其它固醇所代替。由于二性霉素B的作用主要是与真菌细胞浆膜上麦角固醇结合而在膜上形 成微孔从而改变胞浆膜的通透性,导致真菌生长停止最后死亡,因而胞浆膜脂的改变使二性 霉素B不能发挥作用。③对氟胞嘧啶产生耐药性:可能是由于基因突变使尿嘧啶核苷酸焦磷 酸酶、胞嘧啶透酶及胞嘧啶脱氢酶的产生出现量和质的改变,影响氟胞嘧啶进入真菌细胞后 脱氨基而形成5-氟尿嘧啶,不能干扰真菌DNA的合成。常常是由于患者不规则服用抗真菌药 而诱发了真菌的基因突变。
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    三、对顽固性真菌感染的预防和治疗对策

    1.隐球菌病:近年来,隐球菌感染率呈上升趋势,在艾滋病患者中隐球菌病的发病率在10% 以上。澳大利亚的Sorrel教授指出:由于隐球菌的严重致病性,必须早作预防和治疗。对怀 疑本病而无确切证据之前即可用抗真菌剂预防治疗。预防用药每天口服氟康唑200~400mg或 静脉用二性霉素B脂质体1mg.kg-1.d-1。对于已确诊患者,二性霉素B和氟康 唑或氟胞嘧啶联合治疗是最佳方案,侵犯中枢神经系统者加鞘内注射,治疗期间反复对脑脊 液及感染灶标本进行直接镜检和培养直到连续阴性2周。

    2.赛刀孢子菌、镰刀菌属、曲霉属及其它丝状真菌引起的系统性真菌感染:由于目前对丝状 真菌的药敏试验国际上尚未提供一个标准的方法,给一些难治性或耐药性真菌感染患者治 疗带来困难。曲霉在机体抵抗力正常但大量吸入或机体免疫功能下降时引起感染,而放线菌 、镰刀菌及其它一些丝状真菌多在机体全身或局部抵抗力降低时感染。必须根据患者身体状 态的耐受能力及致病菌种给药,治疗时间足够长。前面所提的ETEST法值得在丝状真菌药敏 试验中一试。
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    曲霉的感染多由吸入引起,对有严重的原发病又常用抗生素、皮质激素及细胞毒性药物的患 者,要定期作鼻拭子、痰等多种真菌培养;放线菌、镰刀菌在皮肤粘膜机械屏障受损时感染 多见,对可疑患者要早作病原学和病理学检查。

    肺部感染是丝状真菌引起的最多见的一种系统性真菌病,症状为咳嗽、低热、多痰,可有咯 血、胸痛、气急等。日本的Kohno教授认为,肺部感染相当顽固,口服或静脉用药往往不能 治愈,可用气管注入法,即腰穿针刺入气管内,先注入2%普鲁卡因4ml,再取二性霉素B 10m l(放线菌用青霉素160万U)缓缓注入病灶,每天一次,亦可将导管插入气管直接注药,严重 时需手术治疗去除病灶。

    3.顽固性浅部真菌感染的治疗:皮肤真菌病是指发生在皮肤、毛发或指(趾)甲的浅表真菌感 染。一般来说,对于单纯性皮肤感染且有免疫力的患者,只需局部用药,如复方酮康唑冷霜 、疗霉舒冷霜、巴特芬制剂等。若出现指、趾甲和毛发真菌病和慢性酵母菌感 染,则应口服抗真菌药进行全身性治疗,目前常用的口服抗真菌药有氟康唑、特比萘芬、伊 曲康唑、酮康唑、灰黄霉素。氟康唑可以改变与细胞膜有关的许多功能,口服时胃酸和食物 不影响它的功能,药量为100~400mg/d;特比萘芬对环氧化酶有抑制作用,是一种杀真菌药 ,口服剂量为250mg/d;伊曲康唑为广谱抗真菌药,成人剂量为200~400mg/d;酮康唑对角 蛋白有很高的亲和力,抗真菌谱广,口服600mg/d,治疗超过30天,应查肝功能;灰黄霉素 可抑制真菌的细胞分化和核酸的合成,成人剂量(微小颗粒)为500mg/d。

    此次会议开得很成功,在真菌和真菌病的领域里,为我们提供了实验室诊断、治疗新药及方 法、耐药机制新理论、顽固性疾病治疗等方面的最新进展,为更好地致力于真菌病的 研究和治疗提供帮助。

    (本文资料均来自:《20th International Congress of Chemotherapy — — Final Programme & Book of Abstracts》, 百拇医药