自体骨髓移植与混合HLA半相合异体骨髓的自体骨髓移植治疗恶性血液病的比较
作者：白海 欧英贤 达万明 王存邦 徐淑芬 张茜 路继红
单位：白海(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)欧英贤(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)达万明(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)王存邦(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)徐淑芬(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)路继红(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
关键词：白血病；骨髓移植；混合移植；淋巴瘤
西北国防医学杂志000104 摘 要：目的：提高自体骨髓移植(ABMT)治疗恶性血液病的疗效，减少移植后疾病的复发。方法：比较了液体培养净化的ABMT和混合1/6量的HLA半相合异基因骨髓有核细胞的ABMT在恶性血液病中的应用，对ABMT组11例和混合移植组23例的疗效进行了随访和分析对比。结果：ABMT组除2例移植早期死亡，余9例皆重建造血功能。混合移植组4例早期死亡，余19例皆成功造血重建。后者外周血三系细胞造血恢复均慢于前者，但无明显的统计学差异(P>0.01)。ABMT组无病存活4例(36.4%)，平均随访48(34～92)个月均CCR。混合移植组无病存活的10例(43.5%)，中位随访25(16～65)个月，仍存活，且均CCR。移植相关死亡ABMT组为18.2%，混合移植组为17.4%。ABMT组复发率为44.4%，混合移植组为31.6%。混合移植组有6例发生轻度皮肤型GVHD，激素治疗后渐好转。二组病人皆未观察到急性GVHD。结论：混合移植对恶性血液病的疗效优于ABMT，并具有方法简便安全的特点。
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分类号：R 733.7 文献标识码：A
文章编号：1007-8622(2000)01-0012-03
Comparison of autologous bone marrow transplantation with mixed bone marrow transplantation in the treatment of patients with malignant blood diseases
BAI Hai,OU Ying-xian,DA Wan-ming,et al.
(Department of Hematology,Lanzhou General Hospital,Lanzhou Command,PLA.730050)
Abstract：Objective：To improve the effectiveness of autologous bone marrow transplantation(ABMT)and lower the disease relapse after graft.Methods：The clinical results of 11 cases of ABMT and 23cases of mixed HLA haplo-identical allogeneic and autologous marrow transplantation(MBMT)in the treatment of malignant blood diseases were followed up.Their data were analyzed and compared.Results：In ABMT group,all patients recovered hematopoieses except two died in early stage after transplantation;and in MBMT group,19 patients recovered hematopoieses except four early death.Peripheral blood cells were higher in ABMT than in MBMT,but no statistic difference was found.The free disease survival rates were 43.5% in MBMT and 36.4% in ABMT.The tumor relapse rates were 31.6% in MBMT and 44.4% in ABMT.Acute GVHD was not observed in both groups.Conclusion：MBMT is a more effective method than ABMT in the treatment of malignant blood diseases.
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Key words：Leukemia; Bone marrow transplantation; Mixed transplantation; Lymphoma▲
自体造血干细胞移植已成为治疗恶性血液病的重要方法之一，具有移植相关死亡率低、不受供者限制等优点，但与异体造血干细胞移植相比，自体骨髓移植(ABMT)后白血病的复发率较高，为其主要缺点[1]。为提高ABMT治疗恶性血液病的疗效，减少移植后疾病的复发，在国内我们首先开展了混合HLA半相合异基因骨髓的ABMT[2，3]。本文比较了ABMT和混合HLA半相合异体骨髓的ABMT在恶性血液病中的应用，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 资料
1.1.1 ABMT组11例，男6例，女5例；中位年龄24.5(14～38)岁。急性淋巴细胞性白血病(ALL)5例(L1 3例，L2 2例)；急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)4例(M4 2例，M5 2例)，其中中枢神经系统白血病(CNSL)2例，白血病肺部侵润1例；淋巴瘤2例，其中霍奇金氏病(HD)伴骨髓受侵1例，高恶组非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)Ⅳ期B组1例。移植时除1例ANLL-M4处第二次缓解(CR2)外，余皆为首次缓解(CR1)。诊断至CR中位时间为43(28～84)d。缓解至移植间期平均为4.7(2.3～13.5)个月。
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1.1.2 混合移植组23例，男16例，女7例，中位年龄25(21～42)岁。ALL7例(L1 4例，L2 2例，L3 1例)；ANLL10例(M2 1例，M3 2例，M4 4例，M5 3例)，其中CNSL2例；淋巴瘤6例，其中HD2例(均为Ⅳ期，NHL4例(高恶组3例，低恶组1例)。移植时为CR3者2例，ALL和ANLL各1例；处于CR2 5例，其中HD 1例、ALL 2例和ANLL 2例，余皆为首次缓解(CR1)。诊断至CR中位时间为52(24～113)d，缓解至移植间期平均为3.5(2.5～8.5)个月。
1.2 方法
1.2.1 病人骨髓和半相合异体供者的骨髓采集按文献方法[4]。
1.2.2 骨髓红细胞去除及有核细胞(BMNC)的分离采用0.05%甲基纤维素分离法[5]。
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1.2.3 两组病人的骨髓分离后均采用42℃高热联合液体培养法进行净化[6]。
1.2.4 半相合异体骨髓供者的选择：患者的同胞兄妹或双亲，经微量淋巴细胞毒检测HLA-A、B位点后选择其半相合者作为供者。其中红细胞ABO血型不合者7例，移植时在体外用甲基纤维素沉淀分离法去除红细胞后计数MNC，并用常规法检测CFU-GM。移植的MNC量为自身MNC量的1/6，中位量为0.089(范围0.030～0.143)×108.kg-1，中位GM-CFU量为0.51(范围0.15～0.94)×104.kg-1。于自体骨髓回输后6 h静脉输入患者。
1.2.5 预处理方案及移植过程：用我室常规方案TBI+VAEMMC，即-5 d全身加速器照射(TBI)，总剂量为6.0～6.5 Gy，剂量率为9.5 cGy.min-1；长春新碱(V)2 mg，iv；Vp-16(E)200 mg，iv;M-CCNU(M)200 mg，口服；-4和-3 d，阿糖胞苷(A)500～750 mg，iv，1/12 h；米托蒽醌(M)10 mg，iv，1.d-1；-2d，环磷酰胺(C)60mg.kg-1，iv；第0 d自体骨髓移植。移植中位MNC数为0.55(范围0.19～0.83)×108.kg-1，中位GM-CFU数为1.74(范围0.12～3.92)×104.kg-1。所有患者皆住空气层流间全环境保护治疗。
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1.2.6 并发症的防治：出血性膀胱炎按常规水化和碱化尿液，部分患者应用Mesna等防治；肝静脉闭塞病(VOD)的防治用复方丹参(4 ml,iv,1.d-1，-5～20 d)，同时服用安体舒酮和氟哌酸。期间给予血小板成份或新鲜全血、大剂量丙种球蛋白等支持治疗，并酌情给予抗菌、止血等对症处理。
1.2.7 细胞因子的应用：为促进移植后造血功能的重建，G-CSF或GM-CSF 300 μg,皮下注射，于移植后间日一次，共5～8次；为保护和提高GVL效应，减少GVHD的发生，应用IL-2，25～100万U，皮下注射，移植后每日一次，共3周。
2 结果
2.1 造血重建
2.1.2 ABMT组11例除2例移植早期死亡外，其余9例皆重建造血功能。观察骨髓及血象发现移植后1周骨髓极度受抑，3周后渐趋恢复，半数患者1月后方至正常。所有患者移植后外周血白细胞和血小板很快下降，最低分别平均为0.4(0～0.6)×109.L-1和12(6～20)×109.L-1。8例患者外周血粒细胞最低值为零，白细胞恢复至1.0×109.L-1以上的时间平均为18(15～24)d，粒细胞恢复达0.5×109.L-1以上的时间平均为24(21～45)d。血小板恢复达50×109.L-1时间平均34 d，最长者67 d。
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2.1.2 混合骨髓移植组23例除4例早期死亡外，余19例皆成功造血重建。移植1周后骨髓增生极度低下，外周血粒细胞最低时为零。3周后骨髓造血渐恢复，白细胞恢复至1.0×109.L-1以上的时间为平均21(16～30)d，粒细胞至0.5×109.L-1为25(20～52)d，血小板至50×109.L-1以上为39 d，个别延至3月之久。
两组比较后者外周血三系细胞造血恢复均慢于前者，但无明显的统计学差异(P>0.05)。
2.2 生存情况：自体骨髓移植组无病存活4例(36.4%)，其中ALL 1例，ANLL 2例和NHL 1例，平均随访48(34～92)个月均CCR。混合移植组无病存活的10例(43.5%)中ANLL 5例，ALL 2例，淋巴瘤3例，中位随访25(16～65)个月仍存活且均CCR。
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2.3 移植相关死亡：ABMT组早期感染死亡2例(18.2%)，均为大肠杆菌败血症，1例持续CR4个月后死于非病意外。混合移植组早期死亡4例(17.4%)，其中细菌感染3例，重度VOD 1例；另有3例，1例(ALL-L2)移植后3个月并发脑白质病死亡，死亡时骨髓CR状态，2例移植后原病持续缓解3和8个月，其后分别因爆发性肝炎和急性阑尾炎穿孔救治不及时而死亡。
2.4 白血病复发：ABMT组8例中6个月内复发死亡3例(ALL 2例和ANLL-M4 1例)，1例ALL-L1病人CCR后11个月复发死亡，复发率为44.4%。混合移植组移植后19例中6例于4～7个月复发，复发率为31.6%，其中2例移植时为CR3和CR2且病程达1年以上，2例诊断时中枢神经系统受侵。
2.5 近期并发症：二组患者皆有不同程度的消化道反应，包括恶心、呕吐及口腔粘膜溃疡等。除移植相关死亡外，ABMT组重症出血性膀胱炎和VOD各1例，发热者3例，对症处理后很快好转；混合移植组出血性膀胱炎2例，VOD1例，发热4例，另有6例发生轻度皮肤型GVHD，肾上腺皮质激素治疗后渐好转。二组病人皆未观察到急性GVHD的症征。
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3 讨论
自体造血干细胞移植已成为治疗恶性血液病的有效方法之一[1]，但与异基因骨髓移植相比，ABMT后白血病的复发率较高，其主要原因是：①缺乏移植物抗白血病效应(GVL)；②移植物中可能残留的白血病细胞的回输。因此人们正在探索诱导移植后GVL从而提高ABMT后病人的长期无病存活的各种方法。我们及Sykes[7]的研究证明在小鼠同基因BMT时，至少可耐受混合1/6有核细胞量的H-2半相合异基因骨髓的混合移植。这样既可部分克服主要组织相容性复合物(MHC)不合的屏障，避免重度GVHD的发生，又不影响异基因骨髓的GVL作用。研究还证实GVHD和GVL是可以分离的，特别在移植后早期应用IL-2，不仅能抑制促发GVHD的T淋巴细胞亚群的活性，减轻GVHD的发生，且能有效保护或增强GVL效应，后者在ALL中更为重要。ANLL复发的白血病细胞除源于移植物中残留者外，体内残留者亦不容忽视。虽然体外净化白血病细胞的方法较多，但其临床应用价值尚有争议。Gorin[8]总结欧洲协作组用净化骨髓作ABMT治疗CR1的ANLL的效果，证实其长期存活较非净化组显著改善。
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以上结果提示，为了发扬ABMT移植相关死亡率低，不受供者限制的优点，我们进行了混合半相合异基因骨髓的ABMT治疗恶性血液病的临床观察，同时与ABMT进行了比较，发现两组病人造血重建速度无明显差别。从本资料病人的存活情况分析，混合移植组的早期复发率较ABMT组高，但从总的复发率比较，混合移植组明显低于ABMT组，长期无病存活率亦较高。在毒副作用方面，除混合移植组观察到皮肤型慢性GVHD外其他并发症如出血性膀胱炎、VOD、感染和出血的发生率两者无差别，两组均无急性GVHD的发生。说明混合移植较ABMT在降低白血病复发率方面有一定的优点，推测与半相合异基因骨髓在患者体内暂时形成嵌合体而起部分GVL作用有关，此点与我们动物实验结果相符。国内有混合10分之一量半相合异基因骨髓自体移植后发生急性GVHD死亡的个案报道。本组混合移植23例病人均无急性GVHD，推测可能与此组病人的自体骨髓进行了加热和体外液体培养净化、细胞成份发生变化有关，但确切机制有待进一步研究。
总之，虽然二组病人资料的可比性及病人数量较少，但初步的结果提示混合BMT具有异基因BMT的GVL效应与ABMT不受供者限制的优点，可广泛应用于肿瘤的临床治疗，加上更有效的体外净化措施，细胞因子的应用及移植后的合理治疗可望为恶性血液病的治疗开创一条新的更有效的途径。■
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基金项目：甘肃省自然科学基金资助项目(96M034)
作者简介：白海(1962—)，男，硕士，副主任医师
参考文献：
[1]Horowitz MM. New IBMTR/ABMTR slides summarized current use and outcome of allogeneic and autologous transplantation[J].IBMT Newsletter,1995,2：2-9.
[2]达万明，钟建庭，白 海，等.自体混合HLA半相合异基因骨髓移植后的移植物抗宿主病[J].西北国防医学杂志，1997，18(3)：163-165.
[3]Da WM,Liu Y,Zhong JT,et al.Autologous bone marrow mixed with HLA-haploidentical allogeneic marrow transplantation for treatment of patients with malignant blood diseases[J].Bone Marrow Transplant,1997,19：107-112.
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[4]Da WM,Zhong JT,Liu Y,et al.Prolonged disease-free survival after ablative chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation in acute malignant lymphoma[J].Chin Med J,1993,106：295-297.
[5]白 海，达万明，董国平，等.体外甲基纤维素离骨髓后冷冻保存及在自体骨髓移植中的应用[J].中华内科杂志，1994，33：103-105.
[6]达万明，主编.自体造血干细胞移植[M].兰州：甘肃科技出版社，1995.42-54.
[7]Skyes M,Abraham VS.IL-2 induced separation of GVHD promoting and GVL effects of allogeneic cells dose not depend on host-versus-graft alloreactivity[J].Bone Morrow Transplant,1995,15(Suppl.l)：72-77.
[8]Schiller G,Gale P.Is there an effective therapy for chronic graft-versus-host disease[J]?Bone Marrow Transplant,1993,11：182-189.
收稿日期：1999-11-02, 百拇医药
单位：白海(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)欧英贤(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)达万明(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)王存邦(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)徐淑芬(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)路继红(兰州军区兰州总医院血液科，甘肃 兰州 730050)
关键词：白血病；骨髓移植；混合移植；淋巴瘤
西北国防医学杂志000104 摘 要：目的：提高自体骨髓移植(ABMT)治疗恶性血液病的疗效，减少移植后疾病的复发。方法：比较了液体培养净化的ABMT和混合1/6量的HLA半相合异基因骨髓有核细胞的ABMT在恶性血液病中的应用，对ABMT组11例和混合移植组23例的疗效进行了随访和分析对比。结果：ABMT组除2例移植早期死亡，余9例皆重建造血功能。混合移植组4例早期死亡，余19例皆成功造血重建。后者外周血三系细胞造血恢复均慢于前者，但无明显的统计学差异(P>0.01)。ABMT组无病存活4例(36.4%)，平均随访48(34～92)个月均CCR。混合移植组无病存活的10例(43.5%)，中位随访25(16～65)个月，仍存活，且均CCR。移植相关死亡ABMT组为18.2%，混合移植组为17.4%。ABMT组复发率为44.4%，混合移植组为31.6%。混合移植组有6例发生轻度皮肤型GVHD，激素治疗后渐好转。二组病人皆未观察到急性GVHD。结论：混合移植对恶性血液病的疗效优于ABMT，并具有方法简便安全的特点。
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分类号：R 733.7 文献标识码：A
文章编号：1007-8622(2000)01-0012-03
Comparison of autologous bone marrow transplantation with mixed bone marrow transplantation in the treatment of patients with malignant blood diseases
BAI Hai,OU Ying-xian,DA Wan-ming,et al.
(Department of Hematology,Lanzhou General Hospital,Lanzhou Command,PLA.730050)
Abstract：Objective：To improve the effectiveness of autologous bone marrow transplantation(ABMT)and lower the disease relapse after graft.Methods：The clinical results of 11 cases of ABMT and 23cases of mixed HLA haplo-identical allogeneic and autologous marrow transplantation(MBMT)in the treatment of malignant blood diseases were followed up.Their data were analyzed and compared.Results：In ABMT group,all patients recovered hematopoieses except two died in early stage after transplantation;and in MBMT group,19 patients recovered hematopoieses except four early death.Peripheral blood cells were higher in ABMT than in MBMT,but no statistic difference was found.The free disease survival rates were 43.5% in MBMT and 36.4% in ABMT.The tumor relapse rates were 31.6% in MBMT and 44.4% in ABMT.Acute GVHD was not observed in both groups.Conclusion：MBMT is a more effective method than ABMT in the treatment of malignant blood diseases.
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Key words：Leukemia; Bone marrow transplantation; Mixed transplantation; Lymphoma▲
自体造血干细胞移植已成为治疗恶性血液病的重要方法之一，具有移植相关死亡率低、不受供者限制等优点，但与异体造血干细胞移植相比，自体骨髓移植(ABMT)后白血病的复发率较高，为其主要缺点[1]。为提高ABMT治疗恶性血液病的疗效，减少移植后疾病的复发，在国内我们首先开展了混合HLA半相合异基因骨髓的ABMT[2，3]。本文比较了ABMT和混合HLA半相合异体骨髓的ABMT在恶性血液病中的应用，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 资料
1.1.1 ABMT组11例，男6例，女5例；中位年龄24.5(14～38)岁。急性淋巴细胞性白血病(ALL)5例(L1 3例，L2 2例)；急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)4例(M4 2例，M5 2例)，其中中枢神经系统白血病(CNSL)2例，白血病肺部侵润1例；淋巴瘤2例，其中霍奇金氏病(HD)伴骨髓受侵1例，高恶组非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)Ⅳ期B组1例。移植时除1例ANLL-M4处第二次缓解(CR2)外，余皆为首次缓解(CR1)。诊断至CR中位时间为43(28～84)d。缓解至移植间期平均为4.7(2.3～13.5)个月。
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1.1.2 混合移植组23例，男16例，女7例，中位年龄25(21～42)岁。ALL7例(L1 4例，L2 2例，L3 1例)；ANLL10例(M2 1例，M3 2例，M4 4例，M5 3例)，其中CNSL2例；淋巴瘤6例，其中HD2例(均为Ⅳ期，NHL4例(高恶组3例，低恶组1例)。移植时为CR3者2例，ALL和ANLL各1例；处于CR2 5例，其中HD 1例、ALL 2例和ANLL 2例，余皆为首次缓解(CR1)。诊断至CR中位时间为52(24～113)d，缓解至移植间期平均为3.5(2.5～8.5)个月。
1.2 方法
1.2.1 病人骨髓和半相合异体供者的骨髓采集按文献方法[4]。
1.2.2 骨髓红细胞去除及有核细胞(BMNC)的分离采用0.05%甲基纤维素分离法[5]。
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1.2.3 两组病人的骨髓分离后均采用42℃高热联合液体培养法进行净化[6]。
1.2.4 半相合异体骨髓供者的选择：患者的同胞兄妹或双亲，经微量淋巴细胞毒检测HLA-A、B位点后选择其半相合者作为供者。其中红细胞ABO血型不合者7例，移植时在体外用甲基纤维素沉淀分离法去除红细胞后计数MNC，并用常规法检测CFU-GM。移植的MNC量为自身MNC量的1/6，中位量为0.089(范围0.030～0.143)×108.kg-1，中位GM-CFU量为0.51(范围0.15～0.94)×104.kg-1。于自体骨髓回输后6 h静脉输入患者。
1.2.5 预处理方案及移植过程：用我室常规方案TBI+VAEMMC，即-5 d全身加速器照射(TBI)，总剂量为6.0～6.5 Gy，剂量率为9.5 cGy.min-1；长春新碱(V)2 mg，iv；Vp-16(E)200 mg，iv;M-CCNU(M)200 mg，口服；-4和-3 d，阿糖胞苷(A)500～750 mg，iv，1/12 h；米托蒽醌(M)10 mg，iv，1.d-1；-2d，环磷酰胺(C)60mg.kg-1，iv；第0 d自体骨髓移植。移植中位MNC数为0.55(范围0.19～0.83)×108.kg-1，中位GM-CFU数为1.74(范围0.12～3.92)×104.kg-1。所有患者皆住空气层流间全环境保护治疗。
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1.2.6 并发症的防治：出血性膀胱炎按常规水化和碱化尿液，部分患者应用Mesna等防治；肝静脉闭塞病(VOD)的防治用复方丹参(4 ml,iv,1.d-1，-5～20 d)，同时服用安体舒酮和氟哌酸。期间给予血小板成份或新鲜全血、大剂量丙种球蛋白等支持治疗，并酌情给予抗菌、止血等对症处理。
1.2.7 细胞因子的应用：为促进移植后造血功能的重建，G-CSF或GM-CSF 300 μg,皮下注射，于移植后间日一次，共5～8次；为保护和提高GVL效应，减少GVHD的发生，应用IL-2，25～100万U，皮下注射，移植后每日一次，共3周。
2 结果
2.1 造血重建
2.1.2 ABMT组11例除2例移植早期死亡外，其余9例皆重建造血功能。观察骨髓及血象发现移植后1周骨髓极度受抑，3周后渐趋恢复，半数患者1月后方至正常。所有患者移植后外周血白细胞和血小板很快下降，最低分别平均为0.4(0～0.6)×109.L-1和12(6～20)×109.L-1。8例患者外周血粒细胞最低值为零，白细胞恢复至1.0×109.L-1以上的时间平均为18(15～24)d，粒细胞恢复达0.5×109.L-1以上的时间平均为24(21～45)d。血小板恢复达50×109.L-1时间平均34 d，最长者67 d。
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2.1.2 混合骨髓移植组23例除4例早期死亡外，余19例皆成功造血重建。移植1周后骨髓增生极度低下，外周血粒细胞最低时为零。3周后骨髓造血渐恢复，白细胞恢复至1.0×109.L-1以上的时间为平均21(16～30)d，粒细胞至0.5×109.L-1为25(20～52)d，血小板至50×109.L-1以上为39 d，个别延至3月之久。
两组比较后者外周血三系细胞造血恢复均慢于前者，但无明显的统计学差异(P>0.05)。
2.2 生存情况：自体骨髓移植组无病存活4例(36.4%)，其中ALL 1例，ANLL 2例和NHL 1例，平均随访48(34～92)个月均CCR。混合移植组无病存活的10例(43.5%)中ANLL 5例，ALL 2例，淋巴瘤3例，中位随访25(16～65)个月仍存活且均CCR。
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2.3 移植相关死亡：ABMT组早期感染死亡2例(18.2%)，均为大肠杆菌败血症，1例持续CR4个月后死于非病意外。混合移植组早期死亡4例(17.4%)，其中细菌感染3例，重度VOD 1例；另有3例，1例(ALL-L2)移植后3个月并发脑白质病死亡，死亡时骨髓CR状态，2例移植后原病持续缓解3和8个月，其后分别因爆发性肝炎和急性阑尾炎穿孔救治不及时而死亡。
2.4 白血病复发：ABMT组8例中6个月内复发死亡3例(ALL 2例和ANLL-M4 1例)，1例ALL-L1病人CCR后11个月复发死亡，复发率为44.4%。混合移植组移植后19例中6例于4～7个月复发，复发率为31.6%，其中2例移植时为CR3和CR2且病程达1年以上，2例诊断时中枢神经系统受侵。
2.5 近期并发症：二组患者皆有不同程度的消化道反应，包括恶心、呕吐及口腔粘膜溃疡等。除移植相关死亡外，ABMT组重症出血性膀胱炎和VOD各1例，发热者3例，对症处理后很快好转；混合移植组出血性膀胱炎2例，VOD1例，发热4例，另有6例发生轻度皮肤型GVHD，肾上腺皮质激素治疗后渐好转。二组病人皆未观察到急性GVHD的症征。
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3 讨论
自体造血干细胞移植已成为治疗恶性血液病的有效方法之一[1]，但与异基因骨髓移植相比，ABMT后白血病的复发率较高，其主要原因是：①缺乏移植物抗白血病效应(GVL)；②移植物中可能残留的白血病细胞的回输。因此人们正在探索诱导移植后GVL从而提高ABMT后病人的长期无病存活的各种方法。我们及Sykes[7]的研究证明在小鼠同基因BMT时，至少可耐受混合1/6有核细胞量的H-2半相合异基因骨髓的混合移植。这样既可部分克服主要组织相容性复合物(MHC)不合的屏障，避免重度GVHD的发生，又不影响异基因骨髓的GVL作用。研究还证实GVHD和GVL是可以分离的，特别在移植后早期应用IL-2，不仅能抑制促发GVHD的T淋巴细胞亚群的活性，减轻GVHD的发生，且能有效保护或增强GVL效应，后者在ALL中更为重要。ANLL复发的白血病细胞除源于移植物中残留者外，体内残留者亦不容忽视。虽然体外净化白血病细胞的方法较多，但其临床应用价值尚有争议。Gorin[8]总结欧洲协作组用净化骨髓作ABMT治疗CR1的ANLL的效果，证实其长期存活较非净化组显著改善。
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以上结果提示，为了发扬ABMT移植相关死亡率低，不受供者限制的优点，我们进行了混合半相合异基因骨髓的ABMT治疗恶性血液病的临床观察，同时与ABMT进行了比较，发现两组病人造血重建速度无明显差别。从本资料病人的存活情况分析，混合移植组的早期复发率较ABMT组高，但从总的复发率比较，混合移植组明显低于ABMT组，长期无病存活率亦较高。在毒副作用方面，除混合移植组观察到皮肤型慢性GVHD外其他并发症如出血性膀胱炎、VOD、感染和出血的发生率两者无差别，两组均无急性GVHD的发生。说明混合移植较ABMT在降低白血病复发率方面有一定的优点，推测与半相合异基因骨髓在患者体内暂时形成嵌合体而起部分GVL作用有关，此点与我们动物实验结果相符。国内有混合10分之一量半相合异基因骨髓自体移植后发生急性GVHD死亡的个案报道。本组混合移植23例病人均无急性GVHD，推测可能与此组病人的自体骨髓进行了加热和体外液体培养净化、细胞成份发生变化有关，但确切机制有待进一步研究。
总之，虽然二组病人资料的可比性及病人数量较少，但初步的结果提示混合BMT具有异基因BMT的GVL效应与ABMT不受供者限制的优点，可广泛应用于肿瘤的临床治疗，加上更有效的体外净化措施，细胞因子的应用及移植后的合理治疗可望为恶性血液病的治疗开创一条新的更有效的途径。■
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基金项目：甘肃省自然科学基金资助项目(96M034)
作者简介：白海(1962—)，男，硕士，副主任医师
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收稿日期：1999-11-02, 百拇医药