临床试验四格表资料Meta分析的Bayes方法
作者：郭秀娥 徐勇勇 张高魁
单位：郭秀娥(第四军医大学预防医学系卫生统计学教研室,陕西 西安 710033)；徐勇勇(第四军医大学预防医学系卫生统计学教研室,陕西 西安 710033)；张高魁(解放军总医院,北京 100039)
关键词：Meta分析；Bayes分析；Gibbs抽样；MCMC方法；系统可交换模型；临床试验；四格表
第四军医大学学报000610 摘要: 目的 探讨临床试验四格表资料Meta 分析的Bayes方法. 方法 构建Meta分析的Bayes系统可交换模型，采用WinBUGS软件由Gibbs抽样的MCMC模拟技术估计参数. 结果 进行了临床试验四格表资料Bayes 方法的Meta 分析,并与经典方法进行了比较. 结论 Meta分析Bayes模型是恰当的.经典模型，特别是固定效应模型，可能导致总效应以及个体效应的不确定性的过低估计.
, 百拇医药
中图号：R181.22 文献标识码：A
文章编号：1000-2790(2000)06-0679-03
Bayesian methods of Meta analysis for 2×2 tables from clinical trials
GUO Xiu-E XU Yong-Yong
(Department of Health Statistics, Faculty of Preventive Medicine, Fourth Military Medical University, Xi'an 710033, China)
ZHANG Gao-Kui
, 百拇医药 (General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100039, China)
Abstract:AIM To study Bayesian methods of Meta analysis for 2×2 tables from clinical trial. METHODS Using the WinBUGS implementation of MCMC numerical integration techniques, Bayesian Meta analysis was made. RESULTS A full Bayesian analysis was illustrated by a published example. CONCLUSION The Bayesian solution presented in this paper is not only more appropriate than other proposed methods, but also easy to implement by applied researchers.
, 百拇医药
Keywords:Meta analysis; Bayesian method; Gibbs sampler; MCMC method; hierarchical exchangeable model; clinical trial；2×2 table
0 引言
Meta分析是对同一科学问题所取得的研究成果进行综合评价和定量统计合并的一种统计分析方法,在医学各领域越来越广泛地被应用.对于多个临床试验的四格表资料，试验结果和研究效应的大小Yj 可以表示为
Yj=logit(aj/(aj+bj))-logit(cj/(cj+dj))=lnORj (1)
, 百拇医药
σYj2=1/aj +1/bj+1/cj +1/dj (2)
公式(1)中,ORj是比数比,因此同样适用于病例对照研究.
Meta分析的目的就是综合所有这些研究，分析效应的大小，对于Yj的Meta分析，可采用固定效应模型和随机效应模型.而随机效应模型因为它假设了研究之间的不齐性是随机的而更受偏爱. 在这里我们采用Bayes方法[1]分析这个模型.在随机效应模型中，μ,τ2是固定参数，而在系统Bayes方法中，被看成随机变量，依照所讨论的问题给它们指定一个先验，在我们的问题中，Bayes方法主要不是为了强调先验信息，μ,τ2的先验只是作为研究不齐性的一个描述，这就使得我们可以对所论问题解释比固定效应甚至随机效应模型更大的变异，并且可用于解决四格表资料率接近于0或1(四格表中有0出现)，以及协变量的表达问题.我们的推断是用MCMC模拟技术得到的，所有结果均用WinBUG[2]软件编程分析得出.
, 百拇医药
1 资料和方法
1.1 多个临床试验结果的综合 Tab 1资料[3]的前3列是有关心肌梗死患者7个临床试验死亡率的研究结果. 每个试验包含两组心肌梗死患者，随机接受Aspirin或安慰剂，从结果看，大多数结果显示出一定量的但不具有统计显著性的死亡率的改变. Meta 分析的目的就是综合所有这些研究，分析效应的大小.对数比数比的估计yj和标准差的估计σj在表的第(4)，(5)列. 下面我们用Meta 分析模型[4]来综合分析这7个研究，得出改进的估计及效应的均数和方差.
表 1 7个有关心肌梗死患者服用阿司匹林死亡研究结果的META分析
Tab 1 Results of seven placebo-controlled randomized studies of the effect of aspirin in preventing death after myocardial infarction Study
, 百拇医药
No.deaths/No.patients
Log(OR)
Sd
95% CI of effect OR
j
Aspirin
Placebo
yj
σj
2.5%
median
97.5%
, 百拇医药
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
1
49/615
67/624
-0.329
0.197
, 百拇医药
0.6182
0.8415
1.02
2
44/758
64/771
-0.385
0.203
0.6016
0.8331
1.012
3
32/317
, 百拇医药
38/309
-0.222
0.254
0.6371
0.8669
1.09
4
102/832
126/850
-0.220
0.143
0.6795
0.8529
, http://www.100md.com
1.016
5
85/810
52/406
-0.225
0.188
0.6602
0.8598
1.049
6
246/2267
219/2257
0.125
, 百拇医药
0.098
0.853
0.9969
1.231
7
1570/8587
1720/8600
-0.111
0.039
0.8299
0.8927
0.9601
, http://www.100md.com 1.2 Bayes分析的系统模型 在进行Meta 分析时，我们建立Bayes系统可交换模型[5].
第一层: yj～N(θj，σj2)由抽样分布决定,其中σj2假设已知，由(2)得到的方差的估计代替；
第二层：θj～N(ν,τ2)认为各组均数不同，来自于某一个正态分布的随机抽样，但对于它们差别的大小顺序“无知”；
第三层,μ取无信息先验—均匀分布，在这里我们用平尾的正态分布来近似. 对于τ2的先验，理论上可取P(τ2)∞1/τ2作为无信息先验,而在这里由它得出的后验不可积,所以我们取它的一个近似如Gamma(0.001,0.001)作为无信息先验.
, 百拇医药
根据以上模型的选定,我们借助于WINBUGS软件用MCMC方法模拟参数的后验分布,从而得出分析结果.
1.3 MCMC方法 对于以上模型, 其参数的后验很复杂，常采用近似方法得出.在这里我们用Gibbs抽样模拟技术来得出后验估计，Gibbs抽样是一种MCMC方法，它通过从条件后验抽样叠代逼近联合后验，利用数值积分得到估计.对于以上过程我们用WinBUGS软件建模进行MCMC方法的Bayes分析，得出了95%置信区间等. Tab 2是估计结果.
2 结果
表 2 主要参数的Bayes估计
Tab 2 Summary of Bayesian inferences for the main parameters Parameter
Mean
, 百拇医药
SD
MC Error
2.5%
Median
97.5%
μ
-0.1423
0.07989
0.002731
-0.3145
-0.1356
-2.825E-4
, http://www.100md.com eμ
0.8701
0.06814
0.002279
0.7301
0.8732
0.9997
τ
0.1297
0.08407
0.002605
0.02878
, 百拇医药
0.1125
0.3347
Tab 1的第(6),(7),(8)列是调整后个体研究均值的95%区间估计，通过相互借鉴，估计的精度提高，并向平均效应压缩.特别是精度差的压缩的最严重，比如研究3和研究2. Tab 2是模拟次数为10 000时τ的后验估计,均值为0.13，与Tab 1中的第四行σj比变异不能忽略，提示我们若选用固定效应模型，将会带来结果的偏差. 在随机效应模型中，若用τ的点估计代替τ，将会过低估计效应的不确定性.事实上，取τ=0.1125，得到μ的标准差的估计值为0.068，小于我们求得的0.079. Tab 3给出了Bayes方法与经典方法结果的比较，我们得出的区间估计结果与经典结果有所不同，区间变宽，特别是右端点为1，提示我们下结论要谨慎，我们认为，从目前的资料看，还不足以说明Aspirin对预防心肌梗死有作用. 我们有理由认为经典结果的偏差是模型选择的不恰当引起的.
, http://www.100md.com
表 3 OR的估计与经典结果的比较
Tab 3 Summary of Bayesian and inferences for OR Model
2.5%
Median
97.5%
FE
0.84
0.90
0.96
RE
0.77
, 百拇医药 0.88
0.99
BAYES
0.73
0.87
1.00
3 讨论
在第1部分, 因为效应Yj在大样本时近似服从正态,我们选用了系统正态模型. Bayes方法的优点是可以处理任何模型，我们可以改进上述模型，用精确分布——二项分布建模.这个模型的优点除了是精确分布以外，与正态模型相比，还适合于小样本资料的Meta分析，特别是四格表中出现零的情况.
可交换模型并不是在任何情况下都适合.若已知个体参数与某协变量(如时间)有关，可建立回归关系代替可交换性.
, 百拇医药
在经典方法中，模型参数的不确定性常被忽略，或由点估计代替，或者为了计算的简便可行用近似分布代替，而MCMC方法不必局限于计算的方便而选用简单方便的模型.它可适用于任何参数后验分布的计算.特别适合于处理高维问题和多余参数问题.
系统Bayes模型对先验分布是稳健的.我们为参数θj,μ,τ2选用了不同的合理先验，结果是稳健的.
Meta分析只是Bayes系统模型在医学统计的一个应用领域，它可适合于更广泛的问题.
作者简介：郭秀娥(1963-)，女(汉族)，河南省巩县人. 博士生 (导师徐勇勇)，讲师.Tel.(029)3374861 Email.xuyongy@fmmu.edu.cn
参考文献：
[1] Box GEP, Tiao GC. Bayesian Inference in Statistical Analysis [M], New York: John Wiley and Sons Inc, 1992:244-315.
, 百拇医药
[2] Spiegelhalter D, Thomas A, Best N. WinBUGS 1.2,MRC Biostatistics Unit[M]. Cambridge: Institute of Public Health, 1999：7-10.
[3] Fleiss JL, Gross AJ. Meta-analysis in Epidemiology, with special reference to studies of the association between exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer: a critique [J]. J Clin Epidemiol, 1991; 44(2): 127-139.
[4] Smith TC, Spiegelhalter DJ, Thomas A. Bayesian approaches to random-effects meta-analysis: a comparative study[J]. Stat Med, 1995; 14(10): 2685-2699.
[5] Gelman A, Carlin JB, Stern HS et al. Bayesian Data Analysis [M]. London: Chapman and Hall, 1997:134-167.
收稿日期:1999-09-08
修回日期:1999-10-13, http://www.100md.com
单位：郭秀娥(第四军医大学预防医学系卫生统计学教研室,陕西 西安 710033)；徐勇勇(第四军医大学预防医学系卫生统计学教研室,陕西 西安 710033)；张高魁(解放军总医院,北京 100039)
关键词：Meta分析；Bayes分析；Gibbs抽样；MCMC方法；系统可交换模型；临床试验；四格表
第四军医大学学报000610 摘要: 目的 探讨临床试验四格表资料Meta 分析的Bayes方法. 方法 构建Meta分析的Bayes系统可交换模型，采用WinBUGS软件由Gibbs抽样的MCMC模拟技术估计参数. 结果 进行了临床试验四格表资料Bayes 方法的Meta 分析,并与经典方法进行了比较. 结论 Meta分析Bayes模型是恰当的.经典模型，特别是固定效应模型，可能导致总效应以及个体效应的不确定性的过低估计.
, 百拇医药
中图号：R181.22 文献标识码：A
文章编号：1000-2790(2000)06-0679-03
Bayesian methods of Meta analysis for 2×2 tables from clinical trials
GUO Xiu-E XU Yong-Yong
(Department of Health Statistics, Faculty of Preventive Medicine, Fourth Military Medical University, Xi'an 710033, China)
ZHANG Gao-Kui
, 百拇医药 (General Hospital of Chinese PLA, Beijing 100039, China)
Abstract:AIM To study Bayesian methods of Meta analysis for 2×2 tables from clinical trial. METHODS Using the WinBUGS implementation of MCMC numerical integration techniques, Bayesian Meta analysis was made. RESULTS A full Bayesian analysis was illustrated by a published example. CONCLUSION The Bayesian solution presented in this paper is not only more appropriate than other proposed methods, but also easy to implement by applied researchers.
, 百拇医药
Keywords:Meta analysis; Bayesian method; Gibbs sampler; MCMC method; hierarchical exchangeable model; clinical trial；2×2 table
0 引言
Meta分析是对同一科学问题所取得的研究成果进行综合评价和定量统计合并的一种统计分析方法,在医学各领域越来越广泛地被应用.对于多个临床试验的四格表资料，试验结果和研究效应的大小Yj 可以表示为
Yj=logit(aj/(aj+bj))-logit(cj/(cj+dj))=lnORj (1)
, 百拇医药
σYj2=1/aj +1/bj+1/cj +1/dj (2)
公式(1)中,ORj是比数比,因此同样适用于病例对照研究.
Meta分析的目的就是综合所有这些研究，分析效应的大小，对于Yj的Meta分析，可采用固定效应模型和随机效应模型.而随机效应模型因为它假设了研究之间的不齐性是随机的而更受偏爱. 在这里我们采用Bayes方法[1]分析这个模型.在随机效应模型中，μ,τ2是固定参数，而在系统Bayes方法中，被看成随机变量，依照所讨论的问题给它们指定一个先验，在我们的问题中，Bayes方法主要不是为了强调先验信息，μ,τ2的先验只是作为研究不齐性的一个描述，这就使得我们可以对所论问题解释比固定效应甚至随机效应模型更大的变异，并且可用于解决四格表资料率接近于0或1(四格表中有0出现)，以及协变量的表达问题.我们的推断是用MCMC模拟技术得到的，所有结果均用WinBUG[2]软件编程分析得出.
, 百拇医药
1 资料和方法
1.1 多个临床试验结果的综合 Tab 1资料[3]的前3列是有关心肌梗死患者7个临床试验死亡率的研究结果. 每个试验包含两组心肌梗死患者，随机接受Aspirin或安慰剂，从结果看，大多数结果显示出一定量的但不具有统计显著性的死亡率的改变. Meta 分析的目的就是综合所有这些研究，分析效应的大小.对数比数比的估计yj和标准差的估计σj在表的第(4)，(5)列. 下面我们用Meta 分析模型[4]来综合分析这7个研究，得出改进的估计及效应的均数和方差.
表 1 7个有关心肌梗死患者服用阿司匹林死亡研究结果的META分析
Tab 1 Results of seven placebo-controlled randomized studies of the effect of aspirin in preventing death after myocardial infarction Study
, 百拇医药
No.deaths/No.patients
Log(OR)
Sd
95% CI of effect OR
j
Aspirin
Placebo
yj
σj
2.5%
median
97.5%
, 百拇医药
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
1
49/615
67/624
-0.329
0.197
, 百拇医药
0.6182
0.8415
1.02
2
44/758
64/771
-0.385
0.203
0.6016
0.8331
1.012
3
32/317
, 百拇医药
38/309
-0.222
0.254
0.6371
0.8669
1.09
4
102/832
126/850
-0.220
0.143
0.6795
0.8529
, http://www.100md.com
1.016
5
85/810
52/406
-0.225
0.188
0.6602
0.8598
1.049
6
246/2267
219/2257
0.125
, 百拇医药
0.098
0.853
0.9969
1.231
7
1570/8587
1720/8600
-0.111
0.039
0.8299
0.8927
0.9601
, http://www.100md.com 1.2 Bayes分析的系统模型 在进行Meta 分析时，我们建立Bayes系统可交换模型[5].
第一层: yj～N(θj，σj2)由抽样分布决定,其中σj2假设已知，由(2)得到的方差的估计代替；
第二层：θj～N(ν,τ2)认为各组均数不同，来自于某一个正态分布的随机抽样，但对于它们差别的大小顺序“无知”；
第三层,μ取无信息先验—均匀分布，在这里我们用平尾的正态分布来近似. 对于τ2的先验，理论上可取P(τ2)∞1/τ2作为无信息先验,而在这里由它得出的后验不可积,所以我们取它的一个近似如Gamma(0.001,0.001)作为无信息先验.
, 百拇医药
根据以上模型的选定,我们借助于WINBUGS软件用MCMC方法模拟参数的后验分布,从而得出分析结果.
1.3 MCMC方法 对于以上模型, 其参数的后验很复杂，常采用近似方法得出.在这里我们用Gibbs抽样模拟技术来得出后验估计，Gibbs抽样是一种MCMC方法，它通过从条件后验抽样叠代逼近联合后验，利用数值积分得到估计.对于以上过程我们用WinBUGS软件建模进行MCMC方法的Bayes分析，得出了95%置信区间等. Tab 2是估计结果.
2 结果
表 2 主要参数的Bayes估计
Tab 2 Summary of Bayesian inferences for the main parameters Parameter
Mean
, 百拇医药
SD
MC Error
2.5%
Median
97.5%
μ
-0.1423
0.07989
0.002731
-0.3145
-0.1356
-2.825E-4
, http://www.100md.com eμ
0.8701
0.06814
0.002279
0.7301
0.8732
0.9997
τ
0.1297
0.08407
0.002605
0.02878
, 百拇医药
0.1125
0.3347
Tab 1的第(6),(7),(8)列是调整后个体研究均值的95%区间估计，通过相互借鉴，估计的精度提高，并向平均效应压缩.特别是精度差的压缩的最严重，比如研究3和研究2. Tab 2是模拟次数为10 000时τ的后验估计,均值为0.13，与Tab 1中的第四行σj比变异不能忽略，提示我们若选用固定效应模型，将会带来结果的偏差. 在随机效应模型中，若用τ的点估计代替τ，将会过低估计效应的不确定性.事实上，取τ=0.1125，得到μ的标准差的估计值为0.068，小于我们求得的0.079. Tab 3给出了Bayes方法与经典方法结果的比较，我们得出的区间估计结果与经典结果有所不同，区间变宽，特别是右端点为1，提示我们下结论要谨慎，我们认为，从目前的资料看，还不足以说明Aspirin对预防心肌梗死有作用. 我们有理由认为经典结果的偏差是模型选择的不恰当引起的.
, http://www.100md.com
表 3 OR的估计与经典结果的比较
Tab 3 Summary of Bayesian and inferences for OR Model
2.5%
Median
97.5%
FE
0.84
0.90
0.96
RE
0.77
, 百拇医药 0.88
0.99
BAYES
0.73
0.87
1.00
3 讨论
在第1部分, 因为效应Yj在大样本时近似服从正态,我们选用了系统正态模型. Bayes方法的优点是可以处理任何模型，我们可以改进上述模型，用精确分布——二项分布建模.这个模型的优点除了是精确分布以外，与正态模型相比，还适合于小样本资料的Meta分析，特别是四格表中出现零的情况.
可交换模型并不是在任何情况下都适合.若已知个体参数与某协变量(如时间)有关，可建立回归关系代替可交换性.
, 百拇医药
在经典方法中，模型参数的不确定性常被忽略，或由点估计代替，或者为了计算的简便可行用近似分布代替，而MCMC方法不必局限于计算的方便而选用简单方便的模型.它可适用于任何参数后验分布的计算.特别适合于处理高维问题和多余参数问题.
系统Bayes模型对先验分布是稳健的.我们为参数θj,μ,τ2选用了不同的合理先验，结果是稳健的.
Meta分析只是Bayes系统模型在医学统计的一个应用领域，它可适合于更广泛的问题.
作者简介：郭秀娥(1963-)，女(汉族)，河南省巩县人. 博士生 (导师徐勇勇)，讲师.Tel.(029)3374861 Email.xuyongy@fmmu.edu.cn
参考文献：
[1] Box GEP, Tiao GC. Bayesian Inference in Statistical Analysis [M], New York: John Wiley and Sons Inc, 1992:244-315.
, 百拇医药
[2] Spiegelhalter D, Thomas A, Best N. WinBUGS 1.2,MRC Biostatistics Unit[M]. Cambridge: Institute of Public Health, 1999：7-10.
[3] Fleiss JL, Gross AJ. Meta-analysis in Epidemiology, with special reference to studies of the association between exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer: a critique [J]. J Clin Epidemiol, 1991; 44(2): 127-139.
[4] Smith TC, Spiegelhalter DJ, Thomas A. Bayesian approaches to random-effects meta-analysis: a comparative study[J]. Stat Med, 1995; 14(10): 2685-2699.
[5] Gelman A, Carlin JB, Stern HS et al. Bayesian Data Analysis [M]. London: Chapman and Hall, 1997:134-167.
收稿日期:1999-09-08
修回日期:1999-10-13, http://www.100md.com