细胞粘附分子和器官移植
作者：纪晓峰 朱兆明
单位：解放军304医院烧伤研究所，北京 100037
关键词：细胞粘附分子；器官移植；单克隆抗体
细胞粘附分子和器官移植中国图书资料分类法分类号 R 392.11
细胞粘附分子(cell adhesion molecules, CAMs)是目前一个崭新的研究领域，现在已涉及基础和临床医学研究的众多方面。在器官移植、体外循环、烧伤、休克、自体免疫性疾病、损伤修复、炎症和肿瘤等的诊治中具有广泛的前景。笔者对近年来关于CAMs在器官移植中的重要地位及其单克隆抗体的应用情况做一简要综述。
1 CAMs在器官移植中的作用机制
1.1 在排斥反应中的作用 HLA抗原在器官移植中的地位至关重要，但实践证明即使HLA配型完全一致，血型相同，淋巴细胞毒性实验阳性率为 0 仍会发生排斥反应。目前的研究表明，CAMs在排斥反应中的作用也不可忽视，主要有以下几方面：①CAMs对抗原提呈的作用：体外实验证明，ICAM-1 可增加MHCⅡ类抗原的表达，从而加强内皮细胞提呈抗原的作用。另外，ICAM-1 缺陷细胞不能将抗原提呈给T细胞〔1〕，说明CAMs对抗原提呈起着十分重要的促进作用。②CAMs的促粘附作用：在刺激因子的作用下，宿主T细胞及炎灶或异体组织中血管内皮细胞均有CAMs表达，他们相互作用介导T细胞与内皮细胞粘附进而穿过血管壁。参与粘附的CAMs主要包括内皮细胞上的ICAM-1、ELAM-1、VCAM-1 及T细胞上的相应配体LFA-1、SLex、VLA-4。ICAM-1 在静息EC上就有基础表达，在TNF、IL-1 的作用下表达大大增加；而ELAM-1 和VCAM-1 则在细胞因子作用后才有大量表达，静息EC无基础表达。当宿主T细胞识别外来抗原后激活，CD4+ T细胞活化释放大量细胞因子，刺激EC表面迅速表达大量CAMs促使更多T细胞粘附、浸润移植物造成局部组织损伤。③CAMs的共刺激作用：人们发现T细胞的激活不仅与TCR-CD3 复合体的形成有关，还需要共刺激信号(constimulatory signal)的作用，且这种共刺激作用在排斥反应中尤为重要。在T细胞与APC(antigen processing cell)作用中，虽然TCR-CD3 复合体在最初的阶段十分重要，但二者的作用比较微弱不足以完全诱导T细胞激活，这些共刺激因子能明显促进T细胞的激活，而且如果缺乏这些因子则可能导致T细胞的耐受和无反应性。即共刺激信号可决定经TCR转导信号的T细胞是走向完全或部分激活，还是耐受〔2〕。现在发现的共刺激因子主要是一些存在于APC表面上的免疫球蛋白家族成员，包括CD48 (LFA-3)、ICAM-1、VCAM-1、B7、ECM(Extracellular Media)如Fibronectin、Laminin、CD44 等。
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1.2 在T细胞激活中的作用 体外实验证明抗TCR和抗CD3 单抗可作用TCR/CD3 复合体引起酪氨酸激酶迅速激活，导致T细胞的增殖效应。而抗ICAM-1、VCAM-1、CD58、CD28 单抗均可抑制TCR和CD3 单抗引起的T细胞增殖。他们激活的途径大体可分为两个：ICAM-1/IFA-1 和 CD2/LFA-3 同为一条通路，而 B7/CD28 则为另一条通路，后者还可增加许多T细胞来源的淋巴因子如γ-IFN、IL-2、α-TNF及GM-CSF的合成。ICAM-1 和VCAM-1 对静息CD4+ T细胞的作用处明显高于 B7 和 CD58，而对抗原已激活的T细胞 B7 的增殖效应最为明显，CD58 次之，这时IC AM-1 和VCAM-1 的作用很微弱。因而可以认为ICAM-1 和VCAM-1 在抗原诱导反应的T细胞增殖初期促使细胞由 G0 向 G1 的转变，而 B7 和 CD58 则保持及放大其增殖反应，其中 B7-CD28 是决定T细胞走向耐受或激活的关键途径〔3〕。CAMs不仅介导粘附的作用，还参与T细胞的其他许多功能。VCAM-1 分子与 CD3 单抗或TCR单抗连接作用于T细胞可引起CD4+ T细胞大量增殖，还可诱导IL-2，IL-2R的合成，而后二者已知与T细胞的激活有密切关系〔4〕。抗ICAM-1 单抗可抑制体外混合淋巴细胞反应、CTL活性及淋巴细胞、粒细胞与EC的粘附。
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1.3 与排斥反应的病理变化的关系 在急性排斥反应中，移植物中主要是毛细血管上内皮细胞ICAM-1 和VCAM-1 在炎性细胞因子的作用下表达增加〔5，6，7〕，与激活T细胞表面的LFA-1，VLA-4 结合使T细胞与EC粘附，游走、浸润至组织中，引起移植物组织大量淋巴细胞浸润，静脉、毛细血管中充满大量淋巴细胞，组织坏死并发生动脉炎。慢性排斥反应由于EC破坏，内膜纤维化，ICAM-1 表达常不显著，这时VLA-4/VCAM-1 的作用更显著一些。
另外，在移植供体器官取材、贮存及移植过程中，缺氧、缺血及再灌注等许多因素均可影响CAMs的表达。而CAMs可介导PMN粘附于血管内皮细胞引起微血管阻塞及损伤，导致缺血再灌注损伤，这也是影响移植的重要因素。CAMs的三个作用是相互影响，相互联系的。CAMs促进了抗原的提呈，也就促进了APC上CAMs的进一步表达，随之增加了T细胞和内皮细胞的粘附；而粘附则可稳定细胞间的作用，从而共刺激因子更持久地提供刺激信号，使细胞内持续发生效应。可见，CAMs在器官移植中具有重要地位，通过用单抗阻断CAMs的相互作用来阻断T细胞与APC的接触从而抑制T细胞的激活，阻断CAMs介导的共刺激作用引起T细胞的无反应性或耐受；阻断T细胞与EC的粘附从而抑制T细胞的浸润，减少局部的迟发变态反应，最终达到免疫抑制效应已成为近几年来器官移植研究中的又一热点。
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2 CAMs单克隆抗体的临床研究及应用进展
进入 90 年代以来，各国学者在鼠、猫、猕猴等动物模型中利用CAMs的单克隆抗体进行了大量的实验，用于移植的器官有心、肾、肝、胰腺、小肠、角膜、皮肤和骨髓等，应用的CAMs单抗有ICAM-1、VCAM-1、LFA-1、VLA-4 和整合素β链 CD18 单抗。经过众多学者在不同器官的动物实验，积累了丰富的经验，并证实了CAMs单抗具有预防、逆转移植排斥反应、促进移植物功能恢复，延长移植物存活时间的作用。其中LFA-1、ICAM-1 和VCAM-1 单抗的作用较为肯定。早在 1986 年Fisher A等就已开始将CAMs单抗应用在儿童骨髓移植中。过去的实践证明，尽管在移植前受者经放射治疗，但残存的耐受放射性的宿主NK细胞及细胞毒细胞是移植失败及排斥反应发生的主要原因。他们对HLA互不匹配的儿童受者应用了LFA-1 单抗，发现它可抑制T细胞毒性和NK细胞的活性，抗体依赖性细胞毒细胞活性及抗原提呈，骨髓成活 65～395 d (平均 225 d) 大大超过对照。他们还发现即使HLA有两种以上抗原不匹配，CAMs单抗应用仍是有效的〔7〕。 1993 年CE Haug等首先在人尸体肾移植中进行了ICAM-1 单抗的临床Ⅰ期实验，他们对 18 名由于供肾保存时间较长，淋巴细胞反应性较高而肾功能恢复延迟可能性较大的患者在移植前后均应用了ICAM-1 的鼠单抗，经过 16～30 月的随访，移植物存活率达 78%，无一例发生PNF(Primary non-function)，而对侧肾接受普通免疫抑制剂其存活率为 56% 且有 3 例发生PNF。据统计，发生DGF(Delayed graft function)移植肾 1 年存活率为 55%～65%，而功能恢复早的肾可达 80%～85%〔8〕。因此对于排斥危险性较大的移植患者CAMs单抗的应用还是非常有潜力的，尤其是在移植早期。这是因为它是通过阻断T细胞与移植物APC的相互作用，主要是CAMs的共刺激信号和抗原提呈的过程来抑制T细胞增殖，它并不影响T细胞的其他功能，因此特异性很强，不失为一种在移植后早期替代CsA理想的免疫抑制剂。
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3 CAMs mAb的应用
通过在动物和人体内的应用，我们可以总结出以下几点经验：①早期短程应用：CAMs单抗从移植前直到之后 10～20 d 作用最佳，这与T细胞对移植物的免疫耐受有关，因为 40～75 d 后CAMs重新有表达时却未能检出有CTL存在〔2〕。超过这一时间后继续应用单抗对结果已毫无影响〔9〕。②联合应用：可以看出联合应用单抗效果比单用明显的多，一般是联合互为配体的两种CAMs单抗，这与CAMs配体的不专一性有关。较为成功的是LFA-1 和ICAM-1 的单抗〔2，10〕，VLA-4 和VCAM-1 的单抗〔11〕。③单抗的血清浓度：实验证明，单抗无首剂现象，且只有在血清中达到 10 μg/ml 的浓度才有治疗作用，排斥和DGF发生率很低〔1，8〕。④HAMA：鼠单抗毕竟也是一种外来抗原，也会引起机体的免疫应答即HAMA。HAMA大约发生在治疗后 3～14 d， 3～6 个月消失，治疗时及时清除血中的单抗或使用F(ab′)2 片段可避免宿主对它的免疫反应〔12〕，但其根本的解决办法是使用CAMs的人源化抗体。⑤毒性副作用：至今在体中的应用未发现CAMs单抗有肝、肾等器官毒性〔8，13〕因此在发生排斥反应不能应用CsA或发生CsA肾毒性作用时，CAMs单抗可作为逆转排斥或CsA替代药物使用。
, 百拇医药
4 结 语
通过以上论述，笔者认为在器官移植中CAMs的作用不仅仅限于一种辅助的地位，至少它与HLA一样是T细胞激活的主要因素之一。实验也证明，抗CD11a、CD18、ICAM-1 的单抗可将HLA-DR+淋巴细胞的活性抑制 70% 以上，抑制增殖能力达 90% 以上〔14〕。CAMs单抗还可延长MHC不相容的移植物的生存时间〔2，7〕。CAMs单克隆抗体作为免疫抑制剂，它并不杀伤免疫活性细胞、抑制其他免疫活性只是阻断了免疫细胞的浸润以及它们与外来抗原的相互作用，其中心环节是抑制免疫细胞活化和血管反应，特异性极强，不损害机体的防御功能。而其他免疫抑制剂虽可抑制免疫反应，但并不能阻止细胞浸润和活化。而且非特异的免疫反应抑制了免疫细胞的免疫功能，又产生了许多接踵而来的其他问题。最近有报道抗ICAM-1 单抗与Cyclosporine联合应用可明显减少CsA在大鼠心脏移植中的用量〔15〕。另外，利用CAMs表达的一些特点还可解决许多临床实际问题，如VCAM-1 只在排斥的移植物上表达，ICAM-1 的分布较广，脱落后存在于血清、胆汁等许多体液中，因而检测体液中的cICAM-1、cVCAM-1 变化可预测排斥反应的发生〔5，6，16〕。鉴于这些，可以预见不久将来CAMs单抗的广泛应用必将使器官移植发生新的突破。
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参考文献
1 Rothlein R, Mainolfi EA, Kishimolo TK. Treatment of inflammation with anti-ICAM-1. Research Immunology, 1993,144(9):735
2 Damle NK, Klussman K, Linsley PS et al. Differential costimulatory effects of adhesion molecules B7, ICAM-1， LFA-3, and VCAM-1 on resting and antigen-primed CD4+ T lymphocytes. J Immunol, 1991,148(7):985
3 He Y, Mellon J, Atpe R et al. Effect of LFA-1 and ICAM-1 antibody treatment on murine corneal allograft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1994，35(8):3218
, http://www.100md.com
4 Isobe M, Suzuki J, Yagita H et al. Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonal antibodies on cardiac allograft survival and response to soluble antigens in mice. Transplant Proceeding, 1994,26(2):867
5 Craig E Hang, Colvin RB, Delmonico FL et al. A phase I trial of immunosurpression with anti-ICAM-1 mAb in renal allograft recipients. Transplantation, 1993,55(4):766
6 Harihara Y, Sakamoto H, Sanjo K et al. Prolongation of hepatic allograft survival with antibodies to ICAM-1 and LFA-1. Transplant Proceeding, 1994,20(4):2258
, 百拇医药
7 Le Mauff B, Hourmant M, Le Meur Y et al. Anti-LFA-1 adhesion molecule mAb in prophylaxis of human kidney allograft rejection. Transplant Proceeding, 1995,27(1):865
8 Guymer RH, Mandel TE. Monoclonal antibody to ICAM-1 prolongs murine hetertopic corneal allograft survival. Aust N Z J Ophthalmol. 1991,19(2):141
9 Fischer A, Griscelli C, Blanche S et al. Prevention of great failure by an anti-LFA-1 monoclonal antibody in HLA mismatched bone marrow transplantation. Lancet, 1986,2:1058
, 百拇医药
10 Simon JC, Cruz PD, Tigelaar RE et al. Adhesion molecules CD11a, CD18 and ICAM-1 on human epidermal langerhans cells serve a functional role in the activation of alloreactive T cells. J Invest Dermatol, 1991,96(1):148
11 Gimmi CD, Freeman GJ. B-cell surface antigen B7 provides a costimulatory signal that induces T cells to proliferate and secrete interleukin 2. Proc Natl Acad Sci USA, 1991,88:6575
12 Yamataka T, Kobavashi H, Yagita H et al. The effect of anti-ICAM-1 monoclonal antibody treatment the transplantation of the small bowl in rats. J Pediatr Surg, 1993，28(11):1451
, 百拇医药
13 Wee L, Cosimi AB, Preffer FI et al. Functional consequences of anti-ICAM-1 in cynomolgus monkeys with renal allografts. Transplant Proceeding, 1991,23(1ptl):279
14 Tamura M, Nakajima Y, Omura T et al. Can anti-MAC-1 and anti-TNF mAb protcet the liver from warm ischemia-reperfusion injury in mice? Transplant Proceeding, 1995,27(1):768
15 Harrison PC, Mainolfi E, Madwed JB. Cyclosporine dosage can be reduced when used in combination with an anti-intercellular adhesion molecule-1 monoclonal antibody in rats undergoing heterotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant, 1998，17(2):150-7
16 Fuggle SV, Koo DD. Cell adhesion molecules in clinical renal transplantation. Transplantation， 1998,65(6):763
(1999—01—10收稿，1999—02—08修回), http://www.100md.com
单位：解放军304医院烧伤研究所，北京 100037
关键词：细胞粘附分子；器官移植；单克隆抗体
细胞粘附分子和器官移植中国图书资料分类法分类号 R 392.11
细胞粘附分子(cell adhesion molecules, CAMs)是目前一个崭新的研究领域，现在已涉及基础和临床医学研究的众多方面。在器官移植、体外循环、烧伤、休克、自体免疫性疾病、损伤修复、炎症和肿瘤等的诊治中具有广泛的前景。笔者对近年来关于CAMs在器官移植中的重要地位及其单克隆抗体的应用情况做一简要综述。
1 CAMs在器官移植中的作用机制
1.1 在排斥反应中的作用 HLA抗原在器官移植中的地位至关重要，但实践证明即使HLA配型完全一致，血型相同，淋巴细胞毒性实验阳性率为 0 仍会发生排斥反应。目前的研究表明，CAMs在排斥反应中的作用也不可忽视，主要有以下几方面：①CAMs对抗原提呈的作用：体外实验证明，ICAM-1 可增加MHCⅡ类抗原的表达，从而加强内皮细胞提呈抗原的作用。另外，ICAM-1 缺陷细胞不能将抗原提呈给T细胞〔1〕，说明CAMs对抗原提呈起着十分重要的促进作用。②CAMs的促粘附作用：在刺激因子的作用下，宿主T细胞及炎灶或异体组织中血管内皮细胞均有CAMs表达，他们相互作用介导T细胞与内皮细胞粘附进而穿过血管壁。参与粘附的CAMs主要包括内皮细胞上的ICAM-1、ELAM-1、VCAM-1 及T细胞上的相应配体LFA-1、SLex、VLA-4。ICAM-1 在静息EC上就有基础表达，在TNF、IL-1 的作用下表达大大增加；而ELAM-1 和VCAM-1 则在细胞因子作用后才有大量表达，静息EC无基础表达。当宿主T细胞识别外来抗原后激活，CD4+ T细胞活化释放大量细胞因子，刺激EC表面迅速表达大量CAMs促使更多T细胞粘附、浸润移植物造成局部组织损伤。③CAMs的共刺激作用：人们发现T细胞的激活不仅与TCR-CD3 复合体的形成有关，还需要共刺激信号(constimulatory signal)的作用，且这种共刺激作用在排斥反应中尤为重要。在T细胞与APC(antigen processing cell)作用中，虽然TCR-CD3 复合体在最初的阶段十分重要，但二者的作用比较微弱不足以完全诱导T细胞激活，这些共刺激因子能明显促进T细胞的激活，而且如果缺乏这些因子则可能导致T细胞的耐受和无反应性。即共刺激信号可决定经TCR转导信号的T细胞是走向完全或部分激活，还是耐受〔2〕。现在发现的共刺激因子主要是一些存在于APC表面上的免疫球蛋白家族成员，包括CD48 (LFA-3)、ICAM-1、VCAM-1、B7、ECM(Extracellular Media)如Fibronectin、Laminin、CD44 等。
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1.2 在T细胞激活中的作用 体外实验证明抗TCR和抗CD3 单抗可作用TCR/CD3 复合体引起酪氨酸激酶迅速激活，导致T细胞的增殖效应。而抗ICAM-1、VCAM-1、CD58、CD28 单抗均可抑制TCR和CD3 单抗引起的T细胞增殖。他们激活的途径大体可分为两个：ICAM-1/IFA-1 和 CD2/LFA-3 同为一条通路，而 B7/CD28 则为另一条通路，后者还可增加许多T细胞来源的淋巴因子如γ-IFN、IL-2、α-TNF及GM-CSF的合成。ICAM-1 和VCAM-1 对静息CD4+ T细胞的作用处明显高于 B7 和 CD58，而对抗原已激活的T细胞 B7 的增殖效应最为明显，CD58 次之，这时IC AM-1 和VCAM-1 的作用很微弱。因而可以认为ICAM-1 和VCAM-1 在抗原诱导反应的T细胞增殖初期促使细胞由 G0 向 G1 的转变，而 B7 和 CD58 则保持及放大其增殖反应，其中 B7-CD28 是决定T细胞走向耐受或激活的关键途径〔3〕。CAMs不仅介导粘附的作用，还参与T细胞的其他许多功能。VCAM-1 分子与 CD3 单抗或TCR单抗连接作用于T细胞可引起CD4+ T细胞大量增殖，还可诱导IL-2，IL-2R的合成，而后二者已知与T细胞的激活有密切关系〔4〕。抗ICAM-1 单抗可抑制体外混合淋巴细胞反应、CTL活性及淋巴细胞、粒细胞与EC的粘附。
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1.3 与排斥反应的病理变化的关系 在急性排斥反应中，移植物中主要是毛细血管上内皮细胞ICAM-1 和VCAM-1 在炎性细胞因子的作用下表达增加〔5，6，7〕，与激活T细胞表面的LFA-1，VLA-4 结合使T细胞与EC粘附，游走、浸润至组织中，引起移植物组织大量淋巴细胞浸润，静脉、毛细血管中充满大量淋巴细胞，组织坏死并发生动脉炎。慢性排斥反应由于EC破坏，内膜纤维化，ICAM-1 表达常不显著，这时VLA-4/VCAM-1 的作用更显著一些。
另外，在移植供体器官取材、贮存及移植过程中，缺氧、缺血及再灌注等许多因素均可影响CAMs的表达。而CAMs可介导PMN粘附于血管内皮细胞引起微血管阻塞及损伤，导致缺血再灌注损伤，这也是影响移植的重要因素。CAMs的三个作用是相互影响，相互联系的。CAMs促进了抗原的提呈，也就促进了APC上CAMs的进一步表达，随之增加了T细胞和内皮细胞的粘附；而粘附则可稳定细胞间的作用，从而共刺激因子更持久地提供刺激信号，使细胞内持续发生效应。可见，CAMs在器官移植中具有重要地位，通过用单抗阻断CAMs的相互作用来阻断T细胞与APC的接触从而抑制T细胞的激活，阻断CAMs介导的共刺激作用引起T细胞的无反应性或耐受；阻断T细胞与EC的粘附从而抑制T细胞的浸润，减少局部的迟发变态反应，最终达到免疫抑制效应已成为近几年来器官移植研究中的又一热点。
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2 CAMs单克隆抗体的临床研究及应用进展
进入 90 年代以来，各国学者在鼠、猫、猕猴等动物模型中利用CAMs的单克隆抗体进行了大量的实验，用于移植的器官有心、肾、肝、胰腺、小肠、角膜、皮肤和骨髓等，应用的CAMs单抗有ICAM-1、VCAM-1、LFA-1、VLA-4 和整合素β链 CD18 单抗。经过众多学者在不同器官的动物实验，积累了丰富的经验，并证实了CAMs单抗具有预防、逆转移植排斥反应、促进移植物功能恢复，延长移植物存活时间的作用。其中LFA-1、ICAM-1 和VCAM-1 单抗的作用较为肯定。早在 1986 年Fisher A等就已开始将CAMs单抗应用在儿童骨髓移植中。过去的实践证明，尽管在移植前受者经放射治疗，但残存的耐受放射性的宿主NK细胞及细胞毒细胞是移植失败及排斥反应发生的主要原因。他们对HLA互不匹配的儿童受者应用了LFA-1 单抗，发现它可抑制T细胞毒性和NK细胞的活性，抗体依赖性细胞毒细胞活性及抗原提呈，骨髓成活 65～395 d (平均 225 d) 大大超过对照。他们还发现即使HLA有两种以上抗原不匹配，CAMs单抗应用仍是有效的〔7〕。 1993 年CE Haug等首先在人尸体肾移植中进行了ICAM-1 单抗的临床Ⅰ期实验，他们对 18 名由于供肾保存时间较长，淋巴细胞反应性较高而肾功能恢复延迟可能性较大的患者在移植前后均应用了ICAM-1 的鼠单抗，经过 16～30 月的随访，移植物存活率达 78%，无一例发生PNF(Primary non-function)，而对侧肾接受普通免疫抑制剂其存活率为 56% 且有 3 例发生PNF。据统计，发生DGF(Delayed graft function)移植肾 1 年存活率为 55%～65%，而功能恢复早的肾可达 80%～85%〔8〕。因此对于排斥危险性较大的移植患者CAMs单抗的应用还是非常有潜力的，尤其是在移植早期。这是因为它是通过阻断T细胞与移植物APC的相互作用，主要是CAMs的共刺激信号和抗原提呈的过程来抑制T细胞增殖，它并不影响T细胞的其他功能，因此特异性很强，不失为一种在移植后早期替代CsA理想的免疫抑制剂。
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3 CAMs mAb的应用
通过在动物和人体内的应用，我们可以总结出以下几点经验：①早期短程应用：CAMs单抗从移植前直到之后 10～20 d 作用最佳，这与T细胞对移植物的免疫耐受有关，因为 40～75 d 后CAMs重新有表达时却未能检出有CTL存在〔2〕。超过这一时间后继续应用单抗对结果已毫无影响〔9〕。②联合应用：可以看出联合应用单抗效果比单用明显的多，一般是联合互为配体的两种CAMs单抗，这与CAMs配体的不专一性有关。较为成功的是LFA-1 和ICAM-1 的单抗〔2，10〕，VLA-4 和VCAM-1 的单抗〔11〕。③单抗的血清浓度：实验证明，单抗无首剂现象，且只有在血清中达到 10 μg/ml 的浓度才有治疗作用，排斥和DGF发生率很低〔1，8〕。④HAMA：鼠单抗毕竟也是一种外来抗原，也会引起机体的免疫应答即HAMA。HAMA大约发生在治疗后 3～14 d， 3～6 个月消失，治疗时及时清除血中的单抗或使用F(ab′)2 片段可避免宿主对它的免疫反应〔12〕，但其根本的解决办法是使用CAMs的人源化抗体。⑤毒性副作用：至今在体中的应用未发现CAMs单抗有肝、肾等器官毒性〔8，13〕因此在发生排斥反应不能应用CsA或发生CsA肾毒性作用时，CAMs单抗可作为逆转排斥或CsA替代药物使用。
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4 结 语
通过以上论述，笔者认为在器官移植中CAMs的作用不仅仅限于一种辅助的地位，至少它与HLA一样是T细胞激活的主要因素之一。实验也证明，抗CD11a、CD18、ICAM-1 的单抗可将HLA-DR+淋巴细胞的活性抑制 70% 以上，抑制增殖能力达 90% 以上〔14〕。CAMs单抗还可延长MHC不相容的移植物的生存时间〔2，7〕。CAMs单克隆抗体作为免疫抑制剂，它并不杀伤免疫活性细胞、抑制其他免疫活性只是阻断了免疫细胞的浸润以及它们与外来抗原的相互作用，其中心环节是抑制免疫细胞活化和血管反应，特异性极强，不损害机体的防御功能。而其他免疫抑制剂虽可抑制免疫反应，但并不能阻止细胞浸润和活化。而且非特异的免疫反应抑制了免疫细胞的免疫功能，又产生了许多接踵而来的其他问题。最近有报道抗ICAM-1 单抗与Cyclosporine联合应用可明显减少CsA在大鼠心脏移植中的用量〔15〕。另外，利用CAMs表达的一些特点还可解决许多临床实际问题，如VCAM-1 只在排斥的移植物上表达，ICAM-1 的分布较广，脱落后存在于血清、胆汁等许多体液中，因而检测体液中的cICAM-1、cVCAM-1 变化可预测排斥反应的发生〔5，6，16〕。鉴于这些，可以预见不久将来CAMs单抗的广泛应用必将使器官移植发生新的突破。
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参考文献
1 Rothlein R, Mainolfi EA, Kishimolo TK. Treatment of inflammation with anti-ICAM-1. Research Immunology, 1993,144(9):735
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3 He Y, Mellon J, Atpe R et al. Effect of LFA-1 and ICAM-1 antibody treatment on murine corneal allograft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1994，35(8):3218
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4 Isobe M, Suzuki J, Yagita H et al. Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonal antibodies on cardiac allograft survival and response to soluble antigens in mice. Transplant Proceeding, 1994,26(2):867
5 Craig E Hang, Colvin RB, Delmonico FL et al. A phase I trial of immunosurpression with anti-ICAM-1 mAb in renal allograft recipients. Transplantation, 1993,55(4):766
6 Harihara Y, Sakamoto H, Sanjo K et al. Prolongation of hepatic allograft survival with antibodies to ICAM-1 and LFA-1. Transplant Proceeding, 1994,20(4):2258
, 百拇医药
7 Le Mauff B, Hourmant M, Le Meur Y et al. Anti-LFA-1 adhesion molecule mAb in prophylaxis of human kidney allograft rejection. Transplant Proceeding, 1995,27(1):865
8 Guymer RH, Mandel TE. Monoclonal antibody to ICAM-1 prolongs murine hetertopic corneal allograft survival. Aust N Z J Ophthalmol. 1991,19(2):141
9 Fischer A, Griscelli C, Blanche S et al. Prevention of great failure by an anti-LFA-1 monoclonal antibody in HLA mismatched bone marrow transplantation. Lancet, 1986,2:1058
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10 Simon JC, Cruz PD, Tigelaar RE et al. Adhesion molecules CD11a, CD18 and ICAM-1 on human epidermal langerhans cells serve a functional role in the activation of alloreactive T cells. J Invest Dermatol, 1991,96(1):148
11 Gimmi CD, Freeman GJ. B-cell surface antigen B7 provides a costimulatory signal that induces T cells to proliferate and secrete interleukin 2. Proc Natl Acad Sci USA, 1991,88:6575
12 Yamataka T, Kobavashi H, Yagita H et al. The effect of anti-ICAM-1 monoclonal antibody treatment the transplantation of the small bowl in rats. J Pediatr Surg, 1993，28(11):1451
, 百拇医药
13 Wee L, Cosimi AB, Preffer FI et al. Functional consequences of anti-ICAM-1 in cynomolgus monkeys with renal allografts. Transplant Proceeding, 1991,23(1ptl):279
14 Tamura M, Nakajima Y, Omura T et al. Can anti-MAC-1 and anti-TNF mAb protcet the liver from warm ischemia-reperfusion injury in mice? Transplant Proceeding, 1995,27(1):768
15 Harrison PC, Mainolfi E, Madwed JB. Cyclosporine dosage can be reduced when used in combination with an anti-intercellular adhesion molecule-1 monoclonal antibody in rats undergoing heterotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant, 1998，17(2):150-7
16 Fuggle SV, Koo DD. Cell adhesion molecules in clinical renal transplantation. Transplantation， 1998,65(6):763
(1999—01—10收稿，1999—02—08修回), http://www.100md.com