帕金森病伴发痴呆
作者：高军茂
单位：北京军区总医院神经内科，北京 100700
关键词：帕金森病；痴呆；病理；综述
军医进修学院学报990426 高军茂 综述 王鲁宁 薛毅珑 审校
中国图书资料分类法分类号 R 745
帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种常见的中枢神经系统变性疾病。一般在 50～60 岁以后发病，主要症状是静止性震颤、肌强直和运动徐缓。近年来文献资料显示部分PD患者在病程中出现明显痴呆，由此引出一系列问题：帕金森病伴发痴呆(Parkinson disease with dementia, PDD)的发生率是多少?伴痴呆的PD究竟是一个独立的疾病单元还是合并其它可引起痴呆的疾病象阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)等的结果?如果是一个独立的疾病单元，PDD和AD有何区别?PDD的病理特征是怎样等等问题引起越来越多的学者的关注，本文综述近年对PD伴痴呆的发生率、相关危险因素及PDD的性质、特征和病理改变等方面的研究。
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1 PDD的发生率及相关因素
PDD的发生率目前尚无定论。文献资料报道其发生率差异很大，Brown和Marsden〔1〕在 1985 年复习过去 60 年 17 个研究报告共 2 530 例PD患者，其痴呆发生率从 0～81%。分析造成这种差异的原因，一方面是各个研究所采用的病例选择方法不同，其中大部分研究病例资料来源于临床住院患者，可能造成了病例选择偏倚；另一方面，更重要的是所采用的原发性PD以及痴呆的诊断标准不同，可能包含一些继发性PD伴发痴呆的病例。用统一痴呆诊断标准可减少造成痴呆在PD中发生率的差异。由于以上原因，Brown和Marsden〔1〕认为既往过高的估计了痴呆在PD中的发生率，并强调用人口随机抽样调查方法和严格统一痴呆诊断标准是获得痴呆在PD中发生率的最有效的方法。他们用统一的诊断标准(DSM-Ⅲ)重新评估病例，结果痴呆在PD中的发生率在 10%～20%。最近，几个前瞻性研究〔2～4〕用相同痴呆诊断标准(DSM-Ⅲ-R)报告痴呆PD中的发生率分别是 17.6%、 19.2% 和 23.6%，其结果基本一致。但Mayeux等〔5〕报告痴呆在PD中的发生率为 41.3%，高于其它几个研究。Tison等〔2〕认为这可能是由于他们采用的发现病例方法不同和他们之间的社会、教育等不同造成了他们之间不同的痴呆在PD中的发生率。目前较一致的观点认为痴呆在PD中的发生率在 20% 左右〔1～4〕。痴呆在PD中的发生率随年龄增长而呈上升趋势〔2，5～7〕。Marttila等〔6〕认为痴呆在PD中的发生率随年龄增长而上升可能与某些随年龄老化而趋于突出的因素有关，象这样因素其中之一就是动脉硬化。
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PDD的病因如同PD本身一样目前仍不清楚。在PD中和痴呆发生有关的因素包括高龄、晚发PD、严重的锥体外系症状、痴呆家族史、高血压、社会经济地位和受教育程度低等〔3〕。一些研究比较伴痴呆和不伴痴呆的PD患者发现，伴痴呆的PD患者年龄较大，PD的发病年龄较晚， 70 岁后发病的PD较 70 岁以前发病的PD患者伴发痴呆的多 3 倍，严重的锥体外系症状特别是运动缓慢、肌强直及抑郁症状与痴呆的发生有密切关系〔3，4～6〕，如同时伴有认知损害，则两者有累加作用〔8〕；锥体外系症状的严重程度与痴呆的程度呈正相关，提示皮层下结构在PDD发生中的病理生理作用〔6〕。
用Webster等评分标准综合评价PD患者的临床症状可预测PD伴发痴呆的发生〔5〕，伴痴呆的PD患者病情发展较快，致残率高，且常常对左旋多巴胺的效果较差或小剂量时即产生副作用〔6〕。Stern等〔9〕进行前瞻性研究，检查 250 例PD患者的临床特征，随访 5 年，比较发生和未发生痴呆的PD患者的临床特征与发生痴呆的关系，进行统计学分析后发现发生痴呆的相对危险度(odds ratio, OR值)分别是：年龄大于 70 岁是 2.7，抑郁症状是 2.9，PD评分(哥伦比亚大学PD评分标准，CUPDRS)大于 25 是3.0，对左旋多巴治疗出现精神症状是 3.3，发病时出现面具脸是 6.1，作者认为这些表现是PD伴发痴呆的前驱临床特征。最近，Jacobs等〔10〕对社会流行病学调查发现的无痴呆的 443 例PD患者进行综合神经心理测验，一年后随访，部分PD患者出现痴呆。研究其测验结果发现，言语流利测验表现差可能是PDD临床前阶段的一个明显特征，进一步证实高龄、严重的锥体维系症状、抑郁和痴呆的发生有密切关系；而性别、受教育程度、帕金森病的持续时间与痴呆的发生无明显关系，多巴胺治疗在伴和不伴痴呆组无明显差异。也有研究认为受教育程度对PDD的发生率有影响，即文化程度低，PDD的发生率高〔3〕。Mayeux等〔5〕认为男性发病率高于女性，白种人发病率高于其它种族的人。公职人员PDD发病率高于家务人员〔2〕。Weerd等〔11〕发现背景为低优势频率、弥漫性慢活动和颞叶局灶性不正常脑电图为PDD前脑电图特征。
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2 PDD的临床特征
Albert等〔12〕提出了皮层下痴呆的概念。那么PDD究竟是属于皮层下痴呆还是合并了AD的结果?这个问题一直是争论的焦点〔13，14〕。提出皮层性痴呆和皮层下痴呆有一个明显的问题，许多痴呆累及脑的广泛区域，限制于皮层或皮层下有困难，可能PDD和AD之间病理变化有重叠。有研究发现在临床PDD患者中有AD的病理变化(神经原纤维缠结和老年斑)〔15〕；反之，临床AD患者中也有黑质细胞变性、消失及Lewy小体形成等PD的病理变化〔16〕。并且两者均有前脑基底核细胞改变〔17〕；使皮层性痴呆和皮层下痴呆的解剖区别不清。Hakim等〔15〕认为PDD是合并了AD的结果。但曲以兰等〔18〕报告 7 例PDD病理结果，仅 1 例合并有海马和新皮质老年斑、神经原纤维缠结及颗粒空泡变性病理改变，提示却有相当一部分PDD患者并无合并有AD及其它引起痴呆的疾病的病理改变，病理变化仅局限于皮层下结构。目前一般认为PDD属于皮层下痴呆〔12，13，18〕。
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PDD的特征表现为健忘、思维迟钝、情感改变包括情感淡漠和抑郁、获得新知识的能力下降，PDD病程较AD病程缓慢等〔13，14〕。Huber等〔13〕对PDD和AD患者的年龄、受教育程度及症状严重程度进行配对研究，用定量和定性的临床症状不同来区别PDD和AD，记忆力方面，即刻记忆损害仅见于AD，近记忆力两者损害程度相同，而远记忆力损害AD重于PDD；视空知觉方面，AD表现为明显的构图设计能力障碍，而PDD为推理能力损害；AD有失语、定向力及命名困难，而PDD言语不流利，信息贮存缓慢，有抑郁症状；认知方面两组患者受损程度相同，PDD缺乏AD的失语、失用、失认症状。Cummins等〔19〕对两组患者的交谈和语言能力作研究，发现PDD患者发音不清晰，在讲长句时缺乏抑扬顿挫，文法也有错误，书写困难，而AD患者单词回忆困难，命名性失语，听词及阅读能力损害，但说话能力正常。也就是说，PDD患者能正确的使用语言，但交谈能力有问题。而AD患者则相反，使用语言的能力有问题，但交谈能力正常。一般认为，PDD无失语、失认、失用症状不难与皮层性痴呆相区别。
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3 PDD的病理及生化改变
目前缺乏确切的关于PDD、AD和路易体痴呆(Dementia with lewy bodies, DLB)的分类关系，三者之间的病理变化常有重叠。PDD的共同病理特征是中脑黑质细胞、腹侧背盖区、桥脑蓝斑核细胞和前脑基底核的Meyner核细胞变性、坏死、残存的细胞内Lewy小体形成〔18，20，21〕。Lewy体又是DLB的病理特点，好发于脑干、皮层下核、边缘系统(扣带回、内嗅区、杏仁核)和新皮层，分为脑干型、过渡型和皮层型。脑干型相当于PDD，Lewy体为球形胞浆内嗜酸性包含体，核周有一淡晕〔22〕。部分PDD的病理改变除皮层下结构改变外，伴有大脑皮层神经原纤维缠结、老年斑形成及颗粒空泡变性等AD的病理改变〔15，23〕。AD伴PD病理改变被冠以不同的名称，如Alzheimer病Lewy体变异型、弥漫性Lewy体病(DLBD)、老年痴呆Lewy体型(SDLT)等，这组病例多数伴皮质老年斑，而神经原纤维缠结较少或缺乏〔16，22〕；脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸(HVA)减少〔24〕。最近的研究证实分子遗传学和生化学检查有利于三者的区分，PDD的CYP2D6B等位基因发生频率增加；AD的载脂蛋白E4 (Apo E4) 等位基因发生频率增加；而DLB中Apo E4 和CYP2D6B等位基因发生的频率都增加，新皮质胆碱能递质的活性较AD低，双股螺旋丝和异常磷酸化Tau蛋白也较AD明显减少〔22，25〕。
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中脑黑质色素神经元为多巴胺能神经元，其变性坏死使多巴胺递质减少，影响了黑质纹状体系统，导致运动减少与肌强直，腹侧背盖区是中脑皮质边缘系统的起始核，为多巴胺能神经元，其病变引起抑郁和认知损害〔26〕。桥脑蓝斑核是去甲肾上腺素能神经元，痴呆与桥脑蓝斑核的细胞数减少有明显关系〔20〕。前脑基底核的Meynert核是胆碱能神经元，直接影响大脑乙酰胆碱的活动，使记忆力及智力下降〔21，22〕。
4 小 结
综上所述，目前认为，PDD是PD的一个亚型，在PD中的发生率大约为 20% 左右。病因尚不清楚，可能与严重的锥体外系症状、抑郁等有关，临床上如 70 岁后发病，症状重，病情进展快，对左旋多巴治疗效果差或出现精神症状等副作用，则提示有可能发生痴呆。PDD不同于AD，属于皮层下痴呆，表现特征为记忆力障碍，思维迟钝，情感淡漠，抑郁，处理获得新知识的能力下降等，而缺乏失语，失用和失认。主要病理改变是皮层下结构黑质、蓝斑及Meynert核的细胞数减少、变性，Lewy小体形成。
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参考文献
1 Brown RG, Marsden CD. How common is dementia in Parkinson′s disease? Lancet, 1984，1:1262
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10 Jacobs DM, Marder K, Cote LJ et al. Neuropsychological characteristics of preclinica dementia in Parkinson′s disease. Neurology, 1995，45:1691
11 de Weerd AW, Perquin WVM. Dementia in Parkinson′s disease. Neurology, 1994，44:1553
12 Abert ML, Feldman RG, Willis AL. The subcortical dementia of progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosurg Psychiat, 1974，37:121
13 Huber SJ, Shuttleworth EC, Freidenber DL. Neuropsychological differences between the dementia of Alzheimers and Parkinsons disease. Arch Neurol, 1989，46:1287
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14 Huber SJ, Pauson GW. The concept of subcortical dimentia. Am J Psychiatry, 1985，142:1312
15 Hakim AM, Mathieson G. Dementia in Parkinson′s disease: a neuropathologic study. Neurolgy, 1979，29:1209
16 Hulette C, Mirra S, Wilkinson W et al. The consortium to establish a registry for Alzheimer′s disease (CERAD). Part Ⅸ. A prospective cliniconeuropathologic study of Parkinson′s features in Alzheimer′s disease. Neurology, 1995，45:1991
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17 吴 恺，张广平.Alheimer病和伴有痴呆Parkinson病的临床病理研究.中华神经免疫学和神经病学杂志，1995，2(2)：85
18 曲以兰，尤广发，张笑明等.帕金森病痴呆皮质下核病理研究.中华老年医学杂志，1993，12(5)：278
19 Cummings JL, Darkins A, Mendez M et al. Alzheimer′s disease and Parkinson′s disease: comparison of speech and language alteration. Neurology, 1988，38:680
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(1998—10—15收稿，1998—11—30修回), http://www.100md.com
单位：北京军区总医院神经内科，北京 100700
关键词：帕金森病；痴呆；病理；综述
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帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种常见的中枢神经系统变性疾病。一般在 50～60 岁以后发病，主要症状是静止性震颤、肌强直和运动徐缓。近年来文献资料显示部分PD患者在病程中出现明显痴呆，由此引出一系列问题：帕金森病伴发痴呆(Parkinson disease with dementia, PDD)的发生率是多少?伴痴呆的PD究竟是一个独立的疾病单元还是合并其它可引起痴呆的疾病象阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)等的结果?如果是一个独立的疾病单元，PDD和AD有何区别?PDD的病理特征是怎样等等问题引起越来越多的学者的关注，本文综述近年对PD伴痴呆的发生率、相关危险因素及PDD的性质、特征和病理改变等方面的研究。
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PDD的发生率目前尚无定论。文献资料报道其发生率差异很大，Brown和Marsden〔1〕在 1985 年复习过去 60 年 17 个研究报告共 2 530 例PD患者，其痴呆发生率从 0～81%。分析造成这种差异的原因，一方面是各个研究所采用的病例选择方法不同，其中大部分研究病例资料来源于临床住院患者，可能造成了病例选择偏倚；另一方面，更重要的是所采用的原发性PD以及痴呆的诊断标准不同，可能包含一些继发性PD伴发痴呆的病例。用统一痴呆诊断标准可减少造成痴呆在PD中发生率的差异。由于以上原因，Brown和Marsden〔1〕认为既往过高的估计了痴呆在PD中的发生率，并强调用人口随机抽样调查方法和严格统一痴呆诊断标准是获得痴呆在PD中发生率的最有效的方法。他们用统一的诊断标准(DSM-Ⅲ)重新评估病例，结果痴呆在PD中的发生率在 10%～20%。最近，几个前瞻性研究〔2～4〕用相同痴呆诊断标准(DSM-Ⅲ-R)报告痴呆PD中的发生率分别是 17.6%、 19.2% 和 23.6%，其结果基本一致。但Mayeux等〔5〕报告痴呆在PD中的发生率为 41.3%，高于其它几个研究。Tison等〔2〕认为这可能是由于他们采用的发现病例方法不同和他们之间的社会、教育等不同造成了他们之间不同的痴呆在PD中的发生率。目前较一致的观点认为痴呆在PD中的发生率在 20% 左右〔1～4〕。痴呆在PD中的发生率随年龄增长而呈上升趋势〔2，5～7〕。Marttila等〔6〕认为痴呆在PD中的发生率随年龄增长而上升可能与某些随年龄老化而趋于突出的因素有关，象这样因素其中之一就是动脉硬化。
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2 PDD的临床特征
Albert等〔12〕提出了皮层下痴呆的概念。那么PDD究竟是属于皮层下痴呆还是合并了AD的结果?这个问题一直是争论的焦点〔13，14〕。提出皮层性痴呆和皮层下痴呆有一个明显的问题，许多痴呆累及脑的广泛区域，限制于皮层或皮层下有困难，可能PDD和AD之间病理变化有重叠。有研究发现在临床PDD患者中有AD的病理变化(神经原纤维缠结和老年斑)〔15〕；反之，临床AD患者中也有黑质细胞变性、消失及Lewy小体形成等PD的病理变化〔16〕。并且两者均有前脑基底核细胞改变〔17〕；使皮层性痴呆和皮层下痴呆的解剖区别不清。Hakim等〔15〕认为PDD是合并了AD的结果。但曲以兰等〔18〕报告 7 例PDD病理结果，仅 1 例合并有海马和新皮质老年斑、神经原纤维缠结及颗粒空泡变性病理改变，提示却有相当一部分PDD患者并无合并有AD及其它引起痴呆的疾病的病理改变，病理变化仅局限于皮层下结构。目前一般认为PDD属于皮层下痴呆〔12，13，18〕。
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PDD的特征表现为健忘、思维迟钝、情感改变包括情感淡漠和抑郁、获得新知识的能力下降，PDD病程较AD病程缓慢等〔13，14〕。Huber等〔13〕对PDD和AD患者的年龄、受教育程度及症状严重程度进行配对研究，用定量和定性的临床症状不同来区别PDD和AD，记忆力方面，即刻记忆损害仅见于AD，近记忆力两者损害程度相同，而远记忆力损害AD重于PDD；视空知觉方面，AD表现为明显的构图设计能力障碍，而PDD为推理能力损害；AD有失语、定向力及命名困难，而PDD言语不流利，信息贮存缓慢，有抑郁症状；认知方面两组患者受损程度相同，PDD缺乏AD的失语、失用、失认症状。Cummins等〔19〕对两组患者的交谈和语言能力作研究，发现PDD患者发音不清晰，在讲长句时缺乏抑扬顿挫，文法也有错误，书写困难，而AD患者单词回忆困难，命名性失语，听词及阅读能力损害，但说话能力正常。也就是说，PDD患者能正确的使用语言，但交谈能力有问题。而AD患者则相反，使用语言的能力有问题，但交谈能力正常。一般认为，PDD无失语、失认、失用症状不难与皮层性痴呆相区别。
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3 PDD的病理及生化改变
目前缺乏确切的关于PDD、AD和路易体痴呆(Dementia with lewy bodies, DLB)的分类关系，三者之间的病理变化常有重叠。PDD的共同病理特征是中脑黑质细胞、腹侧背盖区、桥脑蓝斑核细胞和前脑基底核的Meyner核细胞变性、坏死、残存的细胞内Lewy小体形成〔18，20，21〕。Lewy体又是DLB的病理特点，好发于脑干、皮层下核、边缘系统(扣带回、内嗅区、杏仁核)和新皮层，分为脑干型、过渡型和皮层型。脑干型相当于PDD，Lewy体为球形胞浆内嗜酸性包含体，核周有一淡晕〔22〕。部分PDD的病理改变除皮层下结构改变外，伴有大脑皮层神经原纤维缠结、老年斑形成及颗粒空泡变性等AD的病理改变〔15，23〕。AD伴PD病理改变被冠以不同的名称，如Alzheimer病Lewy体变异型、弥漫性Lewy体病(DLBD)、老年痴呆Lewy体型(SDLT)等，这组病例多数伴皮质老年斑，而神经原纤维缠结较少或缺乏〔16，22〕；脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸(HVA)减少〔24〕。最近的研究证实分子遗传学和生化学检查有利于三者的区分，PDD的CYP2D6B等位基因发生频率增加；AD的载脂蛋白E4 (Apo E4) 等位基因发生频率增加；而DLB中Apo E4 和CYP2D6B等位基因发生的频率都增加，新皮质胆碱能递质的活性较AD低，双股螺旋丝和异常磷酸化Tau蛋白也较AD明显减少〔22，25〕。
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4 小 结
综上所述，目前认为，PDD是PD的一个亚型，在PD中的发生率大约为 20% 左右。病因尚不清楚，可能与严重的锥体外系症状、抑郁等有关，临床上如 70 岁后发病，症状重，病情进展快，对左旋多巴治疗效果差或出现精神症状等副作用，则提示有可能发生痴呆。PDD不同于AD，属于皮层下痴呆，表现特征为记忆力障碍，思维迟钝，情感淡漠，抑郁，处理获得新知识的能力下降等，而缺乏失语，失用和失认。主要病理改变是皮层下结构黑质、蓝斑及Meynert核的细胞数减少、变性，Lewy小体形成。
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(1998—10—15收稿，1998—11—30修回), http://www.100md.com