7种化疗药物体外对白血病细胞杀伤作用观察
作者：乔建辉 艾辉胜 刘广贤 张婧 周莉
单位：军事医学科学院附属307医院，北京 100039
关键词：白血病；化学疗法；药物敏感性
军医进修学院学报990415 摘要 目的：为了探讨不同化疗药物作用于白血病细胞的特点，为临床化疗提供理论依据。方法：采用溴化四氮唑兰法(MTT法)研究了 19 例初治急性髓系白血病患者骨髓原代白血病细胞和 K562 细胞系体外对 7 种化疗药物及两药联合使用的敏感性。结果：柔红霉素(DNR)、威猛(VM26)，三尖杉酯碱(H)和米托恩醌(MTT)体外杀伤白血病细胞作用较强，其中 VM26，H的作用曲线比较独特。两种药物联合使用效果多数接近或好于单用效果好的药物。结论：不同化疗药物对白血病细胞的杀伤作用具有不同的特点，在临床工作中应根据药物的作用特点用药。
中国图书资料分类法分类号 R 557.3
, http://www.100md.com
Study of the characteristics of different drugs on leukemia cells-
Qiao Jianhui, Ai Huisheng, Liu Guangxian, Zhang Jing, Zhou Li.
(North Tai Ping Road Hospital, Beijing, 100039)
Abstract Objective:To explore the characteristics of different drugs on the leukemia cells. Methods:19 primary acute non-lymphatic leukemia patients and K562 cell line′s chemosensitivity to 7 kinds of drugs were evaluated with MTT assay in vitro. Results:Leukemia cells were sensitive to DNR, H, MIT and VM26. VM26 and H had unique effective curves. The effects of two-drug combination were most equivalent to or better than the more effective ones. Conclusion:The characteristics of different drugs can be useful in the chemotherapy of leukemias.
, 百拇医药
Key words leukemia; chemotherapy; drug-sensitivity
迄今为止，联合化疗仍是白血病治疗的主要措施，由于白血病细胞的异质性，不同患者对化疗药物的反应差别很大。因此，合理选择化疗药物，进行预见性治疗，对提高临床治疗效果尤为重要。本文观察了 7 种常用抗白血病药物，体外杀伤白血病细胞系及原代白血病细胞的效果及作用特点，并对两药联合作用效果进行了初步探讨。
1 对象和方法
1.1 对象 取自本院血液科 1997～1998 年住院的 19 例初治急性髓系白血病患者，中位年龄 31 岁 (16～51 岁)，男性 12 例，女性 7 例，其中 M1 2 例，M2 5 例，M4 6 例，M5 5 例，M6 1 例，均采用DA(DNR 45～60 mg/m2，共 3 d，Ara-C 100～200 mg/m2，共 7 d) 为主的诱导化疗方案， 2 个疗程内 12 例达完全缓解， 3 例达部分缓解， 4 例无效。其骨髓或外周血，用淋巴细胞分离液梯度离心分离单个核细胞，在 RPMI1640 培养液中调细胞浓度为 1×106 个/ml 至 2×106 个/ml。
, 百拇医药
1.2 药物与试剂 柔红霉素(DNR.意大利爱宝公司)，阿糖胞苷(Ara-c，比利时UPJOHN制药公司)，威猛(VM26，美国百时美施贵宝公司)，三尖杉酯碱(H，北京协和药厂)，足叶乙甙(VP16，连云港制药厂)，米托恩醌(MIT，浙江浙南制药厂)，环磷酰胺(CTX，上海华联制药厂)，RPMI1640(美国GIBCO公司)，溴化四氮唑兰(MTT，美国进口分装)。
1.3 细胞培养 人红白血病细胞系 K562 细胞培养于含 10% 胎牛血清的 RPMI1640 中，每隔 2～3 d 传代 1 次。实验时在 RPMI1640 培养液中调细胞浓度为 1×106 个/ml 至 2×106 个/ml。
1.4 体外药敏试验 参照文献〔1～3〕，在 96 孔培养板上，白血病细胞在 6 个药物浓度梯度 (0.032 μg/ml， 0.16 μg/ml， 0.8 μg/ml， 4.0 μg/ml， 20.0 μg/ml， 100.0 μg/ml) 情况下培养 72 h，然后加入一定量的MTT，根据细胞内的甲月 赞颗粒形成情况再培养 6～24 h，二甲基亚砜溶解，酶标仪测其 570 nm 波长的OD值，计算细胞存活率及存活曲线。
, 百拇医药
1.5 药物敏感性判定 药物分为敏感，相对敏感和不敏感三个等级。首先根据临床用药剂量，推算药物的血浆浓度梯度〔3～5〕，以该梯度细胞杀伤率 70% 以上为敏感， 50%～70% 为相对敏感， 50% 以下为不敏感， 7 种药物血浆浓度梯度分别为DNR 10 μg/ml，Ara-C 10 μg/ml，VM26 10 μg/ml，H 1 μg/ml，VP16 10 μg/ml，MIT 1 μg/ml，CTX 100 μg/ml。
2 结 果
2.1 7 种药物对白血病细胞的杀伤作用 观察了 K562 细胞系和 19 例患者骨髓原代白血病细胞(表 1)，体外对 7 种抗白血病药物的敏感性，发现DNR，VM26，H和MIT四种药物体外杀伤白血病细胞效果最好，杀伤率在 50% 以上，Ara-C和VP16 其次，CTX体外对 K562 细胞系及 19 例原代白血病细胞均不敏感。
, 百拇医药
表1 19 例原代白血病细胞对 7 种抗白血病药物的敏感性 药物
敏 感
相对敏感
有 效
不敏感
例数
%
例数
%
例数
%
例数
%
, 百拇医药
DNR
15
78.9
4
21.1
19
100……
Vm26
14
73.7
4
21.1
18
, http://www.100md.com
94.8
1
5.3
H
11
57.9
4
21.1
15
78.9
4
21.1
MIT
, http://www.100md.com 10
52.6
8
42.1
18
94.7
1
5.3
Ara-C
7
36.8
7
36.8
14
, 百拇医药
73.7
5
26.3
VP16
2
10.5
5
26.3
7
36.9
12
63.1
CTX………………
, http://www.100md.com
19
100.0
2.2 2 种化疗药物联合使用对白血病细胞的杀伤作用 观察了 19 例原代白血病细胞对 5 种药物(DNR， VM26， H， MIT， Ara-C)两两联合使用的效果(表 2)，结果发现药物之间联合使用不遵循 1+1＝2 的原则：药物联合效果受剂量影响，小剂量情况下，大多数联合效果介于两药效果之间，少数情况下好于单用效果好的药物，较大剂量，即临床常用剂量左右或以上时，绝大多数联合接近或好于单用效果好的药物。其中DNR分别与H、Vm26 伍用效果好，合用的两药敏感比率都在 50% 以上，而H与Ara-C，DNR与Ara-C，VM26 与MIT伍用，两药敏感率仅在 30%～50%。其它联合则效果更差。
表2 7 种药物两药联合对 19 例原代白血病细胞的效果 药物
敏 感
, 百拇医药
相对敏感
有 效
不敏感
例数
%
例数
%
例数
%
例数
%
DNR+H
11
57.9
, 百拇医药
1
5.3
12
63.2
7
36.8
DNR+Vm26
10
52.6
0
0
10
52.6
, 百拇医药
9
47.4
DNR+MIT
9
47.4
2
10.5
11
57.9
8
42.1
DNR+Ara-C
7
, 百拇医药
36.8
1
5.3
8
42.2
11
57.8
Vm26+MIT
7
36.8
2
10.5
9
, 百拇医药
47.3
10
42.7
Vm26+Ara-C
6
31.6
2
10.5
8
42.2
11
47.8
Vm26+H
, 百拇医药
4
21.1
2
10.5
6
31.6
13
68.4
H+Ara-C
7
36.8
0
0
, 百拇医药 7
36.8
12
63.2
H+Vm26
4
21.1
0
0
4
21.1
15
78.9
MIT+H
, 百拇医药
2
10.5
1
5.3
3
15.8
16
84.2
2.3 不同剂量下药物作用的特点 7 种药物中，大多数抗白血病细胞作用随剂量增大而逐渐增大，而Vm26 在1 μg/ml 时作用很小，剂量加大时其疗效突然加大；H在最低剂量 0.01 μg/ml 时已有很明显作用，随剂量增大，作用不再明显加大。CTX属体内代谢药物， 19 例患者体外未观察到明显杀伤白血病细胞作用(表 3)。联合用药时，低剂量范围内有时会出现联合疗效降低的情况，随剂量增大，联合效果明显好于药物单用效果。
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表3 不同浓度药物杀伤白血病细胞效果比较 药物
不同浓度梯度(μg/ml)敏感病例比例(%，n=17)
0.01
0.05
0.1
1.0
10
100
DNR
0
26.3
53.0
, 百拇医药
76.5
82.4
93.3
H
20.0
40.0
35.3
58.8
70.6
73.3
MIT
6.7
13.3
, 百拇医药
23.5
76.5
100
100
Ara-C
0
6.7
11.8
17.7
47.1
60.0
VP16
0
, 百拇医药
0
0
0
8
60.0
CTX
0
0
0
0
11.8
0
VM26
0
, 百拇医药
0
5.9
13.5
80.6
93.3
3 讨 论
根据体外药物敏感性分析，进行预见性化疗，其重要的临床意义已为大多数学者所认同，据文献报导，体外药敏试验结果与临床结果符合率一般为 70%～90%〔4，5〕。本文通过对 7 种抗癌药物单药效果及联合使用，在白血病细胞糸和原代白血病细胞中的杀伤作用观察，为临床合理选择和配伍用药，提供理论依据。
在 7 种抗癌药中，DNR，VM26，H和MIT体外杀伤白血病细胞效果较好，敏感率都在 50% 以上，而临床目前常用的Ara-C体外敏感率只有 36.8%，与文献报道相近〔8，9〕。根据剂量曲线， 7 种药物的作用特点是不同的，多数药物杀伤白血病细胞作用，随剂量增大而增大，但VM26 在 1 μg/ml 以下没有明显的杀伤作用，而在 10 μg/ml 以上，则有几乎完全的杀伤作用。而H在最低浓度 0.01 μg/ml 水平时，即有很明显的杀伤作用，但随着剂量的增大，在 100 μg/ml 时，杀伤作用多数增大不明显。另外，不敏感的药物，杀伤白血病细胞的作用不随作用时间延长而增大，随剂量增大不明显。因此，临床治疗应根据各药物的不同特点，选择合适的药物和剂量，Vm26 应尽可能用足够剂量，而H则不要随意增加剂量。
, 百拇医药
有学者报道〔6，7〕，根据体外药敏试验结果选药，两个敏感药合用，敏感药和不敏感药合用及两个不敏感药合用，临床缓解率分别是 90%～100%， 50%～70% 和 10% 左右。我们发现DNR分别与H，Vm26 伍用效果好，合用的两药敏感比率都在 50% 以上，而H与Ara-C， DNA与Ara-C，Vm26 与MIT伍用，两药敏感率仅在 30%～50%。因此，临床上应尽可能选择体外都敏感的药物合用。值得注意的是，本文中临床一线化疗方案DNR+Ara-C体外疗效结果并不是最理想，考虑与病例数较少以及体内外差异有关。本文两药联合药敏试验效果好于或等于单药中效果好的药物，但有少数介于两药之间，可能与单药药敏敏感性较好而特异性相对较差，同时体内环境复杂，单药和联合用药的体内分布不同有关。事实上，在临床应用的体会中，联合化疗仍是对白血病病人最有效的方法之一。近来有学者〔10，11〕报道用Chou半效原则法探讨各药之间体外最佳联合比例的方法进行体外药敏试验，值得借鉴。 参考文献
1 徐建明，宋三泰，汤仲明等.人乳癌原代培养体外药敏试验评价.中华肿瘤杂志，1995，17：100
, 百拇医药
2 Smith HS, Lippman ME, Hiller SJ et al. Response to doxorubicin of cultured normal and malignant mammary epithelial cells. J Natl Cancer Inst, 1985,74:341
3 Sargent JM, Taylor. Appraisal of the MTT assay as a rapid test of chemosensitivity in acute myeloid leukaemia. Br J Cancer, 1989,60:206
4 Dow LW, Dahl GV, Kalwinsky DD et al. Correlation of drug sensitivity in vitro with clinical responses in childhood acute myeloid leukemia. Blood, 1986,68;400
, http://www.100md.com
5 卞寿庚，邵宗鸿，万景华等.急性白血病综合药敏试验临床意义的研究.中华血液学杂志，1990，11：113
6 章德扬，朱泌尔，陈开淑等.急性白血病病人细胞体外药敏实验与临床的关系.上海第二医科大学学报，1989，9：117
7 Preisler HD. Prediction of response to chemotherapy in acute myelocytic leukemia. Blood, 1980,56:361
8 李晓，卢家祥，周康等.三尖杉酯碱血药浓度和药代参数测定的临床意义，中华血液学杂志，1990，11：119
9 张绍林，席雨人.急性白血病化疗药物体外敏感性MTT有研究.中华血液学杂志，1990，11：116
10 罗梅华，卞寿庚，薛艳萍等.急性非淋巴细胞白血病联合药敏试验的初步研究.中华血液学杂志，1998，19：59
11 Perach L, Moneid K, Cormany B et al. Combined chemosensitivity test in acute leukemia. Leuk lymphoma, 1994,11:583
(1999—03—01收稿，1999—04—16修回), http://www.100md.com
单位：军事医学科学院附属307医院，北京 100039
关键词：白血病；化学疗法；药物敏感性
军医进修学院学报990415 摘要 目的：为了探讨不同化疗药物作用于白血病细胞的特点，为临床化疗提供理论依据。方法：采用溴化四氮唑兰法(MTT法)研究了 19 例初治急性髓系白血病患者骨髓原代白血病细胞和 K562 细胞系体外对 7 种化疗药物及两药联合使用的敏感性。结果：柔红霉素(DNR)、威猛(VM26)，三尖杉酯碱(H)和米托恩醌(MTT)体外杀伤白血病细胞作用较强，其中 VM26，H的作用曲线比较独特。两种药物联合使用效果多数接近或好于单用效果好的药物。结论：不同化疗药物对白血病细胞的杀伤作用具有不同的特点，在临床工作中应根据药物的作用特点用药。
中国图书资料分类法分类号 R 557.3
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Study of the characteristics of different drugs on leukemia cells-
Qiao Jianhui, Ai Huisheng, Liu Guangxian, Zhang Jing, Zhou Li.
(North Tai Ping Road Hospital, Beijing, 100039)
Abstract Objective:To explore the characteristics of different drugs on the leukemia cells. Methods:19 primary acute non-lymphatic leukemia patients and K562 cell line′s chemosensitivity to 7 kinds of drugs were evaluated with MTT assay in vitro. Results:Leukemia cells were sensitive to DNR, H, MIT and VM26. VM26 and H had unique effective curves. The effects of two-drug combination were most equivalent to or better than the more effective ones. Conclusion:The characteristics of different drugs can be useful in the chemotherapy of leukemias.
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Key words leukemia; chemotherapy; drug-sensitivity
迄今为止，联合化疗仍是白血病治疗的主要措施，由于白血病细胞的异质性，不同患者对化疗药物的反应差别很大。因此，合理选择化疗药物，进行预见性治疗，对提高临床治疗效果尤为重要。本文观察了 7 种常用抗白血病药物，体外杀伤白血病细胞系及原代白血病细胞的效果及作用特点，并对两药联合作用效果进行了初步探讨。
1 对象和方法
1.1 对象 取自本院血液科 1997～1998 年住院的 19 例初治急性髓系白血病患者，中位年龄 31 岁 (16～51 岁)，男性 12 例，女性 7 例，其中 M1 2 例，M2 5 例，M4 6 例，M5 5 例，M6 1 例，均采用DA(DNR 45～60 mg/m2，共 3 d，Ara-C 100～200 mg/m2，共 7 d) 为主的诱导化疗方案， 2 个疗程内 12 例达完全缓解， 3 例达部分缓解， 4 例无效。其骨髓或外周血，用淋巴细胞分离液梯度离心分离单个核细胞，在 RPMI1640 培养液中调细胞浓度为 1×106 个/ml 至 2×106 个/ml。
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1.2 药物与试剂 柔红霉素(DNR.意大利爱宝公司)，阿糖胞苷(Ara-c，比利时UPJOHN制药公司)，威猛(VM26，美国百时美施贵宝公司)，三尖杉酯碱(H，北京协和药厂)，足叶乙甙(VP16，连云港制药厂)，米托恩醌(MIT，浙江浙南制药厂)，环磷酰胺(CTX，上海华联制药厂)，RPMI1640(美国GIBCO公司)，溴化四氮唑兰(MTT，美国进口分装)。
1.3 细胞培养 人红白血病细胞系 K562 细胞培养于含 10% 胎牛血清的 RPMI1640 中，每隔 2～3 d 传代 1 次。实验时在 RPMI1640 培养液中调细胞浓度为 1×106 个/ml 至 2×106 个/ml。
1.4 体外药敏试验 参照文献〔1～3〕，在 96 孔培养板上，白血病细胞在 6 个药物浓度梯度 (0.032 μg/ml， 0.16 μg/ml， 0.8 μg/ml， 4.0 μg/ml， 20.0 μg/ml， 100.0 μg/ml) 情况下培养 72 h，然后加入一定量的MTT，根据细胞内的甲月 赞颗粒形成情况再培养 6～24 h，二甲基亚砜溶解，酶标仪测其 570 nm 波长的OD值，计算细胞存活率及存活曲线。
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1.5 药物敏感性判定 药物分为敏感，相对敏感和不敏感三个等级。首先根据临床用药剂量，推算药物的血浆浓度梯度〔3～5〕，以该梯度细胞杀伤率 70% 以上为敏感， 50%～70% 为相对敏感， 50% 以下为不敏感， 7 种药物血浆浓度梯度分别为DNR 10 μg/ml，Ara-C 10 μg/ml，VM26 10 μg/ml，H 1 μg/ml，VP16 10 μg/ml，MIT 1 μg/ml，CTX 100 μg/ml。
2 结 果
2.1 7 种药物对白血病细胞的杀伤作用 观察了 K562 细胞系和 19 例患者骨髓原代白血病细胞(表 1)，体外对 7 种抗白血病药物的敏感性，发现DNR，VM26，H和MIT四种药物体外杀伤白血病细胞效果最好，杀伤率在 50% 以上，Ara-C和VP16 其次，CTX体外对 K562 细胞系及 19 例原代白血病细胞均不敏感。
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表1 19 例原代白血病细胞对 7 种抗白血病药物的敏感性 药物
敏 感
相对敏感
有 效
不敏感
例数
%
例数
%
例数
%
例数
%
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DNR
15
78.9
4
21.1
19
100……
Vm26
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4
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18
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94.8
1
5.3
H
11
57.9
4
21.1
15
78.9
4
21.1
MIT
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52.6
8
42.1
18
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1
5.3
Ara-C
7
36.8
7
36.8
14
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73.7
5
26.3
VP16
2
10.5
5
26.3
7
36.9
12
63.1
CTX………………
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19
100.0
2.2 2 种化疗药物联合使用对白血病细胞的杀伤作用 观察了 19 例原代白血病细胞对 5 种药物(DNR， VM26， H， MIT， Ara-C)两两联合使用的效果(表 2)，结果发现药物之间联合使用不遵循 1+1＝2 的原则：药物联合效果受剂量影响，小剂量情况下，大多数联合效果介于两药效果之间，少数情况下好于单用效果好的药物，较大剂量，即临床常用剂量左右或以上时，绝大多数联合接近或好于单用效果好的药物。其中DNR分别与H、Vm26 伍用效果好，合用的两药敏感比率都在 50% 以上，而H与Ara-C，DNR与Ara-C，VM26 与MIT伍用，两药敏感率仅在 30%～50%。其它联合则效果更差。
表2 7 种药物两药联合对 19 例原代白血病细胞的效果 药物
敏 感
, 百拇医药
相对敏感
有 效
不敏感
例数
%
例数
%
例数
%
例数
%
DNR+H
11
57.9
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1
5.3
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DNR+Vm26
10
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DNR+MIT
9
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DNR+Ara-C
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6
31.6
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MIT+H
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5.3
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2.3 不同剂量下药物作用的特点 7 种药物中，大多数抗白血病细胞作用随剂量增大而逐渐增大，而Vm26 在1 μg/ml 时作用很小，剂量加大时其疗效突然加大；H在最低剂量 0.01 μg/ml 时已有很明显作用，随剂量增大，作用不再明显加大。CTX属体内代谢药物， 19 例患者体外未观察到明显杀伤白血病细胞作用(表 3)。联合用药时，低剂量范围内有时会出现联合疗效降低的情况，随剂量增大，联合效果明显好于药物单用效果。
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表3 不同浓度药物杀伤白血病细胞效果比较 药物
不同浓度梯度(μg/ml)敏感病例比例(%，n=17)
0.01
0.05
0.1
1.0
10
100
DNR
0
26.3
53.0
, 百拇医药
76.5
82.4
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H
20.0
40.0
35.3
58.8
70.6
73.3
MIT
6.7
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76.5
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3 讨 论
根据体外药物敏感性分析，进行预见性化疗，其重要的临床意义已为大多数学者所认同，据文献报导，体外药敏试验结果与临床结果符合率一般为 70%～90%〔4，5〕。本文通过对 7 种抗癌药物单药效果及联合使用，在白血病细胞糸和原代白血病细胞中的杀伤作用观察，为临床合理选择和配伍用药，提供理论依据。
在 7 种抗癌药中，DNR，VM26，H和MIT体外杀伤白血病细胞效果较好，敏感率都在 50% 以上，而临床目前常用的Ara-C体外敏感率只有 36.8%，与文献报道相近〔8，9〕。根据剂量曲线， 7 种药物的作用特点是不同的，多数药物杀伤白血病细胞作用，随剂量增大而增大，但VM26 在 1 μg/ml 以下没有明显的杀伤作用，而在 10 μg/ml 以上，则有几乎完全的杀伤作用。而H在最低浓度 0.01 μg/ml 水平时，即有很明显的杀伤作用，但随着剂量的增大，在 100 μg/ml 时，杀伤作用多数增大不明显。另外，不敏感的药物，杀伤白血病细胞的作用不随作用时间延长而增大，随剂量增大不明显。因此，临床治疗应根据各药物的不同特点，选择合适的药物和剂量，Vm26 应尽可能用足够剂量，而H则不要随意增加剂量。
, 百拇医药
有学者报道〔6，7〕，根据体外药敏试验结果选药，两个敏感药合用，敏感药和不敏感药合用及两个不敏感药合用，临床缓解率分别是 90%～100%， 50%～70% 和 10% 左右。我们发现DNR分别与H，Vm26 伍用效果好，合用的两药敏感比率都在 50% 以上，而H与Ara-C， DNA与Ara-C，Vm26 与MIT伍用，两药敏感率仅在 30%～50%。因此，临床上应尽可能选择体外都敏感的药物合用。值得注意的是，本文中临床一线化疗方案DNR+Ara-C体外疗效结果并不是最理想，考虑与病例数较少以及体内外差异有关。本文两药联合药敏试验效果好于或等于单药中效果好的药物，但有少数介于两药之间，可能与单药药敏敏感性较好而特异性相对较差，同时体内环境复杂，单药和联合用药的体内分布不同有关。事实上，在临床应用的体会中，联合化疗仍是对白血病病人最有效的方法之一。近来有学者〔10，11〕报道用Chou半效原则法探讨各药之间体外最佳联合比例的方法进行体外药敏试验，值得借鉴。 参考文献
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11 Perach L, Moneid K, Cormany B et al. Combined chemosensitivity test in acute leukemia. Leuk lymphoma, 1994,11:583
(1999—03—01收稿，1999—04—16修回), http://www.100md.com