低氧调节途径的分子生物学基础(低氧可作为肿瘤治疗的一种靶目标)
作者：罗京伟 摘译 赵清正 审校
单位：
关键词：
中华放射肿瘤学杂志000232 Blancher C, Harris AL. Cancer Metast Rev,1998,17(2):187-194.
作者以综述形式论述了肿瘤低氧调节途径的分子生物学基础，并分析了利用低氧调节途径的阻断来治疗肿瘤的几种可行性途径。 低氧可导致机体的一系列反应，包括糖酵解、红细胞生成、血管生成、肾上腺素信号传导的改变和血管内皮细胞的增殖等。肿瘤细胞的低氧可导致肿瘤新生血管的形成、浸润性增强、放射敏感性降低、预后变差。而肿瘤细胞又和正常细胞一样，都存在着“氧感应”途径，即低氧通过“血素氧化还原酶”激活氧信号传导系统，导致一系列低氧调节基因的表达。已知的低氧调节基因有：红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)、糖酵解过程中的特异性酶如乳酸脱氢酶A(LDHA)、葡萄糖转运蛋白-1(GLuT-1)等，以及编码诱导一氧化氮氧化合成酶(iNOS)和黄素氧化酶(HO-1)的基因。其中多数基因的表达受低氧诱导因子-1(HIF-1)的调控。HIF-1是两种basic-helix-loop-helix(bHLH)蛋白的PAS亚家族组成的DNA结合复合物的异型二聚体，由α和β两种亚基组成。HIF-1β或芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)在体内正常表达，而HIF-1α在氧含量正常的细胞中并不表达，但在低氧状态下可被诱导表达。最近发现的bHLH-PAS家族的另一成员EPAS-1也具有HIF-1α同样的特性。HIF-1是通过其蛋白复合物结合至低氧诱导基因增强子的顺式作用序列而发挥低氧调控作用的，同时也控制着其它低氧调节基因的表达，因此利用以下几种方法阻断低氧调节途径有可能达到治疗的目的：(1)HIF-1α途径的阻断：通过阻断HIF-1α途径，使得氧信号传导系统无法完成，再加上“旁观者”效应的影响，可发挥较大的低氧调节阻断作用。(2)低氧调节途径下游基因的阻断：如下游基因GluT-1表达上调，可增加低氧状态下细胞的存活能力，因此阻断GluT-1则可降低细胞在低氧环境中的存活能力；其它下游基因如NOS阻断则可以抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。(3)药物阻断：利用药物与氧信号传导系统中转录因子的DNA结合位点及引物二聚体的竞争，阻断氧信号传导，从而造成肿瘤细胞广泛缺氧而不诱导肿瘤新生血管的形成；目前研究的SR4233就属于这类药物，其在低氧环境中，通过一系列酶(包括P450)的转变，代谢为烷基化合物，再与P450起竞争性作用而导致氧信号传导阻止；乳腺癌细胞系的研究表明SR4233可显著增加低氧状态下的放射敏感性。(4)作者还提到在低氧环境下，利用一些基因高表达的启动子驱动的自杀基因如SV-TK等来提高对肿瘤细胞的杀伤能力的途径。在肿瘤的治疗中，通过阻断氧信号传导途径，阻断了低氧对肿瘤新生血管形成的诱导作用，预防远地转移的发生。因此利用低氧信号传导阻断，或低氧激活药物同常规细胞毒药物联合应用，或血管形成阻断是未来肿瘤治疗的一个方向。
(收稿日期：1999-11-30), 百拇医药
单位：
关键词：
中华放射肿瘤学杂志000232 Blancher C, Harris AL. Cancer Metast Rev,1998,17(2):187-194.
作者以综述形式论述了肿瘤低氧调节途径的分子生物学基础，并分析了利用低氧调节途径的阻断来治疗肿瘤的几种可行性途径。 低氧可导致机体的一系列反应，包括糖酵解、红细胞生成、血管生成、肾上腺素信号传导的改变和血管内皮细胞的增殖等。肿瘤细胞的低氧可导致肿瘤新生血管的形成、浸润性增强、放射敏感性降低、预后变差。而肿瘤细胞又和正常细胞一样，都存在着“氧感应”途径，即低氧通过“血素氧化还原酶”激活氧信号传导系统，导致一系列低氧调节基因的表达。已知的低氧调节基因有：红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)、糖酵解过程中的特异性酶如乳酸脱氢酶A(LDHA)、葡萄糖转运蛋白-1(GLuT-1)等，以及编码诱导一氧化氮氧化合成酶(iNOS)和黄素氧化酶(HO-1)的基因。其中多数基因的表达受低氧诱导因子-1(HIF-1)的调控。HIF-1是两种basic-helix-loop-helix(bHLH)蛋白的PAS亚家族组成的DNA结合复合物的异型二聚体，由α和β两种亚基组成。HIF-1β或芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)在体内正常表达，而HIF-1α在氧含量正常的细胞中并不表达，但在低氧状态下可被诱导表达。最近发现的bHLH-PAS家族的另一成员EPAS-1也具有HIF-1α同样的特性。HIF-1是通过其蛋白复合物结合至低氧诱导基因增强子的顺式作用序列而发挥低氧调控作用的，同时也控制着其它低氧调节基因的表达，因此利用以下几种方法阻断低氧调节途径有可能达到治疗的目的：(1)HIF-1α途径的阻断：通过阻断HIF-1α途径，使得氧信号传导系统无法完成，再加上“旁观者”效应的影响，可发挥较大的低氧调节阻断作用。(2)低氧调节途径下游基因的阻断：如下游基因GluT-1表达上调，可增加低氧状态下细胞的存活能力，因此阻断GluT-1则可降低细胞在低氧环境中的存活能力；其它下游基因如NOS阻断则可以抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。(3)药物阻断：利用药物与氧信号传导系统中转录因子的DNA结合位点及引物二聚体的竞争，阻断氧信号传导，从而造成肿瘤细胞广泛缺氧而不诱导肿瘤新生血管的形成；目前研究的SR4233就属于这类药物，其在低氧环境中，通过一系列酶(包括P450)的转变，代谢为烷基化合物，再与P450起竞争性作用而导致氧信号传导阻止；乳腺癌细胞系的研究表明SR4233可显著增加低氧状态下的放射敏感性。(4)作者还提到在低氧环境下，利用一些基因高表达的启动子驱动的自杀基因如SV-TK等来提高对肿瘤细胞的杀伤能力的途径。在肿瘤的治疗中，通过阻断氧信号传导途径，阻断了低氧对肿瘤新生血管形成的诱导作用，预防远地转移的发生。因此利用低氧信号传导阻断，或低氧激活药物同常规细胞毒药物联合应用，或血管形成阻断是未来肿瘤治疗的一个方向。
(收稿日期：1999-11-30), 百拇医药