眼生素局部治疗和综合治疗复发性口疮的实验研究与临床观察
作者：郭锡久 阮兴朝 张奕杰 冯选明 苏德永 江世芬
单位：617067攀枝花，市中心医院
关键词：复发性口腔溃疡；免疫调节；眼生素；针对性综合治疗
临床口腔医学杂志990214 提 要 本研究通过用生物制剂眼生素对32只家兔的人工口腔溃疡和68例RAU患者行局部封闭治疗及132例RAU患者行以眼生素为主的综合治疗，个别以地塞米松和左旋咪唑为对照组。结果发现，局部治疗各组之间愈合过程没有组织病理的差异，但不论是经眼生素和地塞米松局部封闭治疗后均可缩短愈合程序4～5天；而综合治疗组的有效率(90.2%)明显高于对照组(72.7%)(P<0.01)。本文研究表明，治疗复杂多样的RAU应选用以免疫调节为主的针对几种不同致病因素的有效药物行综合治疗方能取得持久可靠的疗效。眼生素是一种可推广应用的治疗RAU的新的生物制剂。
The experimental and clinical studies of local treatment and symptomatic comprhansive for Rec urrrent Aphthous Ulceration (RAU) with imune regulating preparation Ocustilla. Guo Xijiu， Ruan Xingchao,et al. Panzhihua of Cent ral Hospital Panghihua Sichuan 617067.
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Abstract Ocustilla was used in local block inje ction to cur e 32 rabbits artificial ulcerations of oral mucosa and 68 RAU cases in clinic. W e found that there were no pathologic difference between them, but 4～5 days coul d be shorten in healing either Ocustilla or Daxanmethasone as local block injection.
On the other hand, 132 RAU patients accepted symptomatic comprehensive treatment wasobserved, The resuets showed that the effect rate(90.2%) was more higher than control(72.7%)(P<0.01). It suggest that combined treatment it consisted of several effe ctive drugs and immune regulating preparation ocustilla as main element was teoa led for RAU, alasti ng and better curative effect could be obtained. Ocustilla is a new biological preperation for treating RAU that popularized in clinic.
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Key words RAU Immune regulation Ocustilla Symptomatic comprehensive treatment
材料与方法
1. 动物实验研究
实验动物：选用体重2～4Kg，健康雄性家兔42只作为实验动物。
以1～2mm大小NaOH晶体置于家兔双上唇及双口底粘膜上10秒钟，每只兔双唇及双口底分别各形成平均直径为3～5mm深达粘膜下层的1个人工溃疡。
分组：
正常对照组：2只兔，口腔粘膜在正常情况下处死，取其上唇和口底粘膜作为正常对照。
空白对照组(自然愈合组)：8只兔。每只兔双上唇双口底粘膜分别各形成1个人工溃疡，不用任何药物，观察和记录溃疡愈合情况，并在溃疡形成后24小时、3日、5日、7日、9日、11日、13日、15日分别处死1只兔，收其4处溃疡及周围组织标本，光镜下观察溃疡组织自然愈合的组织病理学变化。
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实验组：共32只兔，分为8组，每组4只，每只兔同空白对照组一样，形成4个人工溃疡。
实验组用药方法：
药物：a、实验药物：眼生素2ml+2%普鲁卡因1ml混合液。b、对照药物：地塞米松5mg+2%普鲁卡因1ml混合液。
用药方法：每组4只兔分别编为1～4号兔。每只兔口内4个溃疡，一个用眼生素局部治疗，一个用地塞米松局部治疗，另外两个不用任何药物作为空白对照。在无菌操作下，用
号针头从正常粘膜进针，多点注射，到溃疡基底发白为止。具体用药情况(表1)。
表1 实验各种用药情况 兔编号
左上唇
, http://www.100md.com 右上唇
左口底
右口底
1
眼生素
地塞米松
空白
空白
2
空白
眼生素
地塞米松
空白
3
, 百拇医药
空白
空白
眼生素
地塞米松
4
地塞米松
空白
空白
眼生素
用药次数：Ⅰ组局部注射药物1次，Ⅱ组2次，Ⅲ组3次，Ⅳ组4次，Ⅴ组5次，Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ组均用药6次。每次用药间隔24小时。根据设计要求，Ⅰ—Ⅵ组2号和4号兔均在用药24小时后处死，取溃疡及周围组织以待镜检。Ⅰ—Ⅵ组1号和3号兔则待溃疡临床愈合后(一般8～10天)处死；Ⅶ组4只兔于第11日处死；取标本待镜检。Ⅷ组4只兔于第13日处死，各取溃疡及周围组织以待镜检。
, 百拇医药
试验过程中，每日下午观察实验兔口腔粘膜人工溃疡用药反应及组织临床愈合情况。
2. 免疫调节生物制剂眼生素局部封闭治疗RAU的临床应用研究
观察对象：选择RAU患者108例，其中男41例，女67例，年龄15～58岁。病变部以唇内侧粘膜、颊粘膜、舌尖区为多；溃疡数目为1～3个，直径在0.2～2.2cm之间，一般1～2月内反复发作，间歇小于3周者。
将108例患者随机分为治疗组68人，对照组40人。治疗组用1ml2%利多卡因和2ml眼生素混合，在溃疡周边及溃疡基底注射，剂量以粘膜发白为度，每日一次，一般2～3次为一疗程。对照组采用1ml2%利多卡因和5mg地塞米松混合，方法和疗程同治疗组。
疗效评定标准：
显效：用药3～4天疼痛基本消失，溃疡周围组织粘膜充血消退，溃疡面愈合，半年内无复发。
, 百拇医药
有效：用药5～6天疼痛明显减轻，溃疡周围组织粘膜充血消退，溃疡面愈合，半年内复发次数减少。
无效：用药7天后，病情无改变。
3. 以眼生素为主针对性综合治疗RAU的疗效研究
根据病史和临床表现诊断为RAU患者184人，男82人，女102人，年龄6～70岁，平均39岁，病史1.5～25年不等。要求患者无系统疾病，病变复发频率至少在每月一次以上或无间歇，且对其它疗法疗效很差者，3月内未接受影响免疫功能和Cu、Zn、Fe、Mg变化的药物治疗。
分组：对照组：184例病人中随机抽出40名作为治疗对照组，男18人，女22人，年龄6～49岁，平均38.9岁。
治疗组：184例病人中其余144名作治疗组，男64人，女80人，年龄6～70岁，平均39.3岁。
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治疗方法
实验室检查：
两组患者治疗前及治疗结束分别测定细胞免疫(EtRFC、EaRFC、EsRFC、T3、T4、T8、T4/T8、LTT)，体液免疫(BC、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CiC)，血清Cu、Zn、Cu/Zn、Fe、Mg及Lyz，唾液SIgA、IgG、IgM、C3、C4和Lyz，(另文报告)。
用药方法：
对照组：采用左旋咪唑，成人每天150mg，分三次服(儿童按2.5mg/Kg计算)，每周连服3天，2月为一疗程。
治疗组：针对性综合治疗。
基本方法：每个患者常规给予眼生素(眼宁和眼明总称)4ml，肌注，每日一次；黄连素0.2，早晚各口服一次；VitBco3片和VitE100mg，每日口服三次。小儿药量减半。上述用药2月为一疗程。
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针对性治疗：在上述基本方法基础上，根据实验室检查结果，血清Zn明显降低者，加服硫酸锌每日15mg，每日三次；血清Fe明显降低者，加服硫酸亚铁0.5g，每日三次；血清Lyz明显降低者，加服溶菌酶片，每次5片，每日3次；唾液Lyz明显降低者，每日含溶菌酶含片四次，每日4片。针对性治疗一般用药30天。小儿药量减半。
本组接受一疗程者122人，二疗程者22人(两个疗程间隔10天)。
疗效标准：
痊愈：治疗后1年以上未复发。
显效：治疗后3～6个月未复发或者一年中仅有2～3次复发。
好转：复发间歇期明显延长(约2月复发一次)，溃疡数目减少，面积缩小，愈合较快，疼痛程度减轻。
无效：治疗后病情无明显改变。结果
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1. 免疫调节生物制剂眼生素局部封闭治疗RAU的动物实验研究结果。
肉眼观察：
空白对照组(自然愈合组)：在人工溃疡形成后6～8天，溃疡明显变浅、缩小，渗出物减少，轻度充血，可见假膜，周围组织红肿减轻，出现愈合趋势。约在13～15日，溃疡面消失，创面发白，有瘢痕形成，触之不出血，与周围正常组织有较明显界线，达到临床愈合。
实验组中作为空白对照的人工溃疡愈合过程同上。
实验组：局部用2～3次后(即3～4天)，溃疡面明显缩小，水肿和渗出减少，充血环不明显，假膜存在，出现愈合趋势。用药4～5次后(即5～6天)，溃疡面变浅，缩小，触之不出血，充血环消失。用药6次后(即7～9天)，溃疡面消失，创面发白，有瘢痕形成，与周围正常组织有较明显的界线，达到临床愈合。10～13天，癍痕稍软，与正常组织仍有界线。眼生素同地塞米松促进溃疡愈合的过程无明显差别，用二者局部治疗人工溃疡，可缩短自然愈合病程4～5天，用药次数与缩短病程时间关系密切，即在一定时间内，用药次数越多溃疡愈合越快。
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组织病理观察：
A、空白对照组：病变早期为淋巴，单核细胞浸润；溃疡发展，表面有坏死组织，中性多核白细胞出现及纤维素渗出，组织间毛细血管扩张充血，血管内白细胞充盈或玻璃样血栓形成，血管周围炎细胞呈套袖状浸润，胶原纤维溶解消失，溃疡面周围上皮下方胶原纤维明显水肿，少许玻璃样变，很多组病变已累及腺体或肌束。9日后，炎性渗出物明显减少，部分上皮修复，有炎性肉芽肿形成。11～13日，排列紊乱的少许上皮增生覆盖创面，其下为肉芽组织和增生的纤维结缔组织。15日，排列紊乱的薄层上皮增生，其下为成熟的肉芽组织和增生的结缔组织。
实验组中的空白对照溃疡的病理愈合过程同上。
B、实验组：早期病变同空白对照组相似，6～8日后排列稍乱，明显增生的上皮覆盖创面，其下为肉芽组织和增生的纤维组织，其间有散在的炎细胞浸润。9～13日后，见明显上皮增生，其下为成熟的肉芽组织和增生的纤维结缔组织。眼生素同地塞米松促进溃疡愈合的病理过程无明显差别。局部使用二者后，可使溃疡病理愈合过程提前3～4日，用药次数越多，愈合越快。
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2. 眼生素局部封闭治疗RAU的临床应用研究结果。
治疗组和对照组病人均观察半年以上，两组治疗效果(表2)。
表2 治疗组和对照组疗效比较 组别
显效
有效
总有效
无效
总计
治疗组
40(58.9%)
24(35.3%)
64(94.2%)
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4(5.8%)
68
对照组
24(60%)
14(35%)
38(95%)
2(5%)
40
卡方检验，表明两者之间无显著性差异(P>0.05)。
3. 以眼生素为主针对性综合治疗RAU的疗效研究
治疗组144名患者中只有132人(男56人女76人，平均年龄39.8岁)、对照组40名患者中只有33人(男15人、女18人，平均40.5岁)按照医嘱进行治疗，并在治疗结束后进行实验室各项检查。
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疗效分析：
治疗组132人和对照组33人均观察在1年以上，最长观察时间4年，平均观察时间2年。
治疗组和对照组的疗效(表3)。表3 治疗组与对照组疗效比较(单位：例) 组别
痊愈
显效
好效
总有效
无效
总计
治疗组
18(13.6%)
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69(53.3%)
32(24.3%)
119(90.2%)
13(9.8%)
132
对照组
3(9.1%)
9(27.3%)
12(36.3%)
24(72.7%)
9(27.2%)
33
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治疗组总有效率与对照组总有效率经卡方检验(x2=6.94，P<0.01)，证明两者之间有高度显著性差异。
实验室检查分析：
治疗组实验室治疗前后各项实验室各检查结果表明RAU患者确实存在全身免疫活性细胞的不平衡和免疫功能缺乏，存在血清Cu、Zn、Fe、Mg和溶菌酶的代谢失调，唾液中的免疫球蛋白、补体和溶菌酶的明显下降。经以眼生素为主的针对性综合治疗后，免疫活性细胞逐渐恢复，接近正常的功能和数量；血清Cu、Zn、Fe、Mg和溶菌酶的代谢逐渐接近正常，唾液免疫球蛋白、补体及溶菌酶较治疗前均有显著提高〔1、2、3〕。讨论
1. 眼生素系眼科临床所用眼宁和眼明注射液的总称〔4、5、8、9〕，是一种生物制剂，为猪牛羊鱼眼内容物提取的灭菌等渗溶液，含有甘、谷、胱、赖、亮等17种氨基酸、多肽、核苷酸及较多维生素C、糖、磷、钙及微量Mg等。有生物催化作用，能补充眼病变组织营养的需要，促进其新陈代谢，增强免疫功能，促进角膜上皮组织再生等作用〔4、5、6〕。临床主要用于治疗青少年假性近视，角、结膜炎等眼科疾病。作者首先将其用于治疗单个面积较大的RAU的局部封闭治疗，取得与应用地塞米松局部封闭治疗RAU相似的疗效。同时作者在家兔口腔粘膜人工溃疡上局部应用眼生素注射治疗，并以地塞米松作为对照药物，取得与地塞米松促进溃疡愈合相似的病理改变。应用眼生素全身治疗RAU的实验检查结果表明，它确有调节RAU患者全身免疫功能、增强机体抵抗力、促进RAU尽快愈合的能力。局部和全身应用眼生素，没有发现任何对人体有害的副作用，且廉价，是一种值得推广的新型调节免疫的的生物制剂。
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2. 黄连素即小蘖碱，不仅是一种广谱抗菌素，而且体内外试验均证明其能增强白细胞及网状内皮系统的吞噬能力〔7〕。VitE能清除自由基，能保护细胞膜和细胞器的稳定性及酶活性，改善局部组织微循环，增强局部组织的营养状态、抗病损能力和组织修复能力〔8〕。VitBco含有B1、B2、B6和烟酰胺等多种维生素B族成份，是机体多种辅酶的组成部分，作为递氢体广泛参与生物氧化还原过程，促进蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能增强和维持粘膜上皮组织正常形态及功能〔6〕。以上药物在不同的环节和方面起着增强全身和口腔粘膜的局部抗病能力，促进RAU的愈合。
3. 在综合治疗中，对RAU患者血清Zn、Fe、溶菌酶及唾液溶菌酶明显降低者，给予针对性的补充治疗，例如补Zn不仅可以提高机体的免疫功能，同时还可调节血清Cu/Zn比值，使明显升高的血清Cu显著下降，达到使RAU患者Cu代谢障碍有所改善，本研究的实验检查结果充分证明这一观点〔3〕。对RAU患者有针对性的补充Zn、Fe及溶菌酶的治疗，对患者已存在的Cu、Zn、Fe、Mg和溶菌酶的代谢失调和利用障碍起着调整和使其逐渐恢复和接近正常，达到促进RAU尽快愈合和减少复发的治疗目的〔3〕。
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4. 本文采用左旋咪唑作为治疗对照组，为33名RAU病人进行治疗，获得72.7%的总有效率，略高于众家学者报导的平均有效率69.4%〔9〕。采用以眼生素为主的针对性综合治疗方法，为132名RAU进行治疗，获得90.2%的总有效率。经卡方检验，针对性综合治疗组的疗效非常显著高于治疗对照组(P<0.01)，表明以免疫调节生物制剂眼生素为主的针对性综合治疗方法应用于临床治疗RAU是可行的，并应调整改进以往用各种单一药物治疗RAU的思路。随着对治疗RAU各种有效药物的联合应用的深入研究，对RAU这种难以根治的常见口腔疾病的治疗将会有重大突破和进展。
参考文献
[1]郭锡久等：复发性口疮与唾液免疫球蛋白、补体及溶菌酶活性关系探讨的实验研究.临床口腔医学杂志，1998：4：229.
[2]郭锡久等：复发性口疮与人体免疫功能状态关系探讨的实验研究.1998待发表.
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[3]郭锡久等：复发性口疮与血清微量元素及溶菌酶含量关系探讨的实验研究.1998待发表.
[4]徐淑云主编.临床用药指南.修订版.合肥、安徽科技出版社.1997；1336.
[5]陈新谦主编.新编药物学.14版.北京.人民卫生出版社.98；599.
[6]兰太富主编.简明实用药物手册.成都.四川科技出版社.1996；912～915、1082、1086、1087.
[7]中山医学院主编.药理学(全国高等医药院校试用教材)第一版.北京.人民卫生出版社.1979；386.
[8]陈冠容、周培恩主编.老药新用.第二版.北京.人民卫生出版社.1996；279.
[9]吕钓谓综述.中华口腔医学杂志.1982；17(1)；56., 百拇医药
单位：617067攀枝花，市中心医院
关键词：复发性口腔溃疡；免疫调节；眼生素；针对性综合治疗
临床口腔医学杂志990214 提 要 本研究通过用生物制剂眼生素对32只家兔的人工口腔溃疡和68例RAU患者行局部封闭治疗及132例RAU患者行以眼生素为主的综合治疗，个别以地塞米松和左旋咪唑为对照组。结果发现，局部治疗各组之间愈合过程没有组织病理的差异，但不论是经眼生素和地塞米松局部封闭治疗后均可缩短愈合程序4～5天；而综合治疗组的有效率(90.2%)明显高于对照组(72.7%)(P<0.01)。本文研究表明，治疗复杂多样的RAU应选用以免疫调节为主的针对几种不同致病因素的有效药物行综合治疗方能取得持久可靠的疗效。眼生素是一种可推广应用的治疗RAU的新的生物制剂。
The experimental and clinical studies of local treatment and symptomatic comprhansive for Rec urrrent Aphthous Ulceration (RAU) with imune regulating preparation Ocustilla. Guo Xijiu， Ruan Xingchao,et al. Panzhihua of Cent ral Hospital Panghihua Sichuan 617067.
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Abstract Ocustilla was used in local block inje ction to cur e 32 rabbits artificial ulcerations of oral mucosa and 68 RAU cases in clinic. W e found that there were no pathologic difference between them, but 4～5 days coul d be shorten in healing either Ocustilla or Daxanmethasone as local block injection.
On the other hand, 132 RAU patients accepted symptomatic comprehensive treatment wasobserved, The resuets showed that the effect rate(90.2%) was more higher than control(72.7%)(P<0.01). It suggest that combined treatment it consisted of several effe ctive drugs and immune regulating preparation ocustilla as main element was teoa led for RAU, alasti ng and better curative effect could be obtained. Ocustilla is a new biological preperation for treating RAU that popularized in clinic.
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Key words RAU Immune regulation Ocustilla Symptomatic comprehensive treatment
材料与方法
1. 动物实验研究
实验动物：选用体重2～4Kg，健康雄性家兔42只作为实验动物。
以1～2mm大小NaOH晶体置于家兔双上唇及双口底粘膜上10秒钟，每只兔双唇及双口底分别各形成平均直径为3～5mm深达粘膜下层的1个人工溃疡。
分组：
正常对照组：2只兔，口腔粘膜在正常情况下处死，取其上唇和口底粘膜作为正常对照。
空白对照组(自然愈合组)：8只兔。每只兔双上唇双口底粘膜分别各形成1个人工溃疡，不用任何药物，观察和记录溃疡愈合情况，并在溃疡形成后24小时、3日、5日、7日、9日、11日、13日、15日分别处死1只兔，收其4处溃疡及周围组织标本，光镜下观察溃疡组织自然愈合的组织病理学变化。
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实验组：共32只兔，分为8组，每组4只，每只兔同空白对照组一样，形成4个人工溃疡。
实验组用药方法：
药物：a、实验药物：眼生素2ml+2%普鲁卡因1ml混合液。b、对照药物：地塞米松5mg+2%普鲁卡因1ml混合液。
用药方法：每组4只兔分别编为1～4号兔。每只兔口内4个溃疡，一个用眼生素局部治疗，一个用地塞米松局部治疗，另外两个不用任何药物作为空白对照。在无菌操作下，用
号针头从正常粘膜进针，多点注射，到溃疡基底发白为止。具体用药情况(表1)。表1 实验各种用药情况 兔编号
左上唇
, http://www.100md.com 右上唇
左口底
右口底
1
眼生素
地塞米松
空白
空白
2
空白
眼生素
地塞米松
空白
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空白
空白
眼生素
地塞米松
4
地塞米松
空白
空白
眼生素
用药次数：Ⅰ组局部注射药物1次，Ⅱ组2次，Ⅲ组3次，Ⅳ组4次，Ⅴ组5次，Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ组均用药6次。每次用药间隔24小时。根据设计要求，Ⅰ—Ⅵ组2号和4号兔均在用药24小时后处死，取溃疡及周围组织以待镜检。Ⅰ—Ⅵ组1号和3号兔则待溃疡临床愈合后(一般8～10天)处死；Ⅶ组4只兔于第11日处死；取标本待镜检。Ⅷ组4只兔于第13日处死，各取溃疡及周围组织以待镜检。
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试验过程中，每日下午观察实验兔口腔粘膜人工溃疡用药反应及组织临床愈合情况。
2. 免疫调节生物制剂眼生素局部封闭治疗RAU的临床应用研究
观察对象：选择RAU患者108例，其中男41例，女67例，年龄15～58岁。病变部以唇内侧粘膜、颊粘膜、舌尖区为多；溃疡数目为1～3个，直径在0.2～2.2cm之间，一般1～2月内反复发作，间歇小于3周者。
将108例患者随机分为治疗组68人，对照组40人。治疗组用1ml2%利多卡因和2ml眼生素混合，在溃疡周边及溃疡基底注射，剂量以粘膜发白为度，每日一次，一般2～3次为一疗程。对照组采用1ml2%利多卡因和5mg地塞米松混合，方法和疗程同治疗组。
疗效评定标准：
显效：用药3～4天疼痛基本消失，溃疡周围组织粘膜充血消退，溃疡面愈合，半年内无复发。
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有效：用药5～6天疼痛明显减轻，溃疡周围组织粘膜充血消退，溃疡面愈合，半年内复发次数减少。
无效：用药7天后，病情无改变。
3. 以眼生素为主针对性综合治疗RAU的疗效研究
根据病史和临床表现诊断为RAU患者184人，男82人，女102人，年龄6～70岁，平均39岁，病史1.5～25年不等。要求患者无系统疾病，病变复发频率至少在每月一次以上或无间歇，且对其它疗法疗效很差者，3月内未接受影响免疫功能和Cu、Zn、Fe、Mg变化的药物治疗。
分组：对照组：184例病人中随机抽出40名作为治疗对照组，男18人，女22人，年龄6～49岁，平均38.9岁。
治疗组：184例病人中其余144名作治疗组，男64人，女80人，年龄6～70岁，平均39.3岁。
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治疗方法
实验室检查：
两组患者治疗前及治疗结束分别测定细胞免疫(EtRFC、EaRFC、EsRFC、T3、T4、T8、T4/T8、LTT)，体液免疫(BC、IgG、IgA、IgM、C3、C4、CiC)，血清Cu、Zn、Cu/Zn、Fe、Mg及Lyz，唾液SIgA、IgG、IgM、C3、C4和Lyz，(另文报告)。
用药方法：
对照组：采用左旋咪唑，成人每天150mg，分三次服(儿童按2.5mg/Kg计算)，每周连服3天，2月为一疗程。
治疗组：针对性综合治疗。
基本方法：每个患者常规给予眼生素(眼宁和眼明总称)4ml，肌注，每日一次；黄连素0.2，早晚各口服一次；VitBco3片和VitE100mg，每日口服三次。小儿药量减半。上述用药2月为一疗程。
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针对性治疗：在上述基本方法基础上，根据实验室检查结果，血清Zn明显降低者，加服硫酸锌每日15mg，每日三次；血清Fe明显降低者，加服硫酸亚铁0.5g，每日三次；血清Lyz明显降低者，加服溶菌酶片，每次5片，每日3次；唾液Lyz明显降低者，每日含溶菌酶含片四次，每日4片。针对性治疗一般用药30天。小儿药量减半。
本组接受一疗程者122人，二疗程者22人(两个疗程间隔10天)。
疗效标准：
痊愈：治疗后1年以上未复发。
显效：治疗后3～6个月未复发或者一年中仅有2～3次复发。
好转：复发间歇期明显延长(约2月复发一次)，溃疡数目减少，面积缩小，愈合较快，疼痛程度减轻。
无效：治疗后病情无明显改变。结果
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1. 免疫调节生物制剂眼生素局部封闭治疗RAU的动物实验研究结果。
肉眼观察：
空白对照组(自然愈合组)：在人工溃疡形成后6～8天，溃疡明显变浅、缩小，渗出物减少，轻度充血，可见假膜，周围组织红肿减轻，出现愈合趋势。约在13～15日，溃疡面消失，创面发白，有瘢痕形成，触之不出血，与周围正常组织有较明显界线，达到临床愈合。
实验组中作为空白对照的人工溃疡愈合过程同上。
实验组：局部用2～3次后(即3～4天)，溃疡面明显缩小，水肿和渗出减少，充血环不明显，假膜存在，出现愈合趋势。用药4～5次后(即5～6天)，溃疡面变浅，缩小，触之不出血，充血环消失。用药6次后(即7～9天)，溃疡面消失，创面发白，有瘢痕形成，与周围正常组织有较明显的界线，达到临床愈合。10～13天，癍痕稍软，与正常组织仍有界线。眼生素同地塞米松促进溃疡愈合的过程无明显差别，用二者局部治疗人工溃疡，可缩短自然愈合病程4～5天，用药次数与缩短病程时间关系密切，即在一定时间内，用药次数越多溃疡愈合越快。
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组织病理观察：
A、空白对照组：病变早期为淋巴，单核细胞浸润；溃疡发展，表面有坏死组织，中性多核白细胞出现及纤维素渗出，组织间毛细血管扩张充血，血管内白细胞充盈或玻璃样血栓形成，血管周围炎细胞呈套袖状浸润，胶原纤维溶解消失，溃疡面周围上皮下方胶原纤维明显水肿，少许玻璃样变，很多组病变已累及腺体或肌束。9日后，炎性渗出物明显减少，部分上皮修复，有炎性肉芽肿形成。11～13日，排列紊乱的少许上皮增生覆盖创面，其下为肉芽组织和增生的纤维结缔组织。15日，排列紊乱的薄层上皮增生，其下为成熟的肉芽组织和增生的结缔组织。
实验组中的空白对照溃疡的病理愈合过程同上。
B、实验组：早期病变同空白对照组相似，6～8日后排列稍乱，明显增生的上皮覆盖创面，其下为肉芽组织和增生的纤维组织，其间有散在的炎细胞浸润。9～13日后，见明显上皮增生，其下为成熟的肉芽组织和增生的纤维结缔组织。眼生素同地塞米松促进溃疡愈合的病理过程无明显差别。局部使用二者后，可使溃疡病理愈合过程提前3～4日，用药次数越多，愈合越快。
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2. 眼生素局部封闭治疗RAU的临床应用研究结果。
治疗组和对照组病人均观察半年以上，两组治疗效果(表2)。
表2 治疗组和对照组疗效比较 组别
显效
有效
总有效
无效
总计
治疗组
40(58.9%)
24(35.3%)
64(94.2%)
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4(5.8%)
68
对照组
24(60%)
14(35%)
38(95%)
2(5%)
40
卡方检验，表明两者之间无显著性差异(P>0.05)。
3. 以眼生素为主针对性综合治疗RAU的疗效研究
治疗组144名患者中只有132人(男56人女76人，平均年龄39.8岁)、对照组40名患者中只有33人(男15人、女18人，平均40.5岁)按照医嘱进行治疗，并在治疗结束后进行实验室各项检查。
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疗效分析：
治疗组132人和对照组33人均观察在1年以上，最长观察时间4年，平均观察时间2年。
治疗组和对照组的疗效(表3)。表3 治疗组与对照组疗效比较(单位：例) 组别
痊愈
显效
好效
总有效
无效
总计
治疗组
18(13.6%)
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69(53.3%)
32(24.3%)
119(90.2%)
13(9.8%)
132
对照组
3(9.1%)
9(27.3%)
12(36.3%)
24(72.7%)
9(27.2%)
33
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治疗组总有效率与对照组总有效率经卡方检验(x2=6.94，P<0.01)，证明两者之间有高度显著性差异。
实验室检查分析：
治疗组实验室治疗前后各项实验室各检查结果表明RAU患者确实存在全身免疫活性细胞的不平衡和免疫功能缺乏，存在血清Cu、Zn、Fe、Mg和溶菌酶的代谢失调，唾液中的免疫球蛋白、补体和溶菌酶的明显下降。经以眼生素为主的针对性综合治疗后，免疫活性细胞逐渐恢复，接近正常的功能和数量；血清Cu、Zn、Fe、Mg和溶菌酶的代谢逐渐接近正常，唾液免疫球蛋白、补体及溶菌酶较治疗前均有显著提高〔1、2、3〕。讨论
1. 眼生素系眼科临床所用眼宁和眼明注射液的总称〔4、5、8、9〕，是一种生物制剂，为猪牛羊鱼眼内容物提取的灭菌等渗溶液，含有甘、谷、胱、赖、亮等17种氨基酸、多肽、核苷酸及较多维生素C、糖、磷、钙及微量Mg等。有生物催化作用，能补充眼病变组织营养的需要，促进其新陈代谢，增强免疫功能，促进角膜上皮组织再生等作用〔4、5、6〕。临床主要用于治疗青少年假性近视，角、结膜炎等眼科疾病。作者首先将其用于治疗单个面积较大的RAU的局部封闭治疗，取得与应用地塞米松局部封闭治疗RAU相似的疗效。同时作者在家兔口腔粘膜人工溃疡上局部应用眼生素注射治疗，并以地塞米松作为对照药物，取得与地塞米松促进溃疡愈合相似的病理改变。应用眼生素全身治疗RAU的实验检查结果表明，它确有调节RAU患者全身免疫功能、增强机体抵抗力、促进RAU尽快愈合的能力。局部和全身应用眼生素，没有发现任何对人体有害的副作用，且廉价，是一种值得推广的新型调节免疫的的生物制剂。
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2. 黄连素即小蘖碱，不仅是一种广谱抗菌素，而且体内外试验均证明其能增强白细胞及网状内皮系统的吞噬能力〔7〕。VitE能清除自由基，能保护细胞膜和细胞器的稳定性及酶活性，改善局部组织微循环，增强局部组织的营养状态、抗病损能力和组织修复能力〔8〕。VitBco含有B1、B2、B6和烟酰胺等多种维生素B族成份，是机体多种辅酶的组成部分，作为递氢体广泛参与生物氧化还原过程，促进蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能增强和维持粘膜上皮组织正常形态及功能〔6〕。以上药物在不同的环节和方面起着增强全身和口腔粘膜的局部抗病能力，促进RAU的愈合。
3. 在综合治疗中，对RAU患者血清Zn、Fe、溶菌酶及唾液溶菌酶明显降低者，给予针对性的补充治疗，例如补Zn不仅可以提高机体的免疫功能，同时还可调节血清Cu/Zn比值，使明显升高的血清Cu显著下降，达到使RAU患者Cu代谢障碍有所改善，本研究的实验检查结果充分证明这一观点〔3〕。对RAU患者有针对性的补充Zn、Fe及溶菌酶的治疗，对患者已存在的Cu、Zn、Fe、Mg和溶菌酶的代谢失调和利用障碍起着调整和使其逐渐恢复和接近正常，达到促进RAU尽快愈合和减少复发的治疗目的〔3〕。
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4. 本文采用左旋咪唑作为治疗对照组，为33名RAU病人进行治疗，获得72.7%的总有效率，略高于众家学者报导的平均有效率69.4%〔9〕。采用以眼生素为主的针对性综合治疗方法，为132名RAU进行治疗，获得90.2%的总有效率。经卡方检验，针对性综合治疗组的疗效非常显著高于治疗对照组(P<0.01)，表明以免疫调节生物制剂眼生素为主的针对性综合治疗方法应用于临床治疗RAU是可行的，并应调整改进以往用各种单一药物治疗RAU的思路。随着对治疗RAU各种有效药物的联合应用的深入研究，对RAU这种难以根治的常见口腔疾病的治疗将会有重大突破和进展。
参考文献
[1]郭锡久等：复发性口疮与唾液免疫球蛋白、补体及溶菌酶活性关系探讨的实验研究.临床口腔医学杂志，1998：4：229.
[2]郭锡久等：复发性口疮与人体免疫功能状态关系探讨的实验研究.1998待发表.
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[3]郭锡久等：复发性口疮与血清微量元素及溶菌酶含量关系探讨的实验研究.1998待发表.
[4]徐淑云主编.临床用药指南.修订版.合肥、安徽科技出版社.1997；1336.
[5]陈新谦主编.新编药物学.14版.北京.人民卫生出版社.98；599.
[6]兰太富主编.简明实用药物手册.成都.四川科技出版社.1996；912～915、1082、1086、1087.
[7]中山医学院主编.药理学(全国高等医药院校试用教材)第一版.北京.人民卫生出版社.1979；386.
[8]陈冠容、周培恩主编.老药新用.第二版.北京.人民卫生出版社.1996；279.
[9]吕钓谓综述.中华口腔医学杂志.1982；17(1)；56., 百拇医药