糖尿病与牙周病的关系
作者：张志勇 综述 张金廷 王 洁 审校
单位：河北医科大学附属第二医院，河北 石家庄 050017
关键词：糖尿病；牙周病
牙体牙髓牙周病学杂志990258 中图号：R781.4 文献标识码：A 文章编号：1005-2593(1999)02-0174-03
糖尿病在发达国家已被列为第三大疾病，在我国其发病率近年来也呈迅速增长之势，而对糖尿病和牙周病的关系研究发现，在糖尿病人群中，牙周病的发病率高，病变损害严重且进展更迅速，认为牙周病是糖尿病的重要并发症之一[1]。近年来对糖尿病与牙周病的关系研究倍受瞩目。本文从病因、发病情况、病理改变和发病机理等方面对糖尿病与牙周病关系的研究进展进行综述。
1 病因
, 百拇医药
1.1 血管的改变
糖尿病的血糖升高影响正常的血流，使血小板粘附、聚集加强，抗凝血因子减少，红细胞脆性增加，造成组织缺氧，血管内皮损伤，有利于细菌及其毒素的侵袭和感染的发生。Frantzis等观察了糖尿病患者的牙龈组织，发现牙龈的血管内皮下基底膜由于沉积了免疫球蛋白和补体C3而增厚，影响了正常的营养扩散和水的代谢，使组织易受细菌及其产物如内毒素的侵袭，并认为微血管形态和功能的改变对糖尿病患者的牙周病发生有特别重要的作用[2]。
临床观察和动物实验证明，糖尿病所致的高血糖使细胞外液容易扩张，形成一种高滤过状态，引起牙周组织及外周细胞毛细血管的持续性扩张，造成毛细管壁通透性改变，并由此造成血浆蛋白在毛细血管壁沉积、进行性血管壁增殖、玻璃样变以及血栓形成和管腔闭合，最终导致牙周组织的病理性变化。另外糖尿病引发的管壁狭窄、闭塞及基底膜增厚等，可能起源于早期特有的动力学紊乱，如最初为微循环静脉压增高，继之血浆蛋白漏出和沉积于管壁，静脉压增高可使基底膜增厚，微血管的改变导致组织局部供血减少，降低组织营养，可能降低牙周组织对损伤的恢复能力，是糖尿病患者易患牙周病的重要原因[3～5]。
, 百拇医药
1.2 白细胞功能缺陷
研究表明，糖尿病患者的中性粒细胞(PMN)趋化功能、粘附功能、吞噬功能和杀菌功能下降，使其抗感染能力减弱。Pereira认为粒细胞趋化功能减弱是由于糖尿病患者血清中存在抑制因子，酸中毒也可引起粒细胞趋化功能减弱。血糖增高是粒细胞粘附功能减低的主要原因。血清中一种蛋白因子能加强粒细胞粘附于血管内皮细胞，使粒细胞不易从血管间隙渗出而产生粒细胞对炎症反应能力低下，吞噬和杀菌功能低下的原因尚不明确，但糖尿病病情得到控制后粒细胞的吞噬和杀菌功能得到部分或完全的恢复[6]。
糖尿病患者PMN趋化性降低与牙周病严重程度的关系一直受到许多学者的关注，并认为这种现象是基因决定的。Golub等在体内监测龈沟PMN趋化性，发现糖尿病患者龈沟PMN对酪蛋白和EMLP两种趋化剂的反应明显降低。实验发现，糖尿病大鼠龈沟PMN的数量对刺激趋化因子和牙周创伤愈合过程的反应较之非糖尿病对照组明显降低。Manouchehr等认为只有PMN功能异常的糖尿病患者才发生牙周病，否则不发生牙周病，但PMN功能降低的根本原因尚不十分清楚。Iacopio AM等发现糖尿病可以通过改变巨噬细胞的表现型和功能，诱发脂代谢障碍，导致组织修复延缓，引起牙槽骨吸收和延缓牙周组织的损伤修复[7]。
, 百拇医药
1.3 胶原代谢
胶原代谢紊乱和营养代谢障碍是糖尿病患者好发牙周病的重要原因之一。糖尿病可影响胶原的合成、成熟和降解，甚至影响胶原分子本身的结构，胶原的瓦解和破坏是牙周病进程中的主要环节。Lehre等检查糖尿病组和非糖尿病组无菌大鼠牙龈组织中的胶原溶解性，发现糖尿病组大鼠牙龈组织中的胶原溶解活性显著高于非糖尿病组，表明糖尿病时牙龈胶原溶解性增高是由于宿主组织内源性紊乱引起的，而不是口腔菌群的改变所致，但不排除牙周袋中微生物的放大效应改变。另外，高血糖症可抑制牙周韧带中成纤维细胞和成骨细胞的活性，使胶原精氨多糖和骨基质合成减少，导致糖尿病患者骨质疏松症的发生率增高，下颌骨密度降低，感染后更易发生骨吸收。此外高血糖症和巨噬细胞表现型都可造成单核细胞分泌过多的炎性介质，使牙周组织和龈沟液中的PMN型胶原酶分泌增加，活性增高，加快新生胶原的降解，促进牙周附着的破坏[8]。
1.4 与HLA的关系
, 百拇医药
I型糖尿病是多基因遗传的自身免疫，多年前就认识到与HLA-DR基因相关。最近又发现与DQ基因相关，主要与DR4、DRW9和DQβ链57号氨基酸残基有相关性。HLA-DR4与进行性牙周炎和青少年牙周炎有高度相关性，DR4具有调节T辅助细胞的功能，可影响宿主对CT菌感染的免疫反应，增强糖尿病患者对感染的易感性，导致失控的过度炎性反应。所以推测糖尿病与牙周病之间可能有共同的遗传学基础[9]。
2 病理变化
光电镜研究结果表明，糖尿病患者特异性的微血管病变，同样存在于牙周组织的微血管系统中，这些改变包括毛细血管基底膜增厚，增厚的基底膜PAS阳性，PAS阳性物质围绕血管分布，耐淀粉酶，毛细血管内皮细胞肿胀、增生，管腔消失，基底膜局灶性断裂，牙龈毛细血管的超微结构研究基本支持光镜所见，认为增厚的基底膜以无定形、颗粒状、丝状物和较少见的胶原纤维的增加为其特征。基底膜增厚是糖尿病胶原代谢异常在小血管壁的表现。
, 百拇医药
研究血管基底膜增厚与糖尿病状态关系的学者们，至今未能将这种关系与临床所见的牙周病增加或组织学所见炎症加重联系起来。尽管有报告认为糖尿病患者牙龈氧利用显著低于非糖尿病者，但无证据支持糖尿病牙龈降低的氧利用率同毛细血管基底膜增厚有关。因此，牙龈微血管病与牙周病的因果关系还值得进一步探讨[10]。
3 发病机理
3.1 微循环障碍
糖尿病患者由于血糖升高，可以引起微循环障碍，影响正常的血流，使血小板粘附、聚集加强，抗凝血因子减少，红细胞脆性增加，造成组织缺氧，血管内皮损害，有利于细菌及其毒素的侵袭和感染的发生。Johnson RB发现高血糖糖尿病大鼠在无牙周感染的情况下有明显的牙槽骨吸收破坏。微循环障碍还直接阻碍氧和营养物的弥散，代谢废物的移出和免疫防御因子的弥散，最终导致组织修复和再生效率的降低，使牙周病更加严重[11]。
, 百拇医药
3.2 骨质疏松倾向和骨吸收增强
糖尿病患者的一大显著特征是骨吸收增强。这可能是由于：①糖代谢紊乱，尿糖增加，肾小管对糖的重吸收增加，对钙磷的重吸收减少；②糖尿病患者的甲状旁腺功能被激活，促进骨质钙的分解代谢；③由于胰岛素可刺激骨胶原合成，胰岛素的缺乏引起早期的骨病变；④体内氨基多糖增多，导致骨胶原结构异常，影响骨质的正常钙化；⑤活性维生素D的异常。糖尿病患者牙槽骨的丧失和附着水平下降已被证实。这些变化影响了牙周组织的正常结构，降低了对感染和不良刺激的抵抗力，增加了牙周病的易感性[12]。
3.3 多元醇旁路激活
糖尿病导致血糖升高，肾脏、牙周组织及神经血管的已糖激酶呈饱和状态，过剩的葡萄糖不能通过正常的途径酵解，而经多元醇旁路代谢，即由被激活的醛糖还原酶把葡萄糖还原成山梨醇。最近研究表明，山梨醇浓度升高伴随的细胞内肌醇池耗损，引起Na+-K+-ATP酶活性降低，加上能使血管扩张的前列腺素如PGE2的合成增加，造成牙周组织的损伤，使牙周发展更迅速[13]。
, 百拇医药
4 糖尿病患者牙周治疗原则及注意事项
糖尿病患者的糖代谢得到有效控制，有利于微循环的改善，也有利于牙周病的恢复，研究表明糖尿病患者对牙周治疗的反应是明显的，只要措施得当即可长期维持牙周健康。多数病例的牙周治疗措施与非糖尿病患者相似，但需注意如下几点：防止治疗过程中低血糖，注意减少牙周治疗对组织的创伤和良好的镇痛，减轻患者的紧张情绪。另外注意保证早餐提供足够热量，减少患者体力消耗，缩短就诊时间，对于糖尿病患者也是很必要的[14]。
四环素类药物的适当应用对于牙周病的治疗作用很重要。研究发现四环素类药物除有抗生素作用外，还可抑制胶原酶、基质溶解素及其它基质金属蛋白酶的活性，减少骨吸收，恢复成纤维细胞和成骨细胞的活性，促进合成胶原和骨基质。所以四环素与机械清创联合治疗糖尿病相关牙周病的疗效很好。强力霉素抗胶原酶活性更强，且不经过肾脏代谢，更适用于糖尿病患者，常用剂量为每天100mg，共2周[15]。
, 百拇医药
糖尿病患者应密切注意保持口腔卫生，有牙周症状时应该及时就诊，接受系统的牙周治疗，并应长期随访，及时发现并防止牙周病的复发。
参考文献
1 Iacopino AM. Diabetic periodontitis：Possible lipid-induced defect in tissue repair through alteration of macrophage phenotype and function. Oral Dis, 1995 ,1(4):214
2 Frantzis TG. The ultrastructure of capillary baselnent in the attached gingiva of diabetic and non-diabetic patients with periodontal disease. J Periodontal, 1997,42:406
, 百拇医药
3 Hosteter TH. Pathogenesis of diabetic glomerulopathy: nemodynamic considerations. Semin Nephrd, 1990,10:218
4 Mustard JF. Periodontal disease and insulin dependent diabetes, clinical study. New Eng J Med, 1984, 5:311
5 Frantzis TG. Dark field microscopy of the subgingival microflora in insulin-dependent diabetics. J periodontol, 1971,42:406
6 Molenear DM. Immunoglobulins in the saliva of diabetic patients with periodontitis. Diabetes, 1976,25:880
, http://www.100md.com
7 Thorstensson H. Periodontal disease in adult insulin-dependent diabetics. Swed Dent J, 1995, 107(suppl):108
8 Iacopino AM. Diabetic periodontitis: Possible lipidinduced defect in tissue repair through alteration of macrophage phenotype and function. Oral Dis, 1995,6:214
9 Sj din B. A retrospective radiographic study of alveolar bone loss in the primary dentition inpatients with localized juveunile periodontitis. J Clin Periodoentol, 1989,16:125
, 百拇医药
10 王晖. 糖尿病患者病变牙龈的微血管超微结构观察. 华西口腔医学杂志，1987，5：97
11 Rylander H. The oral health of diabetics. J periodontol, 1987,14:38
12 Katz PP. Epidemiology and prevention of periodontal disease in individuals with diabetes. Diabetescuer, 1991,14:375
13 胡琳. 链脲佐菌素诱发大鼠糖尿病时牙周组织中的酶组织化学改变. 牙体牙髓牙周病学杂志，1994，4(4)：211
14 Santana Perez F. Relation between periodontal disease and diabetes melletus. Rev Cubana Estomatol, 1989,26(4):277
15 Karjalainen KM. Association of the severity of periodontal disease with organ complications in type I diabete patients. J Periodontol, 1994,65(11):1067
收稿日期：1998-09-08, 百拇医药
单位：河北医科大学附属第二医院，河北 石家庄 050017
关键词：糖尿病；牙周病
牙体牙髓牙周病学杂志990258 中图号：R781.4 文献标识码：A 文章编号：1005-2593(1999)02-0174-03
糖尿病在发达国家已被列为第三大疾病，在我国其发病率近年来也呈迅速增长之势，而对糖尿病和牙周病的关系研究发现，在糖尿病人群中，牙周病的发病率高，病变损害严重且进展更迅速，认为牙周病是糖尿病的重要并发症之一[1]。近年来对糖尿病与牙周病的关系研究倍受瞩目。本文从病因、发病情况、病理改变和发病机理等方面对糖尿病与牙周病关系的研究进展进行综述。
1 病因
, 百拇医药
1.1 血管的改变
糖尿病的血糖升高影响正常的血流，使血小板粘附、聚集加强，抗凝血因子减少，红细胞脆性增加，造成组织缺氧，血管内皮损伤，有利于细菌及其毒素的侵袭和感染的发生。Frantzis等观察了糖尿病患者的牙龈组织，发现牙龈的血管内皮下基底膜由于沉积了免疫球蛋白和补体C3而增厚，影响了正常的营养扩散和水的代谢，使组织易受细菌及其产物如内毒素的侵袭，并认为微血管形态和功能的改变对糖尿病患者的牙周病发生有特别重要的作用[2]。
临床观察和动物实验证明，糖尿病所致的高血糖使细胞外液容易扩张，形成一种高滤过状态，引起牙周组织及外周细胞毛细血管的持续性扩张，造成毛细管壁通透性改变，并由此造成血浆蛋白在毛细血管壁沉积、进行性血管壁增殖、玻璃样变以及血栓形成和管腔闭合，最终导致牙周组织的病理性变化。另外糖尿病引发的管壁狭窄、闭塞及基底膜增厚等，可能起源于早期特有的动力学紊乱，如最初为微循环静脉压增高，继之血浆蛋白漏出和沉积于管壁，静脉压增高可使基底膜增厚，微血管的改变导致组织局部供血减少，降低组织营养，可能降低牙周组织对损伤的恢复能力，是糖尿病患者易患牙周病的重要原因[3～5]。
, 百拇医药
1.2 白细胞功能缺陷
研究表明，糖尿病患者的中性粒细胞(PMN)趋化功能、粘附功能、吞噬功能和杀菌功能下降，使其抗感染能力减弱。Pereira认为粒细胞趋化功能减弱是由于糖尿病患者血清中存在抑制因子，酸中毒也可引起粒细胞趋化功能减弱。血糖增高是粒细胞粘附功能减低的主要原因。血清中一种蛋白因子能加强粒细胞粘附于血管内皮细胞，使粒细胞不易从血管间隙渗出而产生粒细胞对炎症反应能力低下，吞噬和杀菌功能低下的原因尚不明确，但糖尿病病情得到控制后粒细胞的吞噬和杀菌功能得到部分或完全的恢复[6]。
糖尿病患者PMN趋化性降低与牙周病严重程度的关系一直受到许多学者的关注，并认为这种现象是基因决定的。Golub等在体内监测龈沟PMN趋化性，发现糖尿病患者龈沟PMN对酪蛋白和EMLP两种趋化剂的反应明显降低。实验发现，糖尿病大鼠龈沟PMN的数量对刺激趋化因子和牙周创伤愈合过程的反应较之非糖尿病对照组明显降低。Manouchehr等认为只有PMN功能异常的糖尿病患者才发生牙周病，否则不发生牙周病，但PMN功能降低的根本原因尚不十分清楚。Iacopio AM等发现糖尿病可以通过改变巨噬细胞的表现型和功能，诱发脂代谢障碍，导致组织修复延缓，引起牙槽骨吸收和延缓牙周组织的损伤修复[7]。
, 百拇医药
1.3 胶原代谢
胶原代谢紊乱和营养代谢障碍是糖尿病患者好发牙周病的重要原因之一。糖尿病可影响胶原的合成、成熟和降解，甚至影响胶原分子本身的结构，胶原的瓦解和破坏是牙周病进程中的主要环节。Lehre等检查糖尿病组和非糖尿病组无菌大鼠牙龈组织中的胶原溶解性，发现糖尿病组大鼠牙龈组织中的胶原溶解活性显著高于非糖尿病组，表明糖尿病时牙龈胶原溶解性增高是由于宿主组织内源性紊乱引起的，而不是口腔菌群的改变所致，但不排除牙周袋中微生物的放大效应改变。另外，高血糖症可抑制牙周韧带中成纤维细胞和成骨细胞的活性，使胶原精氨多糖和骨基质合成减少，导致糖尿病患者骨质疏松症的发生率增高，下颌骨密度降低，感染后更易发生骨吸收。此外高血糖症和巨噬细胞表现型都可造成单核细胞分泌过多的炎性介质，使牙周组织和龈沟液中的PMN型胶原酶分泌增加，活性增高，加快新生胶原的降解，促进牙周附着的破坏[8]。
1.4 与HLA的关系
, 百拇医药
I型糖尿病是多基因遗传的自身免疫，多年前就认识到与HLA-DR基因相关。最近又发现与DQ基因相关，主要与DR4、DRW9和DQβ链57号氨基酸残基有相关性。HLA-DR4与进行性牙周炎和青少年牙周炎有高度相关性，DR4具有调节T辅助细胞的功能，可影响宿主对CT菌感染的免疫反应，增强糖尿病患者对感染的易感性，导致失控的过度炎性反应。所以推测糖尿病与牙周病之间可能有共同的遗传学基础[9]。
2 病理变化
光电镜研究结果表明，糖尿病患者特异性的微血管病变，同样存在于牙周组织的微血管系统中，这些改变包括毛细血管基底膜增厚，增厚的基底膜PAS阳性，PAS阳性物质围绕血管分布，耐淀粉酶，毛细血管内皮细胞肿胀、增生，管腔消失，基底膜局灶性断裂，牙龈毛细血管的超微结构研究基本支持光镜所见，认为增厚的基底膜以无定形、颗粒状、丝状物和较少见的胶原纤维的增加为其特征。基底膜增厚是糖尿病胶原代谢异常在小血管壁的表现。
, 百拇医药
研究血管基底膜增厚与糖尿病状态关系的学者们，至今未能将这种关系与临床所见的牙周病增加或组织学所见炎症加重联系起来。尽管有报告认为糖尿病患者牙龈氧利用显著低于非糖尿病者，但无证据支持糖尿病牙龈降低的氧利用率同毛细血管基底膜增厚有关。因此，牙龈微血管病与牙周病的因果关系还值得进一步探讨[10]。
3 发病机理
3.1 微循环障碍
糖尿病患者由于血糖升高，可以引起微循环障碍，影响正常的血流，使血小板粘附、聚集加强，抗凝血因子减少，红细胞脆性增加，造成组织缺氧，血管内皮损害，有利于细菌及其毒素的侵袭和感染的发生。Johnson RB发现高血糖糖尿病大鼠在无牙周感染的情况下有明显的牙槽骨吸收破坏。微循环障碍还直接阻碍氧和营养物的弥散，代谢废物的移出和免疫防御因子的弥散，最终导致组织修复和再生效率的降低，使牙周病更加严重[11]。
, 百拇医药
3.2 骨质疏松倾向和骨吸收增强
糖尿病患者的一大显著特征是骨吸收增强。这可能是由于：①糖代谢紊乱，尿糖增加，肾小管对糖的重吸收增加，对钙磷的重吸收减少；②糖尿病患者的甲状旁腺功能被激活，促进骨质钙的分解代谢；③由于胰岛素可刺激骨胶原合成，胰岛素的缺乏引起早期的骨病变；④体内氨基多糖增多，导致骨胶原结构异常，影响骨质的正常钙化；⑤活性维生素D的异常。糖尿病患者牙槽骨的丧失和附着水平下降已被证实。这些变化影响了牙周组织的正常结构，降低了对感染和不良刺激的抵抗力，增加了牙周病的易感性[12]。
3.3 多元醇旁路激活
糖尿病导致血糖升高，肾脏、牙周组织及神经血管的已糖激酶呈饱和状态，过剩的葡萄糖不能通过正常的途径酵解，而经多元醇旁路代谢，即由被激活的醛糖还原酶把葡萄糖还原成山梨醇。最近研究表明，山梨醇浓度升高伴随的细胞内肌醇池耗损，引起Na+-K+-ATP酶活性降低，加上能使血管扩张的前列腺素如PGE2的合成增加，造成牙周组织的损伤，使牙周发展更迅速[13]。
, 百拇医药
4 糖尿病患者牙周治疗原则及注意事项
糖尿病患者的糖代谢得到有效控制，有利于微循环的改善，也有利于牙周病的恢复，研究表明糖尿病患者对牙周治疗的反应是明显的，只要措施得当即可长期维持牙周健康。多数病例的牙周治疗措施与非糖尿病患者相似，但需注意如下几点：防止治疗过程中低血糖，注意减少牙周治疗对组织的创伤和良好的镇痛，减轻患者的紧张情绪。另外注意保证早餐提供足够热量，减少患者体力消耗，缩短就诊时间，对于糖尿病患者也是很必要的[14]。
四环素类药物的适当应用对于牙周病的治疗作用很重要。研究发现四环素类药物除有抗生素作用外，还可抑制胶原酶、基质溶解素及其它基质金属蛋白酶的活性，减少骨吸收，恢复成纤维细胞和成骨细胞的活性，促进合成胶原和骨基质。所以四环素与机械清创联合治疗糖尿病相关牙周病的疗效很好。强力霉素抗胶原酶活性更强，且不经过肾脏代谢，更适用于糖尿病患者，常用剂量为每天100mg，共2周[15]。
, 百拇医药
糖尿病患者应密切注意保持口腔卫生，有牙周症状时应该及时就诊，接受系统的牙周治疗，并应长期随访，及时发现并防止牙周病的复发。
参考文献
1 Iacopino AM. Diabetic periodontitis：Possible lipid-induced defect in tissue repair through alteration of macrophage phenotype and function. Oral Dis, 1995 ,1(4):214
2 Frantzis TG. The ultrastructure of capillary baselnent in the attached gingiva of diabetic and non-diabetic patients with periodontal disease. J Periodontal, 1997,42:406
, 百拇医药
3 Hosteter TH. Pathogenesis of diabetic glomerulopathy: nemodynamic considerations. Semin Nephrd, 1990,10:218
4 Mustard JF. Periodontal disease and insulin dependent diabetes, clinical study. New Eng J Med, 1984, 5:311
5 Frantzis TG. Dark field microscopy of the subgingival microflora in insulin-dependent diabetics. J periodontol, 1971,42:406
6 Molenear DM. Immunoglobulins in the saliva of diabetic patients with periodontitis. Diabetes, 1976,25:880
, http://www.100md.com
7 Thorstensson H. Periodontal disease in adult insulin-dependent diabetics. Swed Dent J, 1995, 107(suppl):108
8 Iacopino AM. Diabetic periodontitis: Possible lipidinduced defect in tissue repair through alteration of macrophage phenotype and function. Oral Dis, 1995,6:214
9 Sj din B. A retrospective radiographic study of alveolar bone loss in the primary dentition inpatients with localized juveunile periodontitis. J Clin Periodoentol, 1989,16:125
, 百拇医药
10 王晖. 糖尿病患者病变牙龈的微血管超微结构观察. 华西口腔医学杂志，1987，5：97
11 Rylander H. The oral health of diabetics. J periodontol, 1987,14:38
12 Katz PP. Epidemiology and prevention of periodontal disease in individuals with diabetes. Diabetescuer, 1991,14:375
13 胡琳. 链脲佐菌素诱发大鼠糖尿病时牙周组织中的酶组织化学改变. 牙体牙髓牙周病学杂志，1994，4(4)：211
14 Santana Perez F. Relation between periodontal disease and diabetes melletus. Rev Cubana Estomatol, 1989,26(4):277
15 Karjalainen KM. Association of the severity of periodontal disease with organ complications in type I diabete patients. J Periodontol, 1994,65(11):1067
收稿日期：1998-09-08, 百拇医药