微量皮质类固醇联合抗病毒药物治疗单纯疱疹病毒性角膜炎
作者：杨少武 张志明 高广胜 丁 红 李玉森
单位：756000 宁夏回族自治区第二人民医院眼科(杨少武，张志明，丁 红，李玉森)；固原地区卫生学校(高广胜)
关键词：皮质类固醇；抗病毒药物；单纯疱疹病毒性角膜炎
眼科新进展990423 摘要 目的 观察微量皮质类固醇与抗病毒药物合用对单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)的疗效。方法 将160例HSK患者随机分为治疗组和对照组，治疗组用5g.L-1可的松、1g.L-1无环鸟苷(ACV)和25g.L-1三氮唑核苷(RBV)3种眼液，对照组用1g.L-1ACV和25g.L-1RBV 2种眼液交替滴眼治疗。结果 治疗组治愈率、有效率明显高于对照组(P<0.01)，治愈时间明显短于对照组(P<0.01)，随访14～24mo复发率明显低于对照组(P<0.01)。结论 在临床上用微量皮质类固醇联合足量有效的抗病毒药物，对上皮型和实质层型HSK都能促进其痊愈过程，并可降低复发率。
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Trace corticosteroid combined with antiviral agent against herpes simplex keratitis
YANG Shao-Wu,ZHANG Zhi-Ming,GAO Guang-Sheng,DING Hong,LI Yu-Sen
Key words corticosteroid;antiviral agent;HSK
Abstract Objective To investigate the combined clinical effect of trace corticosteriod and antiviral agent against herpes simplex keratitis (HSK).Methods 160 patients were randomly divided into treatment group and control group envenly.Cortisol(5g.L-1)，acyclovir(ACV)(1g.L-1) and ribavirin(RBV)(25g.L-1) were used to the treatment group.ACV(1g.L-1) and RBV(25g.L-1)were used to the control group.Results The treatment group had a higher cure rate and an even shorter cure period than the control group(P<0.01).In the 14～24 months of follow-up,the relapses were fewerin the treatment group than in the control group.Conclusion It is believed that the trace coticosteroid can promote the process of the cure of epithelial and stromal HSK and reduce the relapse rate when sufficient and effective antiviral agent is used simultaneously.
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单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)病变类型多、易反复发作、致盲率高，近年来，多主张应用综合疗法治疗。我们用5g.L-1可的松联合抗病毒药物滴眼取得较好疗效，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 一般资料 1992年4月至1996年2月在我院门诊和住院治疗的HSK患者共160例171眼。年龄6～70a，平均年龄32.7a。按复发型和初发型、病变程度及就诊时间的先后将160例患者随机分为2组，每组80例；其中治疗组88眼，对照组83眼，各组患者情况基本均衡。为了进一步观察5g.L-1可的松对上皮型HSK的作用，本文将各组分为上皮型(病变未达角膜基质层或基质层损害不明显者)和实质层型(角膜基质有明显的病变浸润，或合并葡萄膜炎者)进行统计分析。
1.2 治疗方法 应用江西抚州制药厂生产的5g.L-1醋酸可的松(可的松)眼液，武汉武警制药厂生产的1g.L-1无环鸟苷(ACV)眼液，湖北省潜江制药厂生产的三氮唑核苷(RBV)注射液每支1mL(100mg)，2支(200mg)加入6mL氯酶素眼液中，配成25g.L-1RBV眼液。各组用药如下：治疗组1g.L-1ACV、25g.L-1RBV、5g.L-1可的松；对照组1g.L-1ACV、25g.L-1RBV。各组患者均采用上述2种或3种眼液交替滴眼每日16～20次(约0.5h 1次)。辅助用维生素类药口服，实质层型与合并葡萄膜炎者给予散瞳。
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1.3 疗效标准 (1)治愈：溃疡愈合，荧光素钠染色(-)，裂隙灯检查角膜厚度恢复正常或接近正常，充血和眼部刺激症状消退；(2)好转：角膜病损基本恢复，溃疡大部分愈合，染色时少许着色，充血和眼部刺激症状减轻；(3)无效：角膜炎症无改变或未能控制，症状体征无改善。
2 结果
上皮型和实质层型各组都出现以下相同结果：(1)治疗组治愈率和有效率都明显高于对照组；(2)平均治愈天数治疗组明显少于对照组；(3)对治愈后的大部分患者随访14～24mo；平均18.9mo，统计复发率，治疗组明显低于对照组。上述三者经χ2检验均有非常显著性差异(P<0.01)。见表1、2。
在治疗中对照组用药无效的20眼(包括上皮型和实质层型)，加用5g.L-1可的松治疗，治愈10眼，好转3眼。
, 百拇医药
表1 上皮型单纯疱疹病毒性角膜炎各组药物治疗效果
Table 1 Result of drug therapy for epithelial HSK Group
(Number)/(of eyes)
Cure(%)
(Improvement)/((%))
ineffects(%)
Days of treatment
Follow up
Average
SD
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Number of eyes
Relapse(%)
Treatment group
28
23(82.1)
4(14.3)
1(3.6)
12.8
3.74
20
2(10.0)
Control group
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25
13(52.0)
5(20.0)
7(28.0)
20.7
7.02
12
6(50.0)
表2 实质层型单纯疱疹病毒性角膜炎各组药物治疗效果
Table 2 Result of drug therapy for stromal HSK Group
(Number)/(of eyes)
, http://www.100md.com
Cure(%)
(Improvement)/((%))
(NO)/(effects)(%)
Days of treatment
Follow up
Average
SD
Number of eyes
Relapse(%)
Treatment group
60
, 百拇医药
48(80.0)
10(16.7)
2(3.3)
24.3
5.82
45
6(13.3)
Control group
58
33(56.9)
12(20.7)
13(22.4)
, http://www.100md.com
36.3
10.11
24
11(45.8)
3 讨论
以往一直认为HSK治疗中应慎用皮质类固醇，特别是上皮或角膜浅层炎症应禁用，认为它可使此型病变恶化，导致迁延不愈、反复发作；但实际临床上未用皮质类固醇治疗的浅层HSK也有一较大部分出现上述情况。近年来研究表明HSK的病理变化是病毒直接破坏和宿主免疫反应的相互作用。姚照华[1]报道，用聚肌胞联合维生素C、微量地塞米松治疗浅层和深层型HSK均取得了很好疗效。本文结果表明，用微量皮质类固醇联合足量有效的抗病毒药物，对上皮型和实质层型HSK均可提高治愈率和有效率。缩短治愈时间和降低复发率。可的松为皮质类固醇药，具有抗炎、抗免疫、抗毒素的作用；能抑制宿主的抗原抗体反应，抑制组织胺和毒性溶解酶的释放，减轻角膜水肿和浸润。但以往大量临床实践支持应用皮质类固醇能使浅层角膜炎恶化、迁延不愈的观点。作者分析可能与下列因素有关：(1)抗病毒药物的种类。现在眼科所用的抗病毒药物抗病毒作用强于以往的，如无环鸟苷抗单疱病毒的作用约为阿糖胞苷的2倍，碘苷的10倍，阿糖腺苷的160倍[2]；(2)联合用药。抗病毒药物的联合应用比单一药物应用可提高疗效，降低毒性，减少耐药性的出现[3]；(3)抗病毒药物的局部浓度和持续时间。HSK刺激症状重，泪液分泌多，易将药物稀释或冲走，如眼药液配制浓度较低或滴眼次数少，则不能使局部达到有效的药物浓度和持续时间；(4)皮质类固醇的浓度和剂量。实验证明1g.L-1地塞米松溶液滴眼能使实验性上皮型HSK恶化，而浓度降低至0.03g.L-1则此不良反应消除。陈祖基等[4]研究认为：0.01g.L-1地塞米松并不恶化上皮型HSK；同时与有效抗病毒药物合用能促进上皮型和实质层型HSK的痊愈过程。一般认为地塞米松的药理作用是同剂量可的松的20倍，按此比例计算，5g.L-1可的松相当于0.25g.L-1地塞米松。我们体会，在停用5g.L-1可的松后应继续用抗病毒药物1～2wk可减少病情反复。
, 百拇医药
用2.5g.L-1氯霉素眼液为溶液自配成25g.L-1RBV，浓度高，抗病毒作用相应增强；同时应用了2.5g.L-1氯霉素可预防细菌混合感染。初始用25g.L-1RBV滴眼时有个别患者局部刺激症状稍有加重，但都在1～2d内消失，应用中未发现1例角膜上皮毒性反应发生，与苏佩勤[5]报告相同。本文治疗组治疗中出现皮质类固醇型青光眼2例(2.5%)2眼，减少5g.L-1可的松滴眼次数并应用醋氮酰胺口服后眼压控制到正常范围。
关于HSK的复发问题。目前公认，单疱病毒替伏在三叉神经节，在机体免疫功能低下时病毒被激活、繁殖，沿三叉神经轴突进入角膜，引起发病。除此之外，角膜组织本身也可能是另外的一个潜伏感染场所[6]。稳定期HSK的角膜经组织培养有部分显示HSV-1阳性[7]。作者认为，通常临床上认为已治愈的病例中有一部分角膜内可能仍存在着变态反应继续浸润角膜。被浸润变性的角膜可能更有利于病毒的侵入或繁殖。本文用5g.L-1可的松的治疗组复发率明显低于不用可的松的对照组，可能是由于可的松抑制免疫反应的结果。
, 百拇医药
参考文献
1 姚照华.聚肌胞联合维生素C微量皮质类固醇治疗单疱角膜炎.中国实用眼科杂志 1994；12∶697.
2 李风鸣主编.眼科全书.北京：人民卫生出版社 1996∶647.
3 刘卫国，陈祖基，宋洁贞.抗疱疹病毒药物的联合应用.眼科研究 1990；8∶197-200.
4 陈祖基，刘卫国，宋洁贞.微量地塞米松与抗病毒药物合用对抗单疱病毒作用的影响.眼科研究 1990；8∶65-67.
5 苏佩勤，李俊红.高浓度病毒唑眼药水治疗病毒性角膜炎.中国实用眼科杂志 1994；12∶15.
6 谢立信，董晓光，张德如.人角膜细胞对单疱病毒Ⅰ型感染敏感性的研究.中华眼科杂志 1991；27∶235-236.
7 谢立信，李贵仁，董晓光，等.复发性单疱病毒性角膜炎的抗原检测研究.中华眼科杂志 1991；27∶109-111.
收稿日期：1998-05-22；修回日期：1998-07-26, 百拇医药
单位：756000 宁夏回族自治区第二人民医院眼科(杨少武，张志明，丁 红，李玉森)；固原地区卫生学校(高广胜)
关键词：皮质类固醇；抗病毒药物；单纯疱疹病毒性角膜炎
眼科新进展990423 摘要 目的 观察微量皮质类固醇与抗病毒药物合用对单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)的疗效。方法 将160例HSK患者随机分为治疗组和对照组，治疗组用5g.L-1可的松、1g.L-1无环鸟苷(ACV)和25g.L-1三氮唑核苷(RBV)3种眼液，对照组用1g.L-1ACV和25g.L-1RBV 2种眼液交替滴眼治疗。结果 治疗组治愈率、有效率明显高于对照组(P<0.01)，治愈时间明显短于对照组(P<0.01)，随访14～24mo复发率明显低于对照组(P<0.01)。结论 在临床上用微量皮质类固醇联合足量有效的抗病毒药物，对上皮型和实质层型HSK都能促进其痊愈过程，并可降低复发率。
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Trace corticosteroid combined with antiviral agent against herpes simplex keratitis
YANG Shao-Wu,ZHANG Zhi-Ming,GAO Guang-Sheng,DING Hong,LI Yu-Sen
Key words corticosteroid;antiviral agent;HSK
Abstract Objective To investigate the combined clinical effect of trace corticosteriod and antiviral agent against herpes simplex keratitis (HSK).Methods 160 patients were randomly divided into treatment group and control group envenly.Cortisol(5g.L-1)，acyclovir(ACV)(1g.L-1) and ribavirin(RBV)(25g.L-1) were used to the treatment group.ACV(1g.L-1) and RBV(25g.L-1)were used to the control group.Results The treatment group had a higher cure rate and an even shorter cure period than the control group(P<0.01).In the 14～24 months of follow-up,the relapses were fewerin the treatment group than in the control group.Conclusion It is believed that the trace coticosteroid can promote the process of the cure of epithelial and stromal HSK and reduce the relapse rate when sufficient and effective antiviral agent is used simultaneously.
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单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)病变类型多、易反复发作、致盲率高，近年来，多主张应用综合疗法治疗。我们用5g.L-1可的松联合抗病毒药物滴眼取得较好疗效，现报告如下。
1 材料和方法
1.1 一般资料 1992年4月至1996年2月在我院门诊和住院治疗的HSK患者共160例171眼。年龄6～70a，平均年龄32.7a。按复发型和初发型、病变程度及就诊时间的先后将160例患者随机分为2组，每组80例；其中治疗组88眼，对照组83眼，各组患者情况基本均衡。为了进一步观察5g.L-1可的松对上皮型HSK的作用，本文将各组分为上皮型(病变未达角膜基质层或基质层损害不明显者)和实质层型(角膜基质有明显的病变浸润，或合并葡萄膜炎者)进行统计分析。
1.2 治疗方法 应用江西抚州制药厂生产的5g.L-1醋酸可的松(可的松)眼液，武汉武警制药厂生产的1g.L-1无环鸟苷(ACV)眼液，湖北省潜江制药厂生产的三氮唑核苷(RBV)注射液每支1mL(100mg)，2支(200mg)加入6mL氯酶素眼液中，配成25g.L-1RBV眼液。各组用药如下：治疗组1g.L-1ACV、25g.L-1RBV、5g.L-1可的松；对照组1g.L-1ACV、25g.L-1RBV。各组患者均采用上述2种或3种眼液交替滴眼每日16～20次(约0.5h 1次)。辅助用维生素类药口服，实质层型与合并葡萄膜炎者给予散瞳。
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1.3 疗效标准 (1)治愈：溃疡愈合，荧光素钠染色(-)，裂隙灯检查角膜厚度恢复正常或接近正常，充血和眼部刺激症状消退；(2)好转：角膜病损基本恢复，溃疡大部分愈合，染色时少许着色，充血和眼部刺激症状减轻；(3)无效：角膜炎症无改变或未能控制，症状体征无改善。
2 结果
上皮型和实质层型各组都出现以下相同结果：(1)治疗组治愈率和有效率都明显高于对照组；(2)平均治愈天数治疗组明显少于对照组；(3)对治愈后的大部分患者随访14～24mo；平均18.9mo，统计复发率，治疗组明显低于对照组。上述三者经χ2检验均有非常显著性差异(P<0.01)。见表1、2。
在治疗中对照组用药无效的20眼(包括上皮型和实质层型)，加用5g.L-1可的松治疗，治愈10眼，好转3眼。
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表1 上皮型单纯疱疹病毒性角膜炎各组药物治疗效果
Table 1 Result of drug therapy for epithelial HSK Group
(Number)/(of eyes)
Cure(%)
(Improvement)/((%))
ineffects(%)
Days of treatment
Follow up
Average
SD
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Number of eyes
Relapse(%)
Treatment group
28
23(82.1)
4(14.3)
1(3.6)
12.8
3.74
20
2(10.0)
Control group
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25
13(52.0)
5(20.0)
7(28.0)
20.7
7.02
12
6(50.0)
表2 实质层型单纯疱疹病毒性角膜炎各组药物治疗效果
Table 2 Result of drug therapy for stromal HSK Group
(Number)/(of eyes)
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Cure(%)
(Improvement)/((%))
(NO)/(effects)(%)
Days of treatment
Follow up
Average
SD
Number of eyes
Relapse(%)
Treatment group
60
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48(80.0)
10(16.7)
2(3.3)
24.3
5.82
45
6(13.3)
Control group
58
33(56.9)
12(20.7)
13(22.4)
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36.3
10.11
24
11(45.8)
3 讨论
以往一直认为HSK治疗中应慎用皮质类固醇，特别是上皮或角膜浅层炎症应禁用，认为它可使此型病变恶化，导致迁延不愈、反复发作；但实际临床上未用皮质类固醇治疗的浅层HSK也有一较大部分出现上述情况。近年来研究表明HSK的病理变化是病毒直接破坏和宿主免疫反应的相互作用。姚照华[1]报道，用聚肌胞联合维生素C、微量地塞米松治疗浅层和深层型HSK均取得了很好疗效。本文结果表明，用微量皮质类固醇联合足量有效的抗病毒药物，对上皮型和实质层型HSK均可提高治愈率和有效率。缩短治愈时间和降低复发率。可的松为皮质类固醇药，具有抗炎、抗免疫、抗毒素的作用；能抑制宿主的抗原抗体反应，抑制组织胺和毒性溶解酶的释放，减轻角膜水肿和浸润。但以往大量临床实践支持应用皮质类固醇能使浅层角膜炎恶化、迁延不愈的观点。作者分析可能与下列因素有关：(1)抗病毒药物的种类。现在眼科所用的抗病毒药物抗病毒作用强于以往的，如无环鸟苷抗单疱病毒的作用约为阿糖胞苷的2倍，碘苷的10倍，阿糖腺苷的160倍[2]；(2)联合用药。抗病毒药物的联合应用比单一药物应用可提高疗效，降低毒性，减少耐药性的出现[3]；(3)抗病毒药物的局部浓度和持续时间。HSK刺激症状重，泪液分泌多，易将药物稀释或冲走，如眼药液配制浓度较低或滴眼次数少，则不能使局部达到有效的药物浓度和持续时间；(4)皮质类固醇的浓度和剂量。实验证明1g.L-1地塞米松溶液滴眼能使实验性上皮型HSK恶化，而浓度降低至0.03g.L-1则此不良反应消除。陈祖基等[4]研究认为：0.01g.L-1地塞米松并不恶化上皮型HSK；同时与有效抗病毒药物合用能促进上皮型和实质层型HSK的痊愈过程。一般认为地塞米松的药理作用是同剂量可的松的20倍，按此比例计算，5g.L-1可的松相当于0.25g.L-1地塞米松。我们体会，在停用5g.L-1可的松后应继续用抗病毒药物1～2wk可减少病情反复。
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用2.5g.L-1氯霉素眼液为溶液自配成25g.L-1RBV，浓度高，抗病毒作用相应增强；同时应用了2.5g.L-1氯霉素可预防细菌混合感染。初始用25g.L-1RBV滴眼时有个别患者局部刺激症状稍有加重，但都在1～2d内消失，应用中未发现1例角膜上皮毒性反应发生，与苏佩勤[5]报告相同。本文治疗组治疗中出现皮质类固醇型青光眼2例(2.5%)2眼，减少5g.L-1可的松滴眼次数并应用醋氮酰胺口服后眼压控制到正常范围。
关于HSK的复发问题。目前公认，单疱病毒替伏在三叉神经节，在机体免疫功能低下时病毒被激活、繁殖，沿三叉神经轴突进入角膜，引起发病。除此之外，角膜组织本身也可能是另外的一个潜伏感染场所[6]。稳定期HSK的角膜经组织培养有部分显示HSV-1阳性[7]。作者认为，通常临床上认为已治愈的病例中有一部分角膜内可能仍存在着变态反应继续浸润角膜。被浸润变性的角膜可能更有利于病毒的侵入或繁殖。本文用5g.L-1可的松的治疗组复发率明显低于不用可的松的对照组，可能是由于可的松抑制免疫反应的结果。
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参考文献
1 姚照华.聚肌胞联合维生素C微量皮质类固醇治疗单疱角膜炎.中国实用眼科杂志 1994；12∶697.
2 李风鸣主编.眼科全书.北京：人民卫生出版社 1996∶647.
3 刘卫国，陈祖基，宋洁贞.抗疱疹病毒药物的联合应用.眼科研究 1990；8∶197-200.
4 陈祖基，刘卫国，宋洁贞.微量地塞米松与抗病毒药物合用对抗单疱病毒作用的影响.眼科研究 1990；8∶65-67.
5 苏佩勤，李俊红.高浓度病毒唑眼药水治疗病毒性角膜炎.中国实用眼科杂志 1994；12∶15.
6 谢立信，董晓光，张德如.人角膜细胞对单疱病毒Ⅰ型感染敏感性的研究.中华眼科杂志 1991；27∶235-236.
7 谢立信，李贵仁，董晓光，等.复发性单疱病毒性角膜炎的抗原检测研究.中华眼科杂志 1991；27∶109-111.
收稿日期：1998-05-22；修回日期：1998-07-26, 百拇医药