原发性肝癌栓塞化疗联合LAK/IL-2介入治疗远期疗效分析
作者：刘晰宇 何执鼎
单位：刘晰宇 何执鼎(湖南省肿瘤医院 长沙 410006)
关键词：原发性肝癌；栓塞化疗；LAK/IL-2
中国肿瘤生物治疗杂志000222 《中国图书资料分类法》分类号 R735.705
原发性肝癌自然生存期仅6个月，近几年来随着肝动脉介入栓塞化疗的不断普及，近期疗效有了明显提高，但远期疗效仍不令人满意。生物治疗可改善某些肿瘤的疗效[1]。但其是否对肝癌的远期疗效有益暂未见报道。我们于1991年8月至1993年4月以栓塞化疗联合LAK/IL-2 肝动脉灌注治疗原发性肝癌17例。初步发现栓塞化疗间期行LAK/IL-2介入治疗可提高原发性肝癌生存率。现将结果报道如下。
1 材料与方法
, http://www.100md.com
1.1 研究对象
按卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》的诊断标准，明确诊断为原发性肝癌；卡氏评分≥60；心、肾、肝功能无异常；年龄18岁～60岁；不适合手术治疗且无肝动脉栓塞化疗禁忌症，自愿接受此项治疗者，随机分为治疗组(A组)和对照组(B组)，两组病人状况见表1。
表1 A、B两组病例基本状况 组别
中位年龄
性别
原发肿瘤
区域淋巴结
远处转移
TNM分期
男
, http://www.100md.com
女
T1
T2
T3
T4
N0
N1
M0
M1
Ⅰ
Ⅱ
, http://www.100md.com Ⅲ
ⅣA
ⅣB
A组
46.5(34～58.2)
12
5
0
2
13
2
17
0
, 百拇医药
17
0
0
2
13
2
0
B组
43.2(28.6～59.4)
10
6
0
1
13
, 百拇医药
2
16
0
16
0
0
1
13
2
0
1.2 LAK细胞培养
参照文献[2，3]摘要如下：血站购进健康人白细胞，用淋巴细胞分离液分得淋巴细胞，悬浮培养于含10%AB人血清、IL-2、1 000 U/ml的1640培养基中(IL-2由军事医学科学院提供批号:94卫药试字京环生工S-01),在37℃，5%CO2，饱和湿度下培养12 d。
, 百拇医药
1.3 治疗方法
A组病人以5-Fu 20 mg/kg，MMC 0.4 mg/kg，DDP 1.6 mg/kg加入碘油20 ml乳化后经肝动脉灌注。重复给药3次，化疗间期经肝动脉灌注LAK细胞数为1×109+IL-2 60万U/次，1次/周，同时在灌注LAK/IL-2前后3 d静滴IL-2 40万U/d。B组病人单纯行肝动脉灌注化疗及碘油栓塞，化疗方案同A组，两组病人定期复查胸片、肝脏B超、AFP。
2 结果与讨论
A组病人最长随访时间为1 825 d，最短为241 d，中位随访578 d，482 d时失访1例，第1年死亡1例，第2年死亡10例，第5年时死亡12例。B组最长随访时间为790 d，最短随访时间为92 d，中位随访时间为356 d，无失访病例，第1年死亡8例，第2年时死亡15例，第5年时全部死亡。两组病例死亡原因均因原发病进展而亡，无与治疗相关死亡。A组1年、2年、5年生存率分别为88.2%(15/17)，41.2%(7/17)和29.4%(5/17)。B组则分别为50%(8/16)，6.3%(1/16)，0%(0/16)。A组病例1年、2年和5年生存率经时序检验均显著高于B组(P值分别为P<0.01，P<0.05，P<0.01)。
, 百拇医药
肝癌患者随着病情的发展常伴有免疫功能的下降，究其原因可能因肿瘤细胞产生抑制因子；T细胞亚群CD3+，CD4+数量减少，NK细胞活性下降；sIL-2R血清浓度升高及sIL-2R阳性细胞表达功能低下等原因造成[4]。因此，栓塞化疗后当瘤负荷大大减低时，迅速提高全身和肝脏局部的免疫能力有利于控制肿瘤的发展提高生存率。
LAK/IL-2输注是肿瘤生物治疗的重要方法之一，常以大剂量静脉输入的方式进行。我们采用肝动脉灌注的方式旨在通过增加肝脏局部的LAK/IL-2浓度，从而提高杀伤过程中的效-靶比来增加疗效。本组病例输注的LAK/IL-2数量毕竟是有限的，但A组病例生存率得以明显的提高，推测其可能的原因是，LAK/IL-2在肝脏局部除直接杀伤肿瘤细胞外，它分泌的INF-γ、TNF等免疫活性物质调节激活全身免疫功能，起到了一个免疫放大的作用。
本研究生存率结果与文献报道有一定差异可能与病例原发肿瘤较大、TNM分期以Ⅲ、ⅣA期病例为主有关(分别为A组15/17，B组15/16)，虽然本研究证明治疗组生存率明显高于对照组，但实际病例数有限，有待进一步扩大治疗病例数，验证结果。
, 百拇医药
经肝动脉灌注LAK/IL-2无明险毒副作用，术后护理及注意事项同肝动脉灌注化疗。
参 考 文 献
1，杨春旭. 化学药物与IL-2的生物化学治疗对晚期肝癌、肺癌临床效果. 广西医学， 1999, 19(6)： 951
2，郝京生， 董玉环， 贾东华， 等. 红细胞对LAK细胞增殖及杀伤活性影响. 中国实验临床免疫学杂志， 1996, 8(3)： 25
3，李 振 主编. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 北京： 人民卫生出版社， 1990. 3
4，李东夏，葛焕琦，杨海山，等. 肝癌患者肝动脉灌注IL-2、TNF-α治疗前后机体免疫状态的研究. 中国肿瘤生物治疗杂志， 1998, 5(1)： 46
(1999-07-19收稿； 1999-10-03修回), 百拇医药
单位：刘晰宇 何执鼎(湖南省肿瘤医院 长沙 410006)
关键词：原发性肝癌；栓塞化疗；LAK/IL-2
中国肿瘤生物治疗杂志000222 《中国图书资料分类法》分类号 R735.705
原发性肝癌自然生存期仅6个月，近几年来随着肝动脉介入栓塞化疗的不断普及，近期疗效有了明显提高，但远期疗效仍不令人满意。生物治疗可改善某些肿瘤的疗效[1]。但其是否对肝癌的远期疗效有益暂未见报道。我们于1991年8月至1993年4月以栓塞化疗联合LAK/IL-2 肝动脉灌注治疗原发性肝癌17例。初步发现栓塞化疗间期行LAK/IL-2介入治疗可提高原发性肝癌生存率。现将结果报道如下。
1 材料与方法
, http://www.100md.com
1.1 研究对象
按卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》的诊断标准，明确诊断为原发性肝癌；卡氏评分≥60；心、肾、肝功能无异常；年龄18岁～60岁；不适合手术治疗且无肝动脉栓塞化疗禁忌症，自愿接受此项治疗者，随机分为治疗组(A组)和对照组(B组)，两组病人状况见表1。
表1 A、B两组病例基本状况 组别
中位年龄
性别
原发肿瘤
区域淋巴结
远处转移
TNM分期
男
, http://www.100md.com
女
T1
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T3
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N0
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Ⅰ
Ⅱ
, http://www.100md.com Ⅲ
ⅣA
ⅣB
A组
46.5(34～58.2)
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17
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B组
43.2(28.6～59.4)
10
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1.2 LAK细胞培养
参照文献[2，3]摘要如下：血站购进健康人白细胞，用淋巴细胞分离液分得淋巴细胞，悬浮培养于含10%AB人血清、IL-2、1 000 U/ml的1640培养基中(IL-2由军事医学科学院提供批号:94卫药试字京环生工S-01),在37℃，5%CO2，饱和湿度下培养12 d。
, 百拇医药
1.3 治疗方法
A组病人以5-Fu 20 mg/kg，MMC 0.4 mg/kg，DDP 1.6 mg/kg加入碘油20 ml乳化后经肝动脉灌注。重复给药3次，化疗间期经肝动脉灌注LAK细胞数为1×109+IL-2 60万U/次，1次/周，同时在灌注LAK/IL-2前后3 d静滴IL-2 40万U/d。B组病人单纯行肝动脉灌注化疗及碘油栓塞，化疗方案同A组，两组病人定期复查胸片、肝脏B超、AFP。
2 结果与讨论
A组病人最长随访时间为1 825 d，最短为241 d，中位随访578 d，482 d时失访1例，第1年死亡1例，第2年死亡10例，第5年时死亡12例。B组最长随访时间为790 d，最短随访时间为92 d，中位随访时间为356 d，无失访病例，第1年死亡8例，第2年时死亡15例，第5年时全部死亡。两组病例死亡原因均因原发病进展而亡，无与治疗相关死亡。A组1年、2年、5年生存率分别为88.2%(15/17)，41.2%(7/17)和29.4%(5/17)。B组则分别为50%(8/16)，6.3%(1/16)，0%(0/16)。A组病例1年、2年和5年生存率经时序检验均显著高于B组(P值分别为P<0.01，P<0.05，P<0.01)。
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肝癌患者随着病情的发展常伴有免疫功能的下降，究其原因可能因肿瘤细胞产生抑制因子；T细胞亚群CD3+，CD4+数量减少，NK细胞活性下降；sIL-2R血清浓度升高及sIL-2R阳性细胞表达功能低下等原因造成[4]。因此，栓塞化疗后当瘤负荷大大减低时，迅速提高全身和肝脏局部的免疫能力有利于控制肿瘤的发展提高生存率。
LAK/IL-2输注是肿瘤生物治疗的重要方法之一，常以大剂量静脉输入的方式进行。我们采用肝动脉灌注的方式旨在通过增加肝脏局部的LAK/IL-2浓度，从而提高杀伤过程中的效-靶比来增加疗效。本组病例输注的LAK/IL-2数量毕竟是有限的，但A组病例生存率得以明显的提高，推测其可能的原因是，LAK/IL-2在肝脏局部除直接杀伤肿瘤细胞外，它分泌的INF-γ、TNF等免疫活性物质调节激活全身免疫功能，起到了一个免疫放大的作用。
本研究生存率结果与文献报道有一定差异可能与病例原发肿瘤较大、TNM分期以Ⅲ、ⅣA期病例为主有关(分别为A组15/17，B组15/16)，虽然本研究证明治疗组生存率明显高于对照组，但实际病例数有限，有待进一步扩大治疗病例数，验证结果。
, 百拇医药
经肝动脉灌注LAK/IL-2无明险毒副作用，术后护理及注意事项同肝动脉灌注化疗。
参 考 文 献
1，杨春旭. 化学药物与IL-2的生物化学治疗对晚期肝癌、肺癌临床效果. 广西医学， 1999, 19(6)： 951
2，郝京生， 董玉环， 贾东华， 等. 红细胞对LAK细胞增殖及杀伤活性影响. 中国实验临床免疫学杂志， 1996, 8(3)： 25
3，李 振 主编. 恶性肿瘤的化学治疗与免疫治疗. 北京： 人民卫生出版社， 1990. 3
4，李东夏，葛焕琦，杨海山，等. 肝癌患者肝动脉灌注IL-2、TNF-α治疗前后机体免疫状态的研究. 中国肿瘤生物治疗杂志， 1998, 5(1)： 46
(1999-07-19收稿； 1999-10-03修回), 百拇医药