rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致白细胞减少的随机对照临床研究
作者：戴广海 石廷章 黄建瑾 刘亚莉
单位：戴广海 石廷章 黄建瑾 刘亚莉(解放军总医院肿瘤内科 北京 100853)
关键词：rhGM-CSF；化疗；白细胞减少
中国肿瘤生物治疗杂志000218
摘 要 目的: 观察rhGM-CSF(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)预防和治疗肿瘤化疗所致白细胞(WBC)和中性粒细胞(ANC)减少的临床疗效和毒性反应。方法: 采用随机自身交叉对照临床研究的方法，对64例病人进行化疗和rhGM-CSF治疗, 每一例病人连续观察2个周期。AB组病人第1周期为治疗组(A周期),采用化疗加rhGM-CSF治疗，第2周期为对照组(B周期),采用单纯化疗；BA组病人第1周期为对照组(B周期)采用单纯化疗，第2周期为治疗组(A周期)采用化疗加rhGM-CSF治疗。结果: 59例病人可评价疗效，治疗组WBC和ANC下降持续天数明显少于对照组，同时,WBC和ANC最低值也高于对照组，并且最低值时的中位化疗序日也比对照组明显提前，第21天时,治疗组WBC和ANC数值明显高于对照组，化疗延迟的例数治疗组明显少于对照组。结论: rhGM-CSF对化疗所致的白细胞和中性粒细胞减少具有明显的预防和治疗作用，保证化疗如期进行，不良反应可以耐受。
, 百拇医药
《中国图书资料分类法》分类号 R331.14
A Randomized and Controlled Study of rhGM-CSF on Leucopenia Induced by Chemotherapy on Cancer Patients
Dai Guanghai Shi Tingzhang Huang Jianjin Liu Yali
(Department of Medical Oncology, General Hospital of PLA, Beijing 100853)
Abstract Objective: To evaluate the efficacy and tolerability of rhGM-CSF in prevention of neutropenia caused by chemotherapy of cancer patients. Methods: A muticenter, randomized, match and crossover clinical study was conducted. 64 enrolled patients were randomized into AB and BA groups and each patient received two cycles of combination chemotherapy. Results: 59 patients were evaluted for clinical efficacy. rhGM-CSF significantly increased the number of WBC and ANC at the stage of nadir. The period when the patients, rhGM-CSF also resulted in a hastening recovery from leucopenia and neutropenia. Conclusion: The administration of rhGM-CSF ensures the implement of sheduled combination chemotherapy. The main side effects such as fever, osteomyalgia, skin rash were generally tolerable.
, http://www.100md.com
Key words recombinant human granulocyte/macrophage colony stimulating factor; chemotherapy; leucopenia
利用基因工程技术生产的重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)已在国内外广泛使用，证明其对化疗后的粒细胞减少症具有明显的治疗作用，并能缩短粒细胞持续降低的时间及减少粒细胞降低的幅度。我们于1997年12月至1999年2月对rhGM-CSF进行多中心随机自身交叉对照临床研究，以考察rhGM-CSF的疗效及对人体的毒副作用。
1 材料与方法
1.1 药物
所用的rhGM-CSF由上海华晨生物技术研究所免费提供，规格: 100 μg/支，为冻干粉剂，批号: 9507，全部药品均避光，4℃贮藏。
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1.2 病例选择标准
1.2.1 入选标准
①经病理或细胞学证实的肺癌(小细胞或非小细胞癌)、乳腺癌、恶性淋巴瘤、头颈癌或其它恶性肿瘤患者。②年龄>14岁。③一般状况KPS评分≥60分(ECOG 0～2级)。④无血液系统疾病、骨髓造血功能正常，入组前WBC>4.0×l09/L，中性粒细胞(ANC)> 2.0×109/L， PLT(血小板) > 100×109/L。⑤入组前，心、肝、肾等主要脏器功能正常。⑥初治病例或既往治疗(化、放疗)停止1月以上。⑦预计生存期超过3月以上。⑧取得患者本人或家属同意。
1.2.2 排除标准
①孕妇和哺乳期妇女。②肿瘤侵及骨髓或有骨、脑转移者。③有化疗禁忌症者。④对本品或其他生物制品过敏者。
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1.2.3 病例剔除标准
①研究周期与对照周期化疗方案及剂量不一致。② rhGM-CSF用药少于7 d。
1.3 试验设计
本试验为多中心、配对、自身交叉对照研究。符合入组的病例随机分入AB或BA组，每一例病人连续观察2个周期。AB组病人第1周期为治疗组(A周期)，采用化疗加rhGM-CSF治疗，第2周期为对照组(B周期)，采用单纯化疗；BA组病人第1周期为对照组(B周期)，采用单纯化疗，第2周期为治疗组(A周期)，采用化疗加rhGM-CSF治疗。
1.4 化疗方案及剂量强度
肺癌采用CE或MVP方案，乳腺癌采用CAF或CAP方案，恶性淋巴瘤采用CH0P方案，头颈癌采用PMF方案，胃肠道肿瘤采用AMF方案，每个方案的化疗药物，用药顺序及剂量强度均统一进行。
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1.5 rhGM-CSF的用法及剂量
研究周期(A周期)化疗药物末次给药结束后48 h开始，每日1次皮下注射，按rhGM-CSF 5 μg/kg，连续用药7～14 d。
1.6 观察指标
①化疗中隔日检查1次WBC(总数及分类)、Hb、RBC、PLT。②观察WBC<4.0×109/L出现时间、持续时间及最低数、化疗后21 d的WBC数，ANC<2.0×109/L出现时间、持续时间及最低数。③观察GM-CSF用药后中单核细胞及血小板变化。④每日测量Bp，R，P，T各1次，每周期化疗前后各查肝、肾功能、ECG各1次。⑤不良反应：发热、乏力、流涕、寒战、皮疹、出血点、骨肌肉疼痛、局部疼痛及硬结等过敏反应及其它不良反应(按WHO指标分级)。
1.7 统计学处理方法
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配对t检验及卡方检验。
2 结 果
2.1 临床资料
本研究共有64例病人入组，其中，5例病人仅能评价不良反应，不能评价疗效，可评价疗效59例。其中，男性 37例, 女性 22例；年龄 18～72岁, 中位年龄 49岁；体重 45～78 kg, 中位体重 58 kg；一般状况(KPS)评分 60～100分, 平均84分；病种包括淋巴瘤17例，非小细胞肺癌15例，乳腺癌9例，小细胞肺癌3例，大肠癌5例，胃癌4例，食管癌1例，小肠肉瘤1例，卵巢癌1例，纵隔肿瘤1例，胰腺癌 1例，肾癌1例； 化疗方案包括， CHOP 17例，AMF 12例，MVP 9例，CE 8例，CAF 9例，CAP 3例，MFP 1例；分组: AB组29例，BA组 30例；rhGM-CSF用药天数 7～14 d, 中位用药时间12 d。
2.2 rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC降低的影响
, 百拇医药
化疗前A, B两组 WBC 之间未见到明显差别，分别为(6.09±1.81)×109/L和(6.97±2.79)×109/L，A组(治疗组)在皮下注射GM-CSF 2～3 d(化疗第7～9天)后，WBC迅速上升，出现一个小高峰，随后又下降，到最低点后逐渐回升,至注射后10～12 d左右(化疗第17天)又出现第二高峰；而B组(对照组)WBC在化疗后逐渐下降，到最低值后自然回升，未见到治疗组中的2个高峰，从WBC动态变化曲线(图1)可见这些现象。化疗前，A,B两组ANC之间也未见到明显差别，分别为(4.15±1.23)×109/L和(4.85±1.49)×109/L，ANC动态变化情况与WBC基本一致(见图2)。
图1 白细胞计数动态变化
Fig.1 WBC distributive curve
, 百拇医药
图2 中性粒细胞计数动态变化
Fig.1 ANC distributive curve
2.3 WBC和ANC下降持续天数比较
表1可见，治疗组WBC和ANC下降持续天数明显少于对照组。
表1 WBC和ANC下降持续天数比较
Tab.1 The days reduced WBC or ANC Number of WBC or ANC
Days reduced WBC or ANC
P value
A group
, 百拇医药
B group
WBC<4.0×109/L
5.06±5.47
10.20±6.39
<0.01
WBC<3.0×109/L
2.92±4.56
6.32±5.73
<0.01
WBC<2.0×109/L
1.64±2.85
, 百拇医药
2.84±4.24
<0.01
WBC<1.0×109/L
1.79±1.85
0.77±2.41
>0.05
ANC<2.0×109/L
3.49±5.07
6.77±5.62
<0.01
ANC<1.5×109/L
, 百拇医药
2.35±4.41
4.57±4.68
<0.01
ANC<1.0×109/L
1.38±2.47
2.49±3.76
<0.05
ANC<0.5×109/L
0.64±1.75
0.69±1.72
>0.05
, 百拇医药
表2 rhGM-CSF不良反应(64例)
Tab.2 Side effects of rhGM-CSF(n=64) Adverse
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Sum
Percents(%)
Fever
10
11
1
, http://www.100md.com
0
22
34.4
Local reaction
16
2
1
0
19
29.7
Osteomyalgia
14
3
, http://www.100md.com
0
0
17
26.5
Weakness
12
6
1
0
19
29.7
Skin rash
1
, http://www.100md.com
1
0
0
2
3.1
Chill
3
1
1
0
5
7.8
Influenza
2
, 百拇医药
0
0
0
2
3.1
Headache
0
1
0
0
1
1.6
2.4 WBC和ANC下降最低值、中位化疗序日、第21天数值及化疗延迟情况分析
, 百拇医药
治疗组和对照组中WBC最低值分别为(3.04±1.79)×109/L和(2.29±1.34)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，最低值时,中位化疗序日分别为第10天和第14天。治疗组和对照组中ANC最低值分别为(1.90±1.31)×109/L和(1.30±0.90)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，最低值时,中位化疗序日分别为第10天和第14天。第21天时治疗组和对照组WBC值分别为(7.14±4.14)×109/L和(4.29±3.17)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，第21天时,治疗组和对照组ANC值分别为(4.82±2.45)×109/L和(2.73±2.39)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，化疗延迟例数治疗组为5例，占17.2%，对照组为16例，占53.3%，两组之间具有统计学差别(P<0.05)。
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2.5 rhGM-CSF对化疗中单核细胞的影响
化疗前A，B两组单核细胞之间未见到明显差别，分别为(0.21±0.18)×109/L和(0.30±0.19)×109/L，化疗后,两组单核细胞均呈下降趋势，但A组在皮下注射rhGM-CSF后，单核细胞有一定程度的升高，但B组单核细胞与白细胞一样逐渐下降，从图3可见，治疗组的外周血中单核细胞的计数较对照组稍高，提示rhGM-CSF可能有促进单核细胞增加的作用。
图3 单核细胞计数动态变化
Fig.3 Monocytes distributive curve
2.6 rhGM-CSF对PLT的影响
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治疗组和对照组化疗前PLT未见到差别，分别为(195±68)×109/L和(224±76)×109/L，化疗中PLT最低值分别为(129±56)×109/L和(123±68)×109/L，两组之间无明显差别(P>0.05)；PLT最低值时中位化疗序日均为第11天；第21天时PLT值分别为(184±72)×109/L和(169±75)×109/L，两组之间无明显差别(P>0.05)；图4表明，rhGM-CSF对PLT没有明显影响。
图4 血小板计数动态变化
Fig.4 Plt distributive curve
2.7 不良反应
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表2显示了rhGM-CSF的不良反应，主要包括发热、注射局部反应、骨肌肉疼痛、乏力、寒战、皮疹及感冒样症状等，大多数为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级少见，未有Ⅳ级不良反应。
3 讨 论
肿瘤化疗最常见的剂量限制毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞的减少为最常见，既影响药物剂量强度的提高和化疗方案的如期完成，也增加化疗所致白细胞、粒细胞减少而导致的感染和免疫功能减低。近年来,集落刺激因子的研究和临床应用为解决肿瘤化疗这一难题提供了有力的手段[1,2]。本研究采用随机配对自身交叉对照的方法，观察上海华晨生物技术研究所生产的rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC减少的防治作用及其不良反应。结果表明，治疗组WBC和ANC下降持续天数明显少于对照组，同时，WBC和ANC最低值也高于对照组，并且最低值时的中位化疗序日也比对照组明显提前，第21天时，治疗组WBC和ANC数值明显高于对照组，化疗延迟的例数治疗组明显少于对照组，因此提示，rhGM-CSF可以减少WBC和ANC下降的程度和持续时间，保证化疗按期进行。本研究还观察到rhGM-CSF与G-CSF一样对化疗后WBC，ANC增加的刺激作用呈双峰曲线，这与某些文献是一致的[3,4]。
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本研究同时观察到rhGM-CSF对单核细胞可能有一定刺激作用，但不排除由于白细胞总数增加而间接导致单核细胞计数增加。从研究结果看rhGM-CSF对血小板未见有明显的影响。
本研究结果表明，国产rhGM-CSF的不良反应在推荐的剂量范围内多属轻-中度，主要是发热，达34.4%，大多数持续2～3 d，予对症处理可好转；其次是注射局部反应，占29.7%，主要表现为局部红肿和疼痛，考虑与注射次数多有关；另外,骨肌肉疼痛等也较常见，多为Ⅰ～Ⅱ级；少见的反应为寒战、皮疹及感冒样症状等，大多为Ⅰ～Ⅱ级，未见到Ⅳ级不良反应，与文献报告的进口和国产GM-CSF的不良反应基本一致[3,4]。
综上所述，rhGM-CSF能够促进化疗病人WBC，ANC的恢复，缩短WBC，ANC减少的持续时间，可作为肿瘤化疗中提高化疗药物剂量强度有价值的辅助药物，其疗效肯定，不良反应可以耐受。
戴广海,男,33岁,硕士,主治医师,主要从事肿瘤化疗和抗肿瘤新药研究
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Druey CN. Human recombinant hemopoietic growth factor G-CSF and GM-CSF: First results of clinical trials. Nouv Rev Fr Hematol, 1989, 31: 99
2，Gerhartz HH, Engelhard M, Brittinger G, et al. Randomized double blind placebo controlled phase Ⅲ study of recombinant human granulocyte/macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) as adjunct to induction treatment of aggressive non-hodgkinlymphomas. Blood, 1992, 80(10 Suppl.1): Abstract 282
3，石远凯, 孙 燕, 苏 媚, 等. 基因重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子预防化疗所致白细胞减少症的临床疗效观察. 中华肿瘤杂志, 1994, 16(5): 356
4，周立强, 冯奉仪, 周思源. 利百多预防肿瘤化疗所致白细胞减少的随机对比Ⅱ期临床研究. 中国肿瘤临床， 1999, 26(11): 843
(1999-07-07收稿； 1999-09-11修回), http://www.100md.com
单位：戴广海 石廷章 黄建瑾 刘亚莉(解放军总医院肿瘤内科 北京 100853)
关键词：rhGM-CSF；化疗；白细胞减少
中国肿瘤生物治疗杂志000218
摘 要 目的: 观察rhGM-CSF(重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)预防和治疗肿瘤化疗所致白细胞(WBC)和中性粒细胞(ANC)减少的临床疗效和毒性反应。方法: 采用随机自身交叉对照临床研究的方法，对64例病人进行化疗和rhGM-CSF治疗, 每一例病人连续观察2个周期。AB组病人第1周期为治疗组(A周期),采用化疗加rhGM-CSF治疗，第2周期为对照组(B周期),采用单纯化疗；BA组病人第1周期为对照组(B周期)采用单纯化疗，第2周期为治疗组(A周期)采用化疗加rhGM-CSF治疗。结果: 59例病人可评价疗效，治疗组WBC和ANC下降持续天数明显少于对照组，同时,WBC和ANC最低值也高于对照组，并且最低值时的中位化疗序日也比对照组明显提前，第21天时,治疗组WBC和ANC数值明显高于对照组，化疗延迟的例数治疗组明显少于对照组。结论: rhGM-CSF对化疗所致的白细胞和中性粒细胞减少具有明显的预防和治疗作用，保证化疗如期进行，不良反应可以耐受。
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《中国图书资料分类法》分类号 R331.14
A Randomized and Controlled Study of rhGM-CSF on Leucopenia Induced by Chemotherapy on Cancer Patients
Dai Guanghai Shi Tingzhang Huang Jianjin Liu Yali
(Department of Medical Oncology, General Hospital of PLA, Beijing 100853)
Abstract Objective: To evaluate the efficacy and tolerability of rhGM-CSF in prevention of neutropenia caused by chemotherapy of cancer patients. Methods: A muticenter, randomized, match and crossover clinical study was conducted. 64 enrolled patients were randomized into AB and BA groups and each patient received two cycles of combination chemotherapy. Results: 59 patients were evaluted for clinical efficacy. rhGM-CSF significantly increased the number of WBC and ANC at the stage of nadir. The period when the patients, rhGM-CSF also resulted in a hastening recovery from leucopenia and neutropenia. Conclusion: The administration of rhGM-CSF ensures the implement of sheduled combination chemotherapy. The main side effects such as fever, osteomyalgia, skin rash were generally tolerable.
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Key words recombinant human granulocyte/macrophage colony stimulating factor; chemotherapy; leucopenia
利用基因工程技术生产的重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)已在国内外广泛使用，证明其对化疗后的粒细胞减少症具有明显的治疗作用，并能缩短粒细胞持续降低的时间及减少粒细胞降低的幅度。我们于1997年12月至1999年2月对rhGM-CSF进行多中心随机自身交叉对照临床研究，以考察rhGM-CSF的疗效及对人体的毒副作用。
1 材料与方法
1.1 药物
所用的rhGM-CSF由上海华晨生物技术研究所免费提供，规格: 100 μg/支，为冻干粉剂，批号: 9507，全部药品均避光，4℃贮藏。
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1.2 病例选择标准
1.2.1 入选标准
①经病理或细胞学证实的肺癌(小细胞或非小细胞癌)、乳腺癌、恶性淋巴瘤、头颈癌或其它恶性肿瘤患者。②年龄>14岁。③一般状况KPS评分≥60分(ECOG 0～2级)。④无血液系统疾病、骨髓造血功能正常，入组前WBC>4.0×l09/L，中性粒细胞(ANC)> 2.0×109/L， PLT(血小板) > 100×109/L。⑤入组前，心、肝、肾等主要脏器功能正常。⑥初治病例或既往治疗(化、放疗)停止1月以上。⑦预计生存期超过3月以上。⑧取得患者本人或家属同意。
1.2.2 排除标准
①孕妇和哺乳期妇女。②肿瘤侵及骨髓或有骨、脑转移者。③有化疗禁忌症者。④对本品或其他生物制品过敏者。
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1.2.3 病例剔除标准
①研究周期与对照周期化疗方案及剂量不一致。② rhGM-CSF用药少于7 d。
1.3 试验设计
本试验为多中心、配对、自身交叉对照研究。符合入组的病例随机分入AB或BA组，每一例病人连续观察2个周期。AB组病人第1周期为治疗组(A周期)，采用化疗加rhGM-CSF治疗，第2周期为对照组(B周期)，采用单纯化疗；BA组病人第1周期为对照组(B周期)，采用单纯化疗，第2周期为治疗组(A周期)，采用化疗加rhGM-CSF治疗。
1.4 化疗方案及剂量强度
肺癌采用CE或MVP方案，乳腺癌采用CAF或CAP方案，恶性淋巴瘤采用CH0P方案，头颈癌采用PMF方案，胃肠道肿瘤采用AMF方案，每个方案的化疗药物，用药顺序及剂量强度均统一进行。
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1.5 rhGM-CSF的用法及剂量
研究周期(A周期)化疗药物末次给药结束后48 h开始，每日1次皮下注射，按rhGM-CSF 5 μg/kg，连续用药7～14 d。
1.6 观察指标
①化疗中隔日检查1次WBC(总数及分类)、Hb、RBC、PLT。②观察WBC<4.0×109/L出现时间、持续时间及最低数、化疗后21 d的WBC数，ANC<2.0×109/L出现时间、持续时间及最低数。③观察GM-CSF用药后中单核细胞及血小板变化。④每日测量Bp，R，P，T各1次，每周期化疗前后各查肝、肾功能、ECG各1次。⑤不良反应：发热、乏力、流涕、寒战、皮疹、出血点、骨肌肉疼痛、局部疼痛及硬结等过敏反应及其它不良反应(按WHO指标分级)。
1.7 统计学处理方法
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配对t检验及卡方检验。
2 结 果
2.1 临床资料
本研究共有64例病人入组，其中，5例病人仅能评价不良反应，不能评价疗效，可评价疗效59例。其中，男性 37例, 女性 22例；年龄 18～72岁, 中位年龄 49岁；体重 45～78 kg, 中位体重 58 kg；一般状况(KPS)评分 60～100分, 平均84分；病种包括淋巴瘤17例，非小细胞肺癌15例，乳腺癌9例，小细胞肺癌3例，大肠癌5例，胃癌4例，食管癌1例，小肠肉瘤1例，卵巢癌1例，纵隔肿瘤1例，胰腺癌 1例，肾癌1例； 化疗方案包括， CHOP 17例，AMF 12例，MVP 9例，CE 8例，CAF 9例，CAP 3例，MFP 1例；分组: AB组29例，BA组 30例；rhGM-CSF用药天数 7～14 d, 中位用药时间12 d。
2.2 rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC降低的影响
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化疗前A, B两组 WBC 之间未见到明显差别，分别为(6.09±1.81)×109/L和(6.97±2.79)×109/L，A组(治疗组)在皮下注射GM-CSF 2～3 d(化疗第7～9天)后，WBC迅速上升，出现一个小高峰，随后又下降，到最低点后逐渐回升,至注射后10～12 d左右(化疗第17天)又出现第二高峰；而B组(对照组)WBC在化疗后逐渐下降，到最低值后自然回升，未见到治疗组中的2个高峰，从WBC动态变化曲线(图1)可见这些现象。化疗前，A,B两组ANC之间也未见到明显差别，分别为(4.15±1.23)×109/L和(4.85±1.49)×109/L，ANC动态变化情况与WBC基本一致(见图2)。
图1 白细胞计数动态变化
Fig.1 WBC distributive curve
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图2 中性粒细胞计数动态变化
Fig.1 ANC distributive curve
2.3 WBC和ANC下降持续天数比较
表1可见，治疗组WBC和ANC下降持续天数明显少于对照组。
表1 WBC和ANC下降持续天数比较
Tab.1 The days reduced WBC or ANC Number of WBC or ANC
Days reduced WBC or ANC
P value
A group
, 百拇医药
B group
WBC<4.0×109/L
5.06±5.47
10.20±6.39
<0.01
WBC<3.0×109/L
2.92±4.56
6.32±5.73
<0.01
WBC<2.0×109/L
1.64±2.85
, 百拇医药
2.84±4.24
<0.01
WBC<1.0×109/L
1.79±1.85
0.77±2.41
>0.05
ANC<2.0×109/L
3.49±5.07
6.77±5.62
<0.01
ANC<1.5×109/L
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2.35±4.41
4.57±4.68
<0.01
ANC<1.0×109/L
1.38±2.47
2.49±3.76
<0.05
ANC<0.5×109/L
0.64±1.75
0.69±1.72
>0.05
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表2 rhGM-CSF不良反应(64例)
Tab.2 Side effects of rhGM-CSF(n=64) Adverse
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Sum
Percents(%)
Fever
10
11
1
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0
22
34.4
Local reaction
16
2
1
0
19
29.7
Osteomyalgia
14
3
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0
0
17
26.5
Weakness
12
6
1
0
19
29.7
Skin rash
1
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1
0
0
2
3.1
Chill
3
1
1
0
5
7.8
Influenza
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0
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0
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3.1
Headache
0
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0
0
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2.4 WBC和ANC下降最低值、中位化疗序日、第21天数值及化疗延迟情况分析
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治疗组和对照组中WBC最低值分别为(3.04±1.79)×109/L和(2.29±1.34)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，最低值时,中位化疗序日分别为第10天和第14天。治疗组和对照组中ANC最低值分别为(1.90±1.31)×109/L和(1.30±0.90)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，最低值时,中位化疗序日分别为第10天和第14天。第21天时治疗组和对照组WBC值分别为(7.14±4.14)×109/L和(4.29±3.17)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，第21天时,治疗组和对照组ANC值分别为(4.82±2.45)×109/L和(2.73±2.39)×109/L，两组之间具有统计学差别(P<0.01)，化疗延迟例数治疗组为5例，占17.2%，对照组为16例，占53.3%，两组之间具有统计学差别(P<0.05)。
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2.5 rhGM-CSF对化疗中单核细胞的影响
化疗前A，B两组单核细胞之间未见到明显差别，分别为(0.21±0.18)×109/L和(0.30±0.19)×109/L，化疗后,两组单核细胞均呈下降趋势，但A组在皮下注射rhGM-CSF后，单核细胞有一定程度的升高，但B组单核细胞与白细胞一样逐渐下降，从图3可见，治疗组的外周血中单核细胞的计数较对照组稍高，提示rhGM-CSF可能有促进单核细胞增加的作用。
图3 单核细胞计数动态变化
Fig.3 Monocytes distributive curve
2.6 rhGM-CSF对PLT的影响
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治疗组和对照组化疗前PLT未见到差别，分别为(195±68)×109/L和(224±76)×109/L，化疗中PLT最低值分别为(129±56)×109/L和(123±68)×109/L，两组之间无明显差别(P>0.05)；PLT最低值时中位化疗序日均为第11天；第21天时PLT值分别为(184±72)×109/L和(169±75)×109/L，两组之间无明显差别(P>0.05)；图4表明，rhGM-CSF对PLT没有明显影响。
图4 血小板计数动态变化
Fig.4 Plt distributive curve
2.7 不良反应
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表2显示了rhGM-CSF的不良反应，主要包括发热、注射局部反应、骨肌肉疼痛、乏力、寒战、皮疹及感冒样症状等，大多数为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级少见，未有Ⅳ级不良反应。
3 讨 论
肿瘤化疗最常见的剂量限制毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞的减少为最常见，既影响药物剂量强度的提高和化疗方案的如期完成，也增加化疗所致白细胞、粒细胞减少而导致的感染和免疫功能减低。近年来,集落刺激因子的研究和临床应用为解决肿瘤化疗这一难题提供了有力的手段[1,2]。本研究采用随机配对自身交叉对照的方法，观察上海华晨生物技术研究所生产的rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC减少的防治作用及其不良反应。结果表明，治疗组WBC和ANC下降持续天数明显少于对照组，同时，WBC和ANC最低值也高于对照组，并且最低值时的中位化疗序日也比对照组明显提前，第21天时，治疗组WBC和ANC数值明显高于对照组，化疗延迟的例数治疗组明显少于对照组，因此提示，rhGM-CSF可以减少WBC和ANC下降的程度和持续时间，保证化疗按期进行。本研究还观察到rhGM-CSF与G-CSF一样对化疗后WBC，ANC增加的刺激作用呈双峰曲线，这与某些文献是一致的[3,4]。
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本研究同时观察到rhGM-CSF对单核细胞可能有一定刺激作用，但不排除由于白细胞总数增加而间接导致单核细胞计数增加。从研究结果看rhGM-CSF对血小板未见有明显的影响。
本研究结果表明，国产rhGM-CSF的不良反应在推荐的剂量范围内多属轻-中度，主要是发热，达34.4%，大多数持续2～3 d，予对症处理可好转；其次是注射局部反应，占29.7%，主要表现为局部红肿和疼痛，考虑与注射次数多有关；另外,骨肌肉疼痛等也较常见，多为Ⅰ～Ⅱ级；少见的反应为寒战、皮疹及感冒样症状等，大多为Ⅰ～Ⅱ级，未见到Ⅳ级不良反应，与文献报告的进口和国产GM-CSF的不良反应基本一致[3,4]。
综上所述，rhGM-CSF能够促进化疗病人WBC，ANC的恢复，缩短WBC，ANC减少的持续时间，可作为肿瘤化疗中提高化疗药物剂量强度有价值的辅助药物，其疗效肯定，不良反应可以耐受。
戴广海,男,33岁,硕士,主治医师,主要从事肿瘤化疗和抗肿瘤新药研究
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参 考 文 献
1，Druey CN. Human recombinant hemopoietic growth factor G-CSF and GM-CSF: First results of clinical trials. Nouv Rev Fr Hematol, 1989, 31: 99
2，Gerhartz HH, Engelhard M, Brittinger G, et al. Randomized double blind placebo controlled phase Ⅲ study of recombinant human granulocyte/macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) as adjunct to induction treatment of aggressive non-hodgkinlymphomas. Blood, 1992, 80(10 Suppl.1): Abstract 282
3，石远凯, 孙 燕, 苏 媚, 等. 基因重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子预防化疗所致白细胞减少症的临床疗效观察. 中华肿瘤杂志, 1994, 16(5): 356
4，周立强, 冯奉仪, 周思源. 利百多预防肿瘤化疗所致白细胞减少的随机对比Ⅱ期临床研究. 中国肿瘤临床， 1999, 26(11): 843
(1999-07-07收稿； 1999-09-11修回), http://www.100md.com