99mTc-MIBI核素显像对预测肺癌化疗疗效的探讨
作者：韩宝惠 廖美琳 王帏雯 周箴 谢文辉 曾峻
单位：韩宝惠 廖美琳 王帏雯( 周箴(200030 上海市胸科医院肺内科)；谢文辉 曾峻(同位素室)
关键词：
中国肺癌杂志000320 肺癌耐药是临床所面临的棘手难题，主要有原发性耐药和临床上较为常见的多次化疗后所出现的获得性耐药[1]。近年来有文献报告通过核素显像对肺部疾病的诊断及疗效判断有一定帮助[2]。我们通过测定99 mTc-MIBI早期和晚期肿瘤放射性摄取比值的变化，观察肺癌细胞P-170糖蛋白相关的多药耐药水平，了解99 mTc-MIBI核素显像在预测肺癌化疗疗效中的价值。
1 材料与方法
1.1 病例选择 选择1996年10月～1998年12月期间本院经组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌的住院患者，组织学分型按WHO标准；分期按1997年UICC标准，分期检查包括胸部正侧位X片，纤维支气管镜检查，胸、腹、头颅CT，骨ECT扫描；主要脏器功能耐受化疗，KPS>80分。
, 百拇医药
1.2 化疗方案 术前化疗采用MVP或IVP方案，所有化疗药物均采用静脉注射，化疗剂量：MMC：6?mg/m2，第1天；IFO：2.5?mg/(m2*d)，第1～4天；VDS：3?mg/(m2*周)，第1、8天；DDP：80?mg/m2，第1天。
1.3 化疗疗效评价 患者于初次化疗前及化疗后第21天、第二次化疗疗程前分别摄正侧位胸片评价疗效，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无缓解(SD)和进展(PD)。每位患者均接受2疗程化疗，疗效判断按WHO标准。
1.4 99mTc-MIBI肺显像 每位患者于化疗前一周内行核素肺显像扫描，注射99mTc-MIBI?20～30?mCi，于注射后第15?min和2～3?h分别行早期和延迟360肺断层图像采集，采集矩阵128×128，采集计数>300?K/帧。原始采集图像经计算机三维重建，肺断层重建，获得肺横断、矢状和冠状面断层图像。取断层面图像用局部感兴趣区法测定肺癌原发灶和对侧肺组织99mTc-MIBI早期和延迟放射性摄取比值T/N。肿瘤99mTc-MIBI清除指数(efflux value, E值)计算方法：
, http://www.100md.com
E值＝(T/N)15?min/(T/N)2～3?h?99 mTc-MIBI
1.5 统计学方法 数据建立数据库，SPSS软件分析。均数采用t检验，率采用χ2检验。
2 结果
2.1 32例肺癌患者临床资料见表1。
表1 32例肺癌患者临床资料
Tab 1 Patient characteristics (n＝32) Characteristics
Cases
Sex
Male
, http://www.100md.com
22
Female
10
Average age (years)
61.6
Histology
Squamous cell carcinoma
6
Adenocarcinoma
24
Other
2
, 百拇医药
Type
Central
10
Peripheral
22
Location
Left
9
Right
23
TNM stage
Ⅱ
1
, 百拇医药
Ⅲ
16
Ⅳ
15
表2 99mTc-MIBI摄取比值、E值与肺癌化疗疗效的关系
Tab 2 The relationship among efflux rate, E value and response rate of lung cancer Items
Response group(CR+PR)
No response group(SD+PD)
P value
, http://www.100md.com
Early efflux rates
2.3±0.39
2.06±0.68
>0.05
Delay efflux rates
2.54±0.65
2.23±0.68
>0.05
E value
1.23±0.38
1.25±0.36
, 百拇医药 >0.05
2.2 99mTc-MIBI摄取比值、E值与化疗疗效的关系(表2) CR?0例，PR?14例，SD?17例，PD?1例。化疗PR者与化疗无效(NR/RD)者E值的均数未见明显差异(P>0.05)。E值>1.25者，有60%患者化疗疗效为NR/PD。
2.3 99mTc-MIBI摄取比值、E值与临床病理特征的关系 T/N比值与肿瘤直径、组织学类型和分期无明显关系(P均>0.05)。Ⅲ期无转移患者99mTc-MIBI晚期摄取比均数为2.0，E值为1.25±0.36，Ⅳ期患者99mTc-MIBI晚期摄取比均值为2.3，E值为1.20±0.42。肺癌单个转移灶的E值为1.2±0.42，多个转移灶的E值为1.0±0.26。鳞癌E值平均为1.13，腺癌E值平均为1.26。但99mTc-MIBI的E值与组织学类型和有无转移均无明显关系。
, 百拇医药
3 讨论
肺癌耐药性的产生有多种机理，P-糖蛋白(分子量为170?Ku)相关的多药耐药是肺癌耐药的机理之一。P-糖蛋白具有“药物泵”的功能，对各种药物进入细胞和从细胞内清除起重要作用。它与各种植物类和抗生素类抗癌药物耐药性的产生密切相关[3]，而对此类耐药性的化疗前检测仍是临床上一个难以解决的问题。核素显像预测肿瘤化疗耐药性是近几年在无创性检测化疗耐药性方面的尝试[4]，其中又以99mTc-MIBI肺显像研究较多。99mTc-MIBI静脉注射后灌注到癌组织，由细胞膜负膜电位驱动被动进入癌细胞，摄取后有两种途径：一是被细胞膜上P-170糖蛋白主动转运、清除出癌细胞，另一途径是99mTc-MIBI进一步进入癌细胞的线粒体。静脉注射99mTc-MIBI后的早期肺显像主要反映肺癌组织血流灌注和细胞摄取99 mTc-MIBI的数量，延迟肺显像主要反映被P-糖蛋白清除后线粒体内残留的99mTc-MIBI。计算早期(15?min)和晚期(2～3?h)肺癌99mTc-MIBI放射性摄取比值和E值能反映癌细胞膜P-糖蛋白的密度和活力，可能对预测肺癌多药耐药有一定的指导作用。据文献报告，在非小细胞肺癌细胞膜上P-170糖蛋白功能增强活跃时，进入肺癌细胞的99 mTc-MIBI会很快被P-170糖蛋白这一“药物泵”清除出去，导致化疗药物从肿瘤细胞内很快被清除，临床上表现为对化疗药物产生耐药性[5]。Michael等[6]对24例非小细胞肺癌化疗前99mTc-MIBI检测时发现：24%的患者99mTc-MIBI的清除指数与正常组织比较高出1.3～1.7倍，对化疗耐药的患者的99 mTc-MIBI清除指数显著高于对化疗敏感的肺癌患者(P<0.01)。此结果提示99mTc-MIBI清除指数对预测肿瘤P-糖蛋白功能增强所产生的肿瘤耐药性具有一定的帮助。
, 百拇医药
但近年来研究也提示：P-糖蛋白过度表达在非小细胞肺癌的耐药机理中并不占主要作用[7]。本研究显示，T/N比值与肿瘤直径、组织学类型、分期及化疗疗效无明显关系。反映P-170糖蛋白功能的99mTc-MIBI清除指数在化疗无效组和化疗有效组之间未见显著差异(P>0.05)，与病理学类型和转移与否也无明显关系(P>0.05)。
本研究结果未能提示99mTc-MIBI清除指数有助于预测非小细胞肺癌的化疗耐药性，可能与99mTc-MIBI肺显像仅反映P-170糖蛋白功能，而P-170糖蛋白在肺癌耐药中不占主要机理有关。肺癌耐药机理极其复杂，已知的有MRP、mdr-Ⅰ、GST-π及Topo异构酶等耐药机制，就肺癌本身而言其耐药性还与肿瘤的生物学特性、化疗药物的选择等有关。本研究提示与肺癌耐药相关的因素还需进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1，Deuchaers K, Ling V. P-glycoprotein and multidrug resistance in cancer chemotherapy. Semin Onocl,1989,16(2)∶156-165.
2，Broxterman HJ, Lankema J, Pinedo HM. How to probe clinical tumor samples for P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein. Eur J Cancer,1996,32(12)∶1024-1033.
3，Mueller S, GAUTH-Tougelides B, Creutzig H. Imaging of malignant tumors with 99 mTc-sestamibi. J Nucl Med,1987,28(6)∶562.
, 百拇医药
4，Sugawara I, Yamada H, Nakamura H, et al. Preferential expression of the multidrug resistance-associated protein (MRP) in adenocarcinoma of the lung. Int J Cancer,1995,64(5)∶323-325.
5，Ota E, Abe Y, Oshika Y, et al. Expression of the multidrug resistance associate protein (PRP) gene in non-small cell lung cancer. Br J Cancer,1995,72(5)∶550-540.
6，Koukourakis M, Koukouraki S, Giatromanolaki A, et al. Non-small cell lung cancer functional imaging: increased hexakis-2-methoxy-isobutyl-isonitrile tumor clearance correlates with resistance to cytotoxic treatment. Clinical Cancer Research,1997,3(5)∶749-754.
7，Nakamura M, Ota M, Ozeki Y, et al. Expression of the multidrug resistance (MDRI) in non-small cell lung cancer. Jpn J Cancer,1994,9(4)∶538-541.
(收稿：1999-11-23 修回：2000-03-07), 百拇医药
单位：韩宝惠 廖美琳 王帏雯( 周箴(200030 上海市胸科医院肺内科)；谢文辉 曾峻(同位素室)
关键词：
中国肺癌杂志000320 肺癌耐药是临床所面临的棘手难题，主要有原发性耐药和临床上较为常见的多次化疗后所出现的获得性耐药[1]。近年来有文献报告通过核素显像对肺部疾病的诊断及疗效判断有一定帮助[2]。我们通过测定99 mTc-MIBI早期和晚期肿瘤放射性摄取比值的变化，观察肺癌细胞P-170糖蛋白相关的多药耐药水平，了解99 mTc-MIBI核素显像在预测肺癌化疗疗效中的价值。
1 材料与方法
1.1 病例选择 选择1996年10月～1998年12月期间本院经组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌的住院患者，组织学分型按WHO标准；分期按1997年UICC标准，分期检查包括胸部正侧位X片，纤维支气管镜检查，胸、腹、头颅CT，骨ECT扫描；主要脏器功能耐受化疗，KPS>80分。
, 百拇医药
1.2 化疗方案 术前化疗采用MVP或IVP方案，所有化疗药物均采用静脉注射，化疗剂量：MMC：6?mg/m2，第1天；IFO：2.5?mg/(m2*d)，第1～4天；VDS：3?mg/(m2*周)，第1、8天；DDP：80?mg/m2，第1天。
1.3 化疗疗效评价 患者于初次化疗前及化疗后第21天、第二次化疗疗程前分别摄正侧位胸片评价疗效，分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无缓解(SD)和进展(PD)。每位患者均接受2疗程化疗，疗效判断按WHO标准。
1.4 99mTc-MIBI肺显像 每位患者于化疗前一周内行核素肺显像扫描，注射99mTc-MIBI?20～30?mCi，于注射后第15?min和2～3?h分别行早期和延迟360肺断层图像采集，采集矩阵128×128，采集计数>300?K/帧。原始采集图像经计算机三维重建，肺断层重建，获得肺横断、矢状和冠状面断层图像。取断层面图像用局部感兴趣区法测定肺癌原发灶和对侧肺组织99mTc-MIBI早期和延迟放射性摄取比值T/N。肿瘤99mTc-MIBI清除指数(efflux value, E值)计算方法：
, http://www.100md.com
E值＝(T/N)15?min/(T/N)2～3?h?99 mTc-MIBI
1.5 统计学方法 数据建立数据库，SPSS软件分析。均数采用t检验，率采用χ2检验。
2 结果
2.1 32例肺癌患者临床资料见表1。
表1 32例肺癌患者临床资料
Tab 1 Patient characteristics (n＝32) Characteristics
Cases
Sex
Male
, http://www.100md.com
22
Female
10
Average age (years)
61.6
Histology
Squamous cell carcinoma
6
Adenocarcinoma
24
Other
2
, 百拇医药
Type
Central
10
Peripheral
22
Location
Left
9
Right
23
TNM stage
Ⅱ
1
, 百拇医药
Ⅲ
16
Ⅳ
15
表2 99mTc-MIBI摄取比值、E值与肺癌化疗疗效的关系
Tab 2 The relationship among efflux rate, E value and response rate of lung cancer Items
Response group(CR+PR)
No response group(SD+PD)
P value
, http://www.100md.com
Early efflux rates
2.3±0.39
2.06±0.68
>0.05
Delay efflux rates
2.54±0.65
2.23±0.68
>0.05
E value
1.23±0.38
1.25±0.36
, 百拇医药 >0.05
2.2 99mTc-MIBI摄取比值、E值与化疗疗效的关系(表2) CR?0例，PR?14例，SD?17例，PD?1例。化疗PR者与化疗无效(NR/RD)者E值的均数未见明显差异(P>0.05)。E值>1.25者，有60%患者化疗疗效为NR/PD。
2.3 99mTc-MIBI摄取比值、E值与临床病理特征的关系 T/N比值与肿瘤直径、组织学类型和分期无明显关系(P均>0.05)。Ⅲ期无转移患者99mTc-MIBI晚期摄取比均数为2.0，E值为1.25±0.36，Ⅳ期患者99mTc-MIBI晚期摄取比均值为2.3，E值为1.20±0.42。肺癌单个转移灶的E值为1.2±0.42，多个转移灶的E值为1.0±0.26。鳞癌E值平均为1.13，腺癌E值平均为1.26。但99mTc-MIBI的E值与组织学类型和有无转移均无明显关系。
, 百拇医药
3 讨论
肺癌耐药性的产生有多种机理，P-糖蛋白(分子量为170?Ku)相关的多药耐药是肺癌耐药的机理之一。P-糖蛋白具有“药物泵”的功能，对各种药物进入细胞和从细胞内清除起重要作用。它与各种植物类和抗生素类抗癌药物耐药性的产生密切相关[3]，而对此类耐药性的化疗前检测仍是临床上一个难以解决的问题。核素显像预测肿瘤化疗耐药性是近几年在无创性检测化疗耐药性方面的尝试[4]，其中又以99mTc-MIBI肺显像研究较多。99mTc-MIBI静脉注射后灌注到癌组织，由细胞膜负膜电位驱动被动进入癌细胞，摄取后有两种途径：一是被细胞膜上P-170糖蛋白主动转运、清除出癌细胞，另一途径是99mTc-MIBI进一步进入癌细胞的线粒体。静脉注射99mTc-MIBI后的早期肺显像主要反映肺癌组织血流灌注和细胞摄取99 mTc-MIBI的数量，延迟肺显像主要反映被P-糖蛋白清除后线粒体内残留的99mTc-MIBI。计算早期(15?min)和晚期(2～3?h)肺癌99mTc-MIBI放射性摄取比值和E值能反映癌细胞膜P-糖蛋白的密度和活力，可能对预测肺癌多药耐药有一定的指导作用。据文献报告，在非小细胞肺癌细胞膜上P-170糖蛋白功能增强活跃时，进入肺癌细胞的99 mTc-MIBI会很快被P-170糖蛋白这一“药物泵”清除出去，导致化疗药物从肿瘤细胞内很快被清除，临床上表现为对化疗药物产生耐药性[5]。Michael等[6]对24例非小细胞肺癌化疗前99mTc-MIBI检测时发现：24%的患者99mTc-MIBI的清除指数与正常组织比较高出1.3～1.7倍，对化疗耐药的患者的99 mTc-MIBI清除指数显著高于对化疗敏感的肺癌患者(P<0.01)。此结果提示99mTc-MIBI清除指数对预测肿瘤P-糖蛋白功能增强所产生的肿瘤耐药性具有一定的帮助。
, 百拇医药
但近年来研究也提示：P-糖蛋白过度表达在非小细胞肺癌的耐药机理中并不占主要作用[7]。本研究显示，T/N比值与肿瘤直径、组织学类型、分期及化疗疗效无明显关系。反映P-170糖蛋白功能的99mTc-MIBI清除指数在化疗无效组和化疗有效组之间未见显著差异(P>0.05)，与病理学类型和转移与否也无明显关系(P>0.05)。
本研究结果未能提示99mTc-MIBI清除指数有助于预测非小细胞肺癌的化疗耐药性，可能与99mTc-MIBI肺显像仅反映P-170糖蛋白功能，而P-170糖蛋白在肺癌耐药中不占主要机理有关。肺癌耐药机理极其复杂，已知的有MRP、mdr-Ⅰ、GST-π及Topo异构酶等耐药机制，就肺癌本身而言其耐药性还与肿瘤的生物学特性、化疗药物的选择等有关。本研究提示与肺癌耐药相关的因素还需进一步研究。
参考文献
, 百拇医药
1，Deuchaers K, Ling V. P-glycoprotein and multidrug resistance in cancer chemotherapy. Semin Onocl,1989,16(2)∶156-165.
2，Broxterman HJ, Lankema J, Pinedo HM. How to probe clinical tumor samples for P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein. Eur J Cancer,1996,32(12)∶1024-1033.
3，Mueller S, GAUTH-Tougelides B, Creutzig H. Imaging of malignant tumors with 99 mTc-sestamibi. J Nucl Med,1987,28(6)∶562.
, 百拇医药
4，Sugawara I, Yamada H, Nakamura H, et al. Preferential expression of the multidrug resistance-associated protein (MRP) in adenocarcinoma of the lung. Int J Cancer,1995,64(5)∶323-325.
5，Ota E, Abe Y, Oshika Y, et al. Expression of the multidrug resistance associate protein (PRP) gene in non-small cell lung cancer. Br J Cancer,1995,72(5)∶550-540.
6，Koukourakis M, Koukouraki S, Giatromanolaki A, et al. Non-small cell lung cancer functional imaging: increased hexakis-2-methoxy-isobutyl-isonitrile tumor clearance correlates with resistance to cytotoxic treatment. Clinical Cancer Research,1997,3(5)∶749-754.
7，Nakamura M, Ota M, Ozeki Y, et al. Expression of the multidrug resistance (MDRI) in non-small cell lung cancer. Jpn J Cancer,1994,9(4)∶538-541.
(收稿：1999-11-23 修回：2000-03-07), 百拇医药