立体聚焦热疗加放射治疗盆腔恶性肿瘤的临床研究
作者：王仁本 李建彬 于金明 陈延条 余兵 孟凡会 姬华 周涛
单位：王仁本(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；李建彬(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；于金明(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；陈延条(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；余兵(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
关键词：立体聚焦；深部区域热疗；放射治疗；盆腔恶性肿瘤
立体聚焦热疗加放射治疗盆腔恶性肿瘤的临床研究 〔摘要〕 目的 探讨BSD2000型热疗机深部立体聚焦热疗结合放射治疗盆腔恶性肿瘤的疗效。方法 自1995年8月至1997年12月我们将61例盆腔复发或转移的恶性肿瘤病人随机分为热疗加放疗组(31例)和单纯放疗组(30例)。热疗采用立体聚焦的BSD2000型热疗机，Sigma60辐射器，每周热疗两次，每次均于同日放疗后30分钟内进行，每次40～60分钟。平均每例热疗3.5次。采用高电阻铅测温针肿瘤内测温。放疗用6MV或15MV x线，每周5次，每次1.8～2.0Gy，三野或四野照射，均用缩野技术。热疗加放疗组平均照射56Gy，单纯放疗组60.5Gy。结果 治疗结束后热疗加放疗组CR率为64.5%；单纯放疗组为33.33%(P<0.05)。放疗至20Gy时两组的CR+PR率即显示有明显的意义(P<0.05)。当放疗至40Gy时热疗加放疗组的CR率即达55.2%，明显高于单纯放疗组(23.3%)P<0.05。热疗加放疗组的副作用包括加热区域疼痛，股外侧烧灼样感，脉搏增快，血压升高，皮肤水疱。两组皮肤反应均低于Ⅱ°。发生率两组无明显差异(分别为22.6%，16.7%)。结论 采用BSD2000型深部立体聚焦热疗机热疗结合放疗可以明显提高盆腔复发或转移恶性肿瘤的疗效，减少放疗的并发症。
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〔中图分类号〕 R730.58 〔文献标识码〕B
The clinical study of stereotactic focus hyperthermia combined with rediotherapy for pelvic malignancies
Wang Renben,Li Jianbin,Yu Jinming,et al.
(Shandong Tumor Hospital and Institute, Jinan,250117)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the effect of deep regional stereotactic focalized hyperthermia using BSD2000 system and sigma60 radiator on recurrent or metastatic malignancies in pelvis.Methods From August 1995 to December 1997,61 patients with recurrent or metastatic malignancies of pelvis were randomized into two groups:hyperthermia combined with radiotherapy group (HTRT) (31 cases) and radiotherapy alone group (RT) (30 cases).Hpyerthermia were given to all patients (HTRT) twice a week immediately after rediotherapy.Total course of hyperthermia ranged from 1 to 12 times (average 3.5 times).Heating lasted 40 to 60 minutes.Direct thermometry with high resistance leads was used to measure the temperature by inserting Teflon catheter into the tumor whenever possible.Radiotherapy was administered conventionally once a day five times a week,with a dose of 1.8 to 2.0 Gy in all patients.The 3 or 4 fields and shrunk technique was used in all patients.Total radiation doses for HTRT ranged from 20 to 62 Gy (average 56 Gy) and 55 to 65 Gy(average 60.5Gy)for RT alone.Results The overall CR rate for HTRT group was 64.5% and for RT alone was 33.3%(P<0.05).The CR+PR rate for HTRT group was better than RT alone group when radiation doses reached 20Gy(P<0.05).When radiation doses reached 40 Gy,the CR rate was 55.2% for HTRT group and 23.3% for RT alone (P<0.05).The toxic reactions included pain within the area of heating,burning sensation in the lateral thigh,increase of pulse rate, change of blood pressure and blisters.The toxic reactions of skin of two groups were similar (0～Ⅱ°),the incidences were 22.6% and 16.7%,respectively.Conclusions The deep regional stereotactic focalized hyperthermia combined with radiotherapy improved significantly the CR rates for recurrent metastatic malignancies of pelvis and reduced the complication due to radiotherapy.
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〔Key words〕 stereotactic focus;deep regional hyperthermia;radiotherapy;pelvic malignancies.
自70年代以来，热疗加放射治疗恶性肿瘤的报道逐渐增多。大多数实验室和临床研究业已证明热疗和放射治疗联合应用可以明显提高肿瘤的局部控制率，从而提高病人的生存率。但以往的报道多为表浅恶性肿瘤，由于受热疗设备、测温技术等因素的限制，对深部肿瘤(深度>3cm)或较大肿瘤的热疗加放疗的经验仍很局限。80年代以来，深部区域非侵入式加热技术的临床应用取得了很大进步，如环行阵列聚焦微波加热技术(BSD2000型热疗机)和超声多元阵加热技术等。本研究采用美国BSD公司生产的立体聚焦BSD2000型热疗机对盆腔复发或转移的恶性肿瘤进行热疗加放射治疗的临床研究。现将结果报告如下。
材料和方法
一般临床资料：自1995年8月～1997年12月，我们将经病理组织学证实的盆腔复发或转移的恶性肿瘤病人61例按随机分组法分为热疗加放疗组(31例)和单纯放疗组(30例)。其中男40例，女21例，年龄23～80岁，平均52.3岁。病理类型以直肠腺癌最多(38例)占62.3%。其次为宫颈鳞癌(8例)占13.1%)，膀胱移行上皮癌(6例)占9.8%，脊索瘤(4例)占6.6%。两组的一般临床资料见表1。
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表1 两组的临床资料
热疗加放疗组
单纯放疗组
性别 男
19
21
女
12
9
年龄(平均年龄)
23～82岁
(54岁)
25～77岁
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(50.5岁)
病理类型
直肠腺癌
18
22
宫颈鳞癌
4
4
膀胱移型上皮癌
3
3
脊索瘤
3
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1
直肠平滑肌肉瘤
1
0
肛管鳞癌
1
0
卵巢颗粒细胞癌
1
0
合计
31
30
入组条件：1.病人年龄≥18岁；2.karnofsky评分≥60分；3.肿瘤均位于盆腔；4.病理证实为复发或转移的恶性肿瘤；5.估计病人生存超过6个月；6.影像学检查(CT、MRI)有可见肿瘤；7.无严重的心脑血管疾病；8.治疗区域无金属插植物；9.无感染征象。
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加热治疗：热疗采用美国BSD公司生产的立体聚焦BSD2000型热疗机，Sigma60辐射器。该热疗机包括：1.四极放大器：该放大器为环行阵列，提供四个独立相位控制通道，每个通道最大输出功率为500Watts、工作频率60～120MHz，相位控制范围为60～170度。可以控制每个通道的权重、相位和频率。2.Sigma60辐射器：包括8组偶极天线，分别放置于一个透明的塑料外壳上，构成环行阵列，每组天线由两个单缝偶极子排成长列。治疗中通过控制每个象限的输出功率和相位使热场聚焦中心位于所需的肿瘤部位。3.偶合和皮肤冷却系统：辐射器和人体皮肤之间采用去离子水偶合，同时水囊中的水循环起皮肤冷却作用，其水温可调。4.计算机控制系统：治疗过程中，所有的治疗参数均通过计算机控制。5.生命体征监测系统。
本研究热疗加放疗组采用先放疗后热疗的方法，每周加热两次，每次间隔72小时以上，每次热疗均在同日放疗后30分钟内进行。热疗加放疗组病人31例平均加热3.5次(1～12次)，每次加热40～60分钟。
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电场测量和测温：每次热疗，先采用较低的功率进行试验，以选择合适的治疗频率，决定每个象限合适的功率和相位。通过放置于人体表面的四个电场探针的读数帮助调整各个象限的功能和相位。
在热疗过程中，采用BSD公司提供的高电阻铅测温针测量肿瘤内和正常组织温度，其测温准确度为+/-0.1℃。治疗前在CT引导下将Teflon导管插植于肿瘤中心部位，如果肿瘤位于直肠、阴道等腔道，则将导管放置于腔道的肿瘤中心部位。治疗中将测温针置入Teflon导管内，通过计算机监测肿瘤内、肿瘤邻近正常组织(如直肠、阴道等)和全身温度(口腔和腋下)。
本研究为减轻病人痛苦，减少并发症的发生，仅行肿瘤内单点测温，未行多点穿刺测温。
放射治疗：放射治疗采用美国Varian公司的Clinac-2100C电子直线加速器，6MV或15MV X线。采用三野或四野照射，照射至40Gy后缩野追加至所需剂量。采用常规分割剂量，每次1.8～2.0Gy，每周5次。靶区的总放疗剂量为单纯放疗组平均60.5Gy(55～65Gy)；热疗加放疗组平均56Gy(20～62Gy)，其中1例照射20Gy，1例30Gy，其余均大于50Gy。
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观察指标和分析：1.疗效评价标准：肿瘤体积根据CT、MRI测量，以肿瘤的三个垂直径的乘积作为肿瘤体积单位(cm3)。热疗加放疗组平均肿瘤体积138.5cm3(24～384cm3)，单纯放疗组124cm3(27～372cm3)。治疗前、中、后分别测量肿瘤的体积，评价肿瘤退缩情况。疗效根据WHO的实体肿瘤客观疗效评价标准(1)完全缓解(CR)：可见病灶完全消失持续时间至少4周。(2)部分缓解(PR)：肿块缩小50%以上持续时间至少4周。(3)无变化(NR)：肿块缩小不超过50%或增大不超过25%。(4)进展(PD)：病灶增大超过25%。2.治疗的毒副反应：观察治疗相关的毒副反应，并进行对比分析。
统计学分析采用χ2检验方法。
结果
两组病例治疗后随访均超过6个月，无一例失访。所有病例放疗20Gy、40Gy和治疗结束后分别行CT检查，观察肿瘤退缩情况。每次热疗过程中，观察并记录治疗的毒副反应。两组治疗效果见表2～4。治疗后热疗加放疗组的CR率为64.5%，单纯放疗组为33.3%，两组有明显的差异(P<0.05)；但总的有效率(CR+PR)两组无明显的差异(P>0.05)。
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表2 放疗20Gy时两组的结果比较
治疗方法
CR
PR
NR
合计
热疗+放疗组
5
11
15
31
单纯放疗组
0
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7
23
30
CR+PR P<0.05；CR P>0.05 表3 放疗40Gy时两组结果比较
治疗方法
CR*
PR
NR
合计
热疗+放疗组
16
4
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9
29
单纯放疗组
7
9
14
30
*P<0.05 表4 治疗结束后两组结果比较
治疗方法
CR*
PR
NR
, 百拇医药 合计
热疗+放疗组
20
7
4
31
单纯放疗组
10
11
9
30
*P<0.05
一、放疗20Gy时两组效果比较：热疗加放疗组在照射20Gy时的CR率达16.1%(5/31)；单纯放疗组无一例达CR，但两组无明显差异。总的有效率(CR+PR)两组有明显差异(P<0.05)(见表2)。
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二、放疗40Gy时两组结果比较：由表3可以看出，当放疗至40Gy时两组的CR率有明显的差异(分别为55.2%和22.3%，P<0.05)。
三、治疗结束后两组结果比较：见表4，显示热疗加放疗可提高肿瘤的CR率(P<0.05)。
四、放疗剂量与CR的关系：除2例放疗剂量<50Gy，其余均超过50Gy。本研究显示放疗剂量对CR率无明显影响(P>0.05)(见表5)。
表5 放疗剂量对CR的影响
治疗方法
<50Gy
55Gy
60Gy
P值
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热疗+放疗
0/2
11/15
9/14
单纯放疗组
0/0
2/9
8/21
>0.05
五、热疗加放疗组的肿瘤大小与疗效的关系：见表6。显示肿瘤大小与肿瘤消退无明显关系(P>0.05)。 表6 热疗加放疗组的肿瘤大小与CR率的关系(P>0.05)
肿瘤体积
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CR
PR
NR
<30cm3
4/6
2/6
0/6
30～125cm3
13/18
3/18
2/18
>125cm3
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3/7
2/7
2/7
合计
20/31
7/31
4/31
六、热疗次数与CR率的关系：本研究热疗共107次，热疗4次以上者12例，CR率为91.7%，3次以下者19例，CR率为47.4%，P<0.05。显示热疗加放疗以热疗4次以上效果好。
七、热疗温度与CR率的关系：本研究热疗温度≥42℃者27例，CR率为70.4%(19/27)；<42℃者4例，CR率为25%(1/4)，两组无明显差异(P>0.05)。热疗的质量取决于肿瘤内达到的温度和持续的时间，根据Saprato和Dewey[4]提出的等效热剂量概念，我们将加热温度和持续时间换算成TEM42.5℃，分析其与疗效的关系。本组热疗平均每次TEM42.5℃≥30者21例，CR率达81.0%；TEM42.5℃<30者10例，CR率为30.0%。两者有显著的差异(P<0.05)，说明等效热剂量与疗效有明显的关系。
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八、治疗的毒副反应：本组热疗过程中的副作用包括加热区域疼痛6例，股外侧烧灼样感4例，脉搏增快6例，血压升高4例，局部水疱2例。两组的皮肤反应按RTOG/EORTC标准评价，两组病例皮肤反应均为Ⅱ°以下，两组无明显差异(分别为22.6%和16.7%)。
讨论
一、自1866年Busch首次报告一例软组织肉瘤高热后肿瘤消失以来，热疗逐渐受到了各国肿瘤学家的重视，试验室和临床研究业已证明热疗确有治癌作用，热疗和放疗联合应用可以明显提高肿瘤细胞的杀灭率，二者联合应用不仅有热疗的直接细胞毒作用，而且可以增加肿瘤细胞对低LET射线的敏感性[1]。对肿瘤细胞的杀伤具有协同或相加作用，可以减少控制肿瘤所需的常规照射剂量，从而减轻正常组织的放射性损伤，提高肿瘤的局部控制率，提高患者的生存率，改善生存质量[2、3]。本文结果显示，照射至20Gy时热疗加放疗组的CR+PR率明显优于单纯放疗组(P<0.05)；照射至40Gy时热疗加放疗组CR率明显高于单纯放疗组证实了上述理论。总的治疗结果看热疗加放疗可以明显提高肿瘤的完全缓解率。
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二、文献报道热疗损伤癌细胞的程度与热疗温度的高低和时间的长短成正比[4]。本研究热疗使肿瘤内温度≥42℃者的CR率70.4%，而<42℃为25%，但统计学无明显差异(P>0.05)，这可能与病例数较少有关。但将温度和时间关系换算成TEM42.5℃分析发现TEM42.5℃≥30的CR率明显高于TEM42.5℃<30者，说明等效热剂量的概念与预后有一定的关系。虽然目前Leopold等[5]提出了立体温度分布的概念(T90)，但需行多点测温，意味着多点穿刺，在目前尚未解决无损测温技术的情况下，势必会造成患者的痛苦，增加不必要的并发症。因此，我们认为等效热剂量的概念可以作为临床热疗的热剂量单位。
三、目前临床热疗和放疗联合应用的加热次数和顺序仍有不同的意见[6]。大多数学者倾向于热疗应在放疗后30分钟内进行，因为这样可以最大限度地抑制放疗后肿瘤细胞的亚致死性损伤的修复，又不加重肿瘤细胞的缺氧；每周加热1～2次，以避免热耐受的产生。本研究热疗均在同日放疗后30分钟内进行，每周加热2次。结果显示热疗4次以上者的CR率明显高于3次以下者。我们认为热疗在同日放疗后30分钟内进行，每周加热2次，热疗4～8次为佳。
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四、研究中发现，对于肿块较大的肿瘤，加热温度上升较快，肿瘤退缩明显，这与其他的报告相似。在RTOG81-04研究[7]发现肿瘤直径大于3cm者78%加热可达42℃以上，这可能与较大的肿瘤组织内存在较多的乏氧细胞，肿瘤区域的血液动力学改变不同于正常组织有关。虽然较大的肿瘤热疗容易达到理想的温度，但研究发现肿瘤直径大于3cm者的预后较小于3cm者差，这可能与其热疗设备不能对较深部的肿瘤实施有效的加热有关。本研究采用立体聚焦的BSD2000型热疗机可以有效地对深部肿瘤加热，研究发现肿瘤大小与治疗结果无明显关系，有待于进一步研究。
五、有研究发现，在热疗和放疗的联合应用中放疗剂量是影响预后的重要因素。Emami等[8]报告49例转移的恶性黑色素瘤采用热疗加放疗治疗，发现放疗剂量<30Gy，30～40Gy者和>40Gy的CR率分别为38.1%，76.2%和76%。显示放疗剂量<30Gy效果差，但无统计学意义。本研究仅2例放疗剂量<50Gy，无一例达CR或PR，而放疗达50Gy以上的CR率达69.0%。
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基金项目：山东省医学科学院资助项目(962721)
作者简介：王仁本(1962-)，男，山东海阳人，学士，副主任医师，从事肿瘤放射治疗和热疗专业。
孟凡会(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
姬华(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
周涛(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
参考文献
1，Kuroda M,Urano M,Nishimura Y,Reynolds R.Induction thermochemotherapy increases therapeutic gain factor for the fractionated radiotherapy given to a mouse fibrosarcoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:411-417
, http://www.100md.com
2，Overgaard J.Overgaard M.Hyperthermia as an adjuvant to radiotherapy in the treatment of malignant melanoma.Int J Hyperthermia.1987;3:483-501
3，Kapp DS,Barnett TA,Cox RS,et al.Hyperthermia and radiation therapy of local-regional recurrrent breast cancer:Prognostic factors for response and local control of diffuse or nodular tumors.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1991;20:1147-1164
4，Sapareto SA,Dewey WC.Thermal dose determination in cancer therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1984;10:787-800
, 百拇医药
5，Leopold KA, Dewhirst M, Samulski T, et al.Relationships among tumor temperature,treatment time and histopathological outcome using preoperative hyperthermia with radiation in soft tissure sarcomas.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1992;22:989-998
6，Machin D,Parmar MKB.Hyperthermia in cancer treatment.Lancet.1995;345:1635-1636
7，Perez CA, Gillespie B, Pajak T, et al.Quality assurance problems in clinical hyperthermia and its impact on therapeutic outcome:A report by the RTOG.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989;16:551-558
8，Myerson RJ,Emami BN Pilepioh MV,et al.Physical predictors of adequate hyperthermia with the annular phased array.Int J Hyperthermia.1989;5:749
收稿日期：1999-3-20, http://www.100md.com
单位：王仁本(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；李建彬(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；于金明(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；陈延条(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)；余兵(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
关键词：立体聚焦；深部区域热疗；放射治疗；盆腔恶性肿瘤
立体聚焦热疗加放射治疗盆腔恶性肿瘤的临床研究 〔摘要〕 目的 探讨BSD2000型热疗机深部立体聚焦热疗结合放射治疗盆腔恶性肿瘤的疗效。方法 自1995年8月至1997年12月我们将61例盆腔复发或转移的恶性肿瘤病人随机分为热疗加放疗组(31例)和单纯放疗组(30例)。热疗采用立体聚焦的BSD2000型热疗机，Sigma60辐射器，每周热疗两次，每次均于同日放疗后30分钟内进行，每次40～60分钟。平均每例热疗3.5次。采用高电阻铅测温针肿瘤内测温。放疗用6MV或15MV x线，每周5次，每次1.8～2.0Gy，三野或四野照射，均用缩野技术。热疗加放疗组平均照射56Gy，单纯放疗组60.5Gy。结果 治疗结束后热疗加放疗组CR率为64.5%；单纯放疗组为33.33%(P<0.05)。放疗至20Gy时两组的CR+PR率即显示有明显的意义(P<0.05)。当放疗至40Gy时热疗加放疗组的CR率即达55.2%，明显高于单纯放疗组(23.3%)P<0.05。热疗加放疗组的副作用包括加热区域疼痛，股外侧烧灼样感，脉搏增快，血压升高，皮肤水疱。两组皮肤反应均低于Ⅱ°。发生率两组无明显差异(分别为22.6%，16.7%)。结论 采用BSD2000型深部立体聚焦热疗机热疗结合放疗可以明显提高盆腔复发或转移恶性肿瘤的疗效，减少放疗的并发症。
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〔中图分类号〕 R730.58 〔文献标识码〕B
The clinical study of stereotactic focus hyperthermia combined with rediotherapy for pelvic malignancies
Wang Renben,Li Jianbin,Yu Jinming,et al.
(Shandong Tumor Hospital and Institute, Jinan,250117)
〔Abstract〕 Objective To evaluate the effect of deep regional stereotactic focalized hyperthermia using BSD2000 system and sigma60 radiator on recurrent or metastatic malignancies in pelvis.Methods From August 1995 to December 1997,61 patients with recurrent or metastatic malignancies of pelvis were randomized into two groups:hyperthermia combined with radiotherapy group (HTRT) (31 cases) and radiotherapy alone group (RT) (30 cases).Hpyerthermia were given to all patients (HTRT) twice a week immediately after rediotherapy.Total course of hyperthermia ranged from 1 to 12 times (average 3.5 times).Heating lasted 40 to 60 minutes.Direct thermometry with high resistance leads was used to measure the temperature by inserting Teflon catheter into the tumor whenever possible.Radiotherapy was administered conventionally once a day five times a week,with a dose of 1.8 to 2.0 Gy in all patients.The 3 or 4 fields and shrunk technique was used in all patients.Total radiation doses for HTRT ranged from 20 to 62 Gy (average 56 Gy) and 55 to 65 Gy(average 60.5Gy)for RT alone.Results The overall CR rate for HTRT group was 64.5% and for RT alone was 33.3%(P<0.05).The CR+PR rate for HTRT group was better than RT alone group when radiation doses reached 20Gy(P<0.05).When radiation doses reached 40 Gy,the CR rate was 55.2% for HTRT group and 23.3% for RT alone (P<0.05).The toxic reactions included pain within the area of heating,burning sensation in the lateral thigh,increase of pulse rate, change of blood pressure and blisters.The toxic reactions of skin of two groups were similar (0～Ⅱ°),the incidences were 22.6% and 16.7%,respectively.Conclusions The deep regional stereotactic focalized hyperthermia combined with radiotherapy improved significantly the CR rates for recurrent metastatic malignancies of pelvis and reduced the complication due to radiotherapy.
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〔Key words〕 stereotactic focus;deep regional hyperthermia;radiotherapy;pelvic malignancies.
自70年代以来，热疗加放射治疗恶性肿瘤的报道逐渐增多。大多数实验室和临床研究业已证明热疗和放射治疗联合应用可以明显提高肿瘤的局部控制率，从而提高病人的生存率。但以往的报道多为表浅恶性肿瘤，由于受热疗设备、测温技术等因素的限制，对深部肿瘤(深度>3cm)或较大肿瘤的热疗加放疗的经验仍很局限。80年代以来，深部区域非侵入式加热技术的临床应用取得了很大进步，如环行阵列聚焦微波加热技术(BSD2000型热疗机)和超声多元阵加热技术等。本研究采用美国BSD公司生产的立体聚焦BSD2000型热疗机对盆腔复发或转移的恶性肿瘤进行热疗加放射治疗的临床研究。现将结果报告如下。
材料和方法
一般临床资料：自1995年8月～1997年12月，我们将经病理组织学证实的盆腔复发或转移的恶性肿瘤病人61例按随机分组法分为热疗加放疗组(31例)和单纯放疗组(30例)。其中男40例，女21例，年龄23～80岁，平均52.3岁。病理类型以直肠腺癌最多(38例)占62.3%。其次为宫颈鳞癌(8例)占13.1%)，膀胱移行上皮癌(6例)占9.8%，脊索瘤(4例)占6.6%。两组的一般临床资料见表1。
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表1 两组的临床资料
热疗加放疗组
单纯放疗组
性别 男
19
21
女
12
9
年龄(平均年龄)
23～82岁
(54岁)
25～77岁
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(50.5岁)
病理类型
直肠腺癌
18
22
宫颈鳞癌
4
4
膀胱移型上皮癌
3
3
脊索瘤
3
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1
直肠平滑肌肉瘤
1
0
肛管鳞癌
1
0
卵巢颗粒细胞癌
1
0
合计
31
30
入组条件：1.病人年龄≥18岁；2.karnofsky评分≥60分；3.肿瘤均位于盆腔；4.病理证实为复发或转移的恶性肿瘤；5.估计病人生存超过6个月；6.影像学检查(CT、MRI)有可见肿瘤；7.无严重的心脑血管疾病；8.治疗区域无金属插植物；9.无感染征象。
, http://www.100md.com
加热治疗：热疗采用美国BSD公司生产的立体聚焦BSD2000型热疗机，Sigma60辐射器。该热疗机包括：1.四极放大器：该放大器为环行阵列，提供四个独立相位控制通道，每个通道最大输出功率为500Watts、工作频率60～120MHz，相位控制范围为60～170度。可以控制每个通道的权重、相位和频率。2.Sigma60辐射器：包括8组偶极天线，分别放置于一个透明的塑料外壳上，构成环行阵列，每组天线由两个单缝偶极子排成长列。治疗中通过控制每个象限的输出功率和相位使热场聚焦中心位于所需的肿瘤部位。3.偶合和皮肤冷却系统：辐射器和人体皮肤之间采用去离子水偶合，同时水囊中的水循环起皮肤冷却作用，其水温可调。4.计算机控制系统：治疗过程中，所有的治疗参数均通过计算机控制。5.生命体征监测系统。
本研究热疗加放疗组采用先放疗后热疗的方法，每周加热两次，每次间隔72小时以上，每次热疗均在同日放疗后30分钟内进行。热疗加放疗组病人31例平均加热3.5次(1～12次)，每次加热40～60分钟。
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电场测量和测温：每次热疗，先采用较低的功率进行试验，以选择合适的治疗频率，决定每个象限合适的功率和相位。通过放置于人体表面的四个电场探针的读数帮助调整各个象限的功能和相位。
在热疗过程中，采用BSD公司提供的高电阻铅测温针测量肿瘤内和正常组织温度，其测温准确度为+/-0.1℃。治疗前在CT引导下将Teflon导管插植于肿瘤中心部位，如果肿瘤位于直肠、阴道等腔道，则将导管放置于腔道的肿瘤中心部位。治疗中将测温针置入Teflon导管内，通过计算机监测肿瘤内、肿瘤邻近正常组织(如直肠、阴道等)和全身温度(口腔和腋下)。
本研究为减轻病人痛苦，减少并发症的发生，仅行肿瘤内单点测温，未行多点穿刺测温。
放射治疗：放射治疗采用美国Varian公司的Clinac-2100C电子直线加速器，6MV或15MV X线。采用三野或四野照射，照射至40Gy后缩野追加至所需剂量。采用常规分割剂量，每次1.8～2.0Gy，每周5次。靶区的总放疗剂量为单纯放疗组平均60.5Gy(55～65Gy)；热疗加放疗组平均56Gy(20～62Gy)，其中1例照射20Gy，1例30Gy，其余均大于50Gy。
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观察指标和分析：1.疗效评价标准：肿瘤体积根据CT、MRI测量，以肿瘤的三个垂直径的乘积作为肿瘤体积单位(cm3)。热疗加放疗组平均肿瘤体积138.5cm3(24～384cm3)，单纯放疗组124cm3(27～372cm3)。治疗前、中、后分别测量肿瘤的体积，评价肿瘤退缩情况。疗效根据WHO的实体肿瘤客观疗效评价标准(1)完全缓解(CR)：可见病灶完全消失持续时间至少4周。(2)部分缓解(PR)：肿块缩小50%以上持续时间至少4周。(3)无变化(NR)：肿块缩小不超过50%或增大不超过25%。(4)进展(PD)：病灶增大超过25%。2.治疗的毒副反应：观察治疗相关的毒副反应，并进行对比分析。
统计学分析采用χ2检验方法。
结果
两组病例治疗后随访均超过6个月，无一例失访。所有病例放疗20Gy、40Gy和治疗结束后分别行CT检查，观察肿瘤退缩情况。每次热疗过程中，观察并记录治疗的毒副反应。两组治疗效果见表2～4。治疗后热疗加放疗组的CR率为64.5%，单纯放疗组为33.3%，两组有明显的差异(P<0.05)；但总的有效率(CR+PR)两组无明显的差异(P>0.05)。
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表2 放疗20Gy时两组的结果比较
治疗方法
CR
PR
NR
合计
热疗+放疗组
5
11
15
31
单纯放疗组
0
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7
23
30
CR+PR P<0.05；CR P>0.05 表3 放疗40Gy时两组结果比较
治疗方法
CR*
PR
NR
合计
热疗+放疗组
16
4
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9
29
单纯放疗组
7
9
14
30
*P<0.05 表4 治疗结束后两组结果比较
治疗方法
CR*
PR
NR
, 百拇医药 合计
热疗+放疗组
20
7
4
31
单纯放疗组
10
11
9
30
*P<0.05
一、放疗20Gy时两组效果比较：热疗加放疗组在照射20Gy时的CR率达16.1%(5/31)；单纯放疗组无一例达CR，但两组无明显差异。总的有效率(CR+PR)两组有明显差异(P<0.05)(见表2)。
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二、放疗40Gy时两组结果比较：由表3可以看出，当放疗至40Gy时两组的CR率有明显的差异(分别为55.2%和22.3%，P<0.05)。
三、治疗结束后两组结果比较：见表4，显示热疗加放疗可提高肿瘤的CR率(P<0.05)。
四、放疗剂量与CR的关系：除2例放疗剂量<50Gy，其余均超过50Gy。本研究显示放疗剂量对CR率无明显影响(P>0.05)(见表5)。
表5 放疗剂量对CR的影响
治疗方法
<50Gy
55Gy
60Gy
P值
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热疗+放疗
0/2
11/15
9/14
单纯放疗组
0/0
2/9
8/21
>0.05
五、热疗加放疗组的肿瘤大小与疗效的关系：见表6。显示肿瘤大小与肿瘤消退无明显关系(P>0.05)。 表6 热疗加放疗组的肿瘤大小与CR率的关系(P>0.05)
肿瘤体积
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CR
PR
NR
<30cm3
4/6
2/6
0/6
30～125cm3
13/18
3/18
2/18
>125cm3
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3/7
2/7
2/7
合计
20/31
7/31
4/31
六、热疗次数与CR率的关系：本研究热疗共107次，热疗4次以上者12例，CR率为91.7%，3次以下者19例，CR率为47.4%，P<0.05。显示热疗加放疗以热疗4次以上效果好。
七、热疗温度与CR率的关系：本研究热疗温度≥42℃者27例，CR率为70.4%(19/27)；<42℃者4例，CR率为25%(1/4)，两组无明显差异(P>0.05)。热疗的质量取决于肿瘤内达到的温度和持续的时间，根据Saprato和Dewey[4]提出的等效热剂量概念，我们将加热温度和持续时间换算成TEM42.5℃，分析其与疗效的关系。本组热疗平均每次TEM42.5℃≥30者21例，CR率达81.0%；TEM42.5℃<30者10例，CR率为30.0%。两者有显著的差异(P<0.05)，说明等效热剂量与疗效有明显的关系。
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八、治疗的毒副反应：本组热疗过程中的副作用包括加热区域疼痛6例，股外侧烧灼样感4例，脉搏增快6例，血压升高4例，局部水疱2例。两组的皮肤反应按RTOG/EORTC标准评价，两组病例皮肤反应均为Ⅱ°以下，两组无明显差异(分别为22.6%和16.7%)。
讨论
一、自1866年Busch首次报告一例软组织肉瘤高热后肿瘤消失以来，热疗逐渐受到了各国肿瘤学家的重视，试验室和临床研究业已证明热疗确有治癌作用，热疗和放疗联合应用可以明显提高肿瘤细胞的杀灭率，二者联合应用不仅有热疗的直接细胞毒作用，而且可以增加肿瘤细胞对低LET射线的敏感性[1]。对肿瘤细胞的杀伤具有协同或相加作用，可以减少控制肿瘤所需的常规照射剂量，从而减轻正常组织的放射性损伤，提高肿瘤的局部控制率，提高患者的生存率，改善生存质量[2、3]。本文结果显示，照射至20Gy时热疗加放疗组的CR+PR率明显优于单纯放疗组(P<0.05)；照射至40Gy时热疗加放疗组CR率明显高于单纯放疗组证实了上述理论。总的治疗结果看热疗加放疗可以明显提高肿瘤的完全缓解率。
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二、文献报道热疗损伤癌细胞的程度与热疗温度的高低和时间的长短成正比[4]。本研究热疗使肿瘤内温度≥42℃者的CR率70.4%，而<42℃为25%，但统计学无明显差异(P>0.05)，这可能与病例数较少有关。但将温度和时间关系换算成TEM42.5℃分析发现TEM42.5℃≥30的CR率明显高于TEM42.5℃<30者，说明等效热剂量的概念与预后有一定的关系。虽然目前Leopold等[5]提出了立体温度分布的概念(T90)，但需行多点测温，意味着多点穿刺，在目前尚未解决无损测温技术的情况下，势必会造成患者的痛苦，增加不必要的并发症。因此，我们认为等效热剂量的概念可以作为临床热疗的热剂量单位。
三、目前临床热疗和放疗联合应用的加热次数和顺序仍有不同的意见[6]。大多数学者倾向于热疗应在放疗后30分钟内进行，因为这样可以最大限度地抑制放疗后肿瘤细胞的亚致死性损伤的修复，又不加重肿瘤细胞的缺氧；每周加热1～2次，以避免热耐受的产生。本研究热疗均在同日放疗后30分钟内进行，每周加热2次。结果显示热疗4次以上者的CR率明显高于3次以下者。我们认为热疗在同日放疗后30分钟内进行，每周加热2次，热疗4～8次为佳。
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四、研究中发现，对于肿块较大的肿瘤，加热温度上升较快，肿瘤退缩明显，这与其他的报告相似。在RTOG81-04研究[7]发现肿瘤直径大于3cm者78%加热可达42℃以上，这可能与较大的肿瘤组织内存在较多的乏氧细胞，肿瘤区域的血液动力学改变不同于正常组织有关。虽然较大的肿瘤热疗容易达到理想的温度，但研究发现肿瘤直径大于3cm者的预后较小于3cm者差，这可能与其热疗设备不能对较深部的肿瘤实施有效的加热有关。本研究采用立体聚焦的BSD2000型热疗机可以有效地对深部肿瘤加热，研究发现肿瘤大小与治疗结果无明显关系，有待于进一步研究。
五、有研究发现，在热疗和放疗的联合应用中放疗剂量是影响预后的重要因素。Emami等[8]报告49例转移的恶性黑色素瘤采用热疗加放疗治疗，发现放疗剂量<30Gy，30～40Gy者和>40Gy的CR率分别为38.1%，76.2%和76%。显示放疗剂量<30Gy效果差，但无统计学意义。本研究仅2例放疗剂量<50Gy，无一例达CR或PR，而放疗达50Gy以上的CR率达69.0%。
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基金项目：山东省医学科学院资助项目(962721)
作者简介：王仁本(1962-)，男，山东海阳人，学士，副主任医师，从事肿瘤放射治疗和热疗专业。
孟凡会(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
姬华(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
周涛(山东省肿瘤防治研究院 济南 250117)
参考文献
1，Kuroda M,Urano M,Nishimura Y,Reynolds R.Induction thermochemotherapy increases therapeutic gain factor for the fractionated radiotherapy given to a mouse fibrosarcoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38:411-417
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2，Overgaard J.Overgaard M.Hyperthermia as an adjuvant to radiotherapy in the treatment of malignant melanoma.Int J Hyperthermia.1987;3:483-501
3，Kapp DS,Barnett TA,Cox RS,et al.Hyperthermia and radiation therapy of local-regional recurrrent breast cancer:Prognostic factors for response and local control of diffuse or nodular tumors.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1991;20:1147-1164
4，Sapareto SA,Dewey WC.Thermal dose determination in cancer therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1984;10:787-800
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5，Leopold KA, Dewhirst M, Samulski T, et al.Relationships among tumor temperature,treatment time and histopathological outcome using preoperative hyperthermia with radiation in soft tissure sarcomas.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1992;22:989-998
6，Machin D,Parmar MKB.Hyperthermia in cancer treatment.Lancet.1995;345:1635-1636
7，Perez CA, Gillespie B, Pajak T, et al.Quality assurance problems in clinical hyperthermia and its impact on therapeutic outcome:A report by the RTOG.Int J Radiat Oncol Biol Phys.1989;16:551-558
8，Myerson RJ,Emami BN Pilepioh MV,et al.Physical predictors of adequate hyperthermia with the annular phased array.Int J Hyperthermia.1989;5:749
收稿日期：1999-3-20, http://www.100md.com