急性胰腺炎的发病机制研究进展
作者：张红 李永渝
单位：张红(遵义医学院病理生理教研室，贵州 遵义 563003)；李永渝(遵义医学院病理生理教研室，贵州 遵义 563003)
关键词：
中国危重病急救医学000226 分类号：R657.51 文献标识码：A
文章编号：1003-0603(2000)02-0121-05▲
急性胰腺炎(AP)是临床常见的急腹症，除有局部的病理损伤表现外，常伴有明显的全身炎症反应，甚至并发多器官损伤，病死率很高。虽然，人们在AP的发病机制方面进行了大量的研究，并提出了很多有价值的学说，但其确切机制至今仍未完全阐明。近年来，国内外学者在研究AP发病机制方面已将主要观点由“胰酶消化学说”、“自由基损伤学说”转至“胰腺微循环障碍学说”、“胰腺腺泡内钙超载学说”、“白细胞内皮细胞间相互作用学说”和“细胞因子学说”等方面。本文对近年来有关AP的发病机制方面研究的主要进展进行综述。
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1 胰腺的自身消化
最初，人们认为胰腺的自我消化是由于胰酶在胰腺细胞外被激活所致。Steer等[1]在两种不同的AP动物模型中观察到了同样的细胞内现象，从而证实酶原的胰内激活可以通过溶酶体水解酶的作用而在腺泡细胞内发生。近来，Eryani等[2]又发现，在几个有遗传倾向的胰腺炎家族中，有第7号染色体上阳离子胰蛋白酶原基因的突变，从而自基因水平进一步支持胰蛋白酶在AP始发中的意义。Hofbauer等[3]把超大量的雨蛙肽和离体的胰腺腺泡共同孵育，观察到胰蛋白酶原迅速活化，并用免疫定位技术确定了胰蛋白酶原的激活发生在含有溶酶体水解酶、主要是组织蛋白酶B的胞浆空泡中。由此提示：在AP的早期阶段，胰蛋白酶原的活化是在腺泡的亚细胞器中，有活性的胰蛋白酶再被释放入胞浆中而发挥作用。Luthen等[4]应用免疫组化方法观察到胰蛋白酶的活化部位在胰腺细胞的底端，进一步证实了胰酶的活化起源于腺细胞内，而非胰腺间质或胰管腔内。Niederau等[5]观察发现，在不同的AP动物模型和AP患者中，许多生化和形态学的改变是相同的，如胰蛋白酶在腺细胞内的过早激活。他进一步观察到，虽然活化的胰蛋白酶可以激活其它蛋白酶，但直接损伤胰腺腺泡的，并非胰蛋白酶而是其它酶类，如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、磷脂酶等。
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磷脂酶A2(PLA2)是调控花生四烯酸代谢和血小板激活因子(PAF)生成的限速酶，在生理情况下以无活性的前体形式存在。PLA2是一个强有力的炎性介质，在AP等严重疾病时，有活性的PLA2释放明显增加，AP的严重程度与其活性呈正相关[6]。Nevalainen等[6]用免疫测定的方法研究证实：体内存在着两种形式的PLA2，即胰腺型(Ⅰ型)和非胰腺型(Ⅱ型、滑液型)。在AP患者的循环中，Ⅰ型PLA2几乎无生物学活性，而参与AP发生、发展的主要是Ⅱ型PLA2。Uhl等[7]用两种不同的方法分别制成轻型和重型AP模型，进一步证实来源于胰腺外的Ⅱ型PLA2在重型急性胰腺炎(SAP)的局部坏死和全身炎症反应中发挥重要作用。他在另一项研究[7]中观察PLA2拮抗剂对实验性AP的治疗作用，结果发现PLA2拮抗剂可以明显减轻胰腺组织损伤，保护胰腺细胞，其作用主要是通过降低Ⅱ型PLA2的活性实现的，从而进一步揭示Ⅱ型PLA2在人或动物AP中发挥着重要的作用。
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关于PLA2被催化激活的过程及其致损伤机制，目前尚无统一认识。很多学者认为活化的PLA2可以将胆汁中的卵磷脂和脑磷脂转变为溶血卵磷脂和溶血脑磷脂，而后两者具有细胞毒性，可导致胰腺细胞膜的溶解和破坏，最终发生胰腺的自身消化。已知，AP早期即有腺泡细胞膜稳定性下降、钙通道受损、腺泡细胞内Ca2+浓度的异常增高[8]，而Ca2+的超载可以激活PLA2，催化膜磷脂水解生成白三烯(LT)、血栓素A2(TXA2)及血小板激活因子(PAF)，造成胰腺微循环紊乱等改变，进一步加重胰腺的损伤[9]。
2 自由基的作用
Sanfey等[10]用狗离体胰腺灌流标本，根据AP的可能发生机制复制出胆石性、乙醇性、缺血性3种不同的AP模型，发现不同原因引起的AP均有自由基生成增多，提示自由基引起损伤是各种病因导致AP的共同环节。作者在灌注液中加入黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇预先灌注4小时，能有效预防3种AP胰腺水肿的发生和胰淀粉酶的升高，提示黄嘌呤氧化酶催化生成的大量氧自由基可能介导了AP发病机制中的关键环节。范学良等[11]又在整体水平上探讨了自由基与AP的关系，观察到AP的发展过程中血浆、组织中脂质过氧化物(LPO)明显升高，进一步证实自由基在AP的发生、发展过程中起重要的损伤作用。
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AP时，除黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤生成氧自由基外，还有其它产生氧自由基的途径。Kusterer等[12] 在大鼠胰管内逆行注射牛磺胆酸钠复制出AP模型，观察到胰小叶间动脉明显收缩、白细胞粘附、胰腺组织发生坏死，这些病理改变可被氧自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)所拮抗，而别嘌呤醇却不能预防胰腺的上述病理改变。提示此时的氧自由基并非由黄嘌呤氧化酶催化产生，推测可能是由于胰腺缺血再灌注过程中中性粒细胞内的NADPH氧化酶激活，致使中性粒细胞“呼吸爆炸”而产生大量的氧自由基。
氧自由基及其攻击细胞膜后形成的LPO，可以破坏多不饱和脂肪酸、蛋白质、粘多糖等重要的生物分子；可以引起微血管痉挛，损伤微血管内皮细胞，使毛细血管通透性增加；另外还可以促使白细胞的粘附，引起胰腺的微循环紊乱。过多的氧自由基还可使腺泡细胞破坏，以及引起胰酶的细胞外和细胞内激活，导致AP时胰腺损伤的一系列恶性循环[13]。
3 胰腺的微循环紊乱
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由于胰腺小叶的小叶内动脉属终动脉，所以，胰腺组织对缺血高度敏感。胰腺微循环障碍不仅可以作为AP的始动环节，也是水肿性AP向出血坏死性转化的重要因素等[14]。Menger等[14]用活体荧光显微镜对缺血-再灌注时大鼠的胰腺微循环改变进行定量分析，结果显示：缺血再灌注时胰腺微循环改变主要表现为：毛细血管灌流障碍，后微静脉内白 细胞粘附，出现无复流及复流奇象(no reflow and reflow paradox phenomenon)。提示：缺血-再灌注时胰腺组织的灌流减少及白细胞粘附可能是致AP时病理改变加重的重要因素。
多种因素可导致胰腺的血液循环紊乱，尤其得到公认的是下列各种体液因子的作用。
3.1 花生四烯酸代谢产物的平衡紊乱：TXA2和前列环素(PGI2)是花生四烯酸的代谢产物。TXA2是血小板产生的强烈的血管收缩剂，它能进一步刺激血小板的聚集，导致血栓的形成。而PGI2系血管内皮细胞及内皮下层和中层细胞合成，有舒张血管、抑制血小板聚集的作用。生物体内存在着TXA2-PGI2平衡机制，两者的平衡对于维持血管和细胞的自稳有着重要的作用。在大鼠的急性坏死性胰腺炎，可见TXA2生成明显增加，胰腺血管异常收缩、痉挛，微血栓形成，血流量下降[9]。TXA2的合成抑制剂可以减轻胰腺的损伤，提高动物的生存率。而使用环氧化酶抑制剂吲哚美辛完全阻断前列腺素的合成，并未使ANP的病程好转，这些结果提示：TXA2在ANP大鼠的胰循环紊乱中发挥重要作用，而PGI2在其中的作用不明显；TXA2和PGI2保持平衡可以维持血管的舒缩平衡，使胰腺组织免受缺血性损伤。
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3.2 内皮素(ET)和一氧化氮(NO)：ET和NO是内皮细胞分泌的两种重要的血管活性物质。目前发现的内皮素包括了3种生理活性肽，即ET-1、ET-2、ET-3，ET参与缺血、缺氧与再灌注损伤。Takaori等[15]发现给正常狗注射不同剂量ET，肝脏血流量及平均动脉压未发现变化，而胰组织血流量(PBF)呈剂量依赖性下降，认为可能是因胰腺组织对ET有特异性亲和作用。Liu等[16] 报道给急性水肿性胰腺炎的大鼠输入外源性ET-1，PBF呈剂量依赖性下降，且显著加重胰腺由水肿向出血坏死发展，结果提示：内皮素可引起胰微循环紊乱，且是AP恶化的一个促进因子。动态观察发现AP大鼠血浆中ET含量随发病时间延长而逐渐递增。ET值与PBF及灌注量(PTP)呈负相关，提示：ET可能参与了AP大鼠胰腺缺血及缺氧过程[17]。Foitzik等[18]观察到在急性水肿性胰腺炎，ET-1能减少胰腺毛细血管血流量引起胰腺腺泡细胞坏死，而应用选择性ET受体拮抗剂可以提高胰毛细血管血流量，对抗ET1所致的毛细血管通透性的增加效应。进一步证实ET-1可以导致胰微循环障碍，甚至可因低血容量、血液浓缩、微循环紊乱而继发一些全身并发症。
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胰腺腺泡存在ET-A、ET-B两种受体，ET可与其相应受体结合，一方面使L型Ca2+通道开放；另一方面激活胞膜上的磷脂酶C(PLC)使三磷酸肌醇(IP3)生成增多，结果引起胞内Ca2+动员，从而致“钙超载”，使胰腺组织细胞损伤。另外，ET可致血管收缩，使胰腺缺血，促使氧自由基生成增多也参与了大鼠AP的发生、发展，而缺血、氧自由基本身又可促进血管内皮细胞产生ET，从而形成AP病理生理过程中的正反馈恶性循环，加重胰腺损伤[17]。
NO是内皮细胞衍生的重要的舒血管物质，其作用具有双重性：即一方面可以舒张血管平滑肌，抑制血小板聚集及白细胞的粘附和活化，清除自由基，增加胰血流量，改善微循环，所以适量的NO对AP有保护作用[19]。有试验分别用NO供体和NOS抑制剂，观察NO在AP发展过程中的作用，结果提示[20]：内源性的NO通过改善胰腺的微循环而阻止AP的发展。但另一方面，NO释放过多，可引起血管的过度扩张，血流淤滞，组织利用氧减少，而引起胰腺组织损伤。如给大鼠使用过量的NO供体L-精氨酸(L-Arg，5 g/kg)，可以引发大鼠的ANP。关于NO与AP的关系目前尚无确切定论，但多数学者认为，精氨酸及其在体内经NOS催化生成的生物活性产物NO通过改善胰腺微循环，减轻胰腺病损。
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生理情况下，ET和NO的合成与释放处于动态平衡，以维持胰腺血流的相对恒定。在AP，ET或NO明显增加时，使胰血管的舒缩调节失衡，成为AP发展的一个促进因素[19]。
4 胰腺腺泡内钙超载
近来，一些学者把研究的重点放在胰腺细胞内变化，尤其是细胞内Ca2+超负荷在AP的病理生理中的作用受到普遍重视。Rattner等[8]通过动态观察胰组织中Ca2+含量的变化，发现AP的早期胰腺组织中就有Ca2+的异常积聚，并随AP的发展而加重。他认为这是由于在各种致病因子的作用下，细胞膜的完整性遭到损害，细胞外Ca2+可在电化学梯度趋势下，经异常开放的Ca2+通道大量流入细胞，造成细胞内Ca2+超负荷。许春芳等[21]给大鼠应用钙通道拮抗剂维拉帕米观察其对实验性急性胰腺炎的影响，结果发现该药可以有效抑制血淀粉酶活性，改善胰腺组织水肿和炎症细胞浸润，保护细胞器免受损伤，呈现良好的细胞器官保护作用，由此证明Ca2+超负荷参与了AP的病理生理机制。实验观察发现，在不同类型的AP模型上，钙离子拮抗剂异搏定对它们均显示了良好的保护作用，由此认为，不同方法诱导的AP，其最后的共同通路可能是Ca2+ 的异常跨膜内流[22]。沈骥等[23]测定AP早期胰腺腺泡细胞内游离[Ca2+]i，发现较正常对照组明显增高，且[Ca2+]i的增高值与胰腺病理变化呈正相关关系。而使用钙离子拮抗剂异搏定，它在降低胰腺腺泡细胞内[Ca2+]i的同时，明显改善胰腺的出血、坏死程度和胰腺腺泡细胞超微结构的损害。因此认为胰腺腺泡细胞内钙超载在急性水肿性胰腺炎向出血坏死性胰腺炎的转变中起明显作用。在观察维拉帕米对几种不同方法诱导的AP的胰腺组织保护作用的同时，对血浆和胰腺组织中的一些生化指标进行检测发现，维拉帕米还可降低血浆和胰腺中的炎症介质，因此提出AP时细胞内过量的Ca2+是炎性介质及其它物质合成和释放的关键性信号成分[24]。AP早期细胞内Ca2+增高可以激活PLA2催化膜磷脂水解生成LT、TXA2、PAF，造成胰腺的微循环紊乱，进一步加重胰腺和全身的组织损伤[8]。把大鼠的离体胰腺细胞置于含有过量Ca2+的细胞外液中，并测定腺泡细胞中胰蛋白酶原活性肽的含量，以观察活细胞中胰蛋白酶原活性与钙离子含量之间的关系，结果发现高钙环境中胰蛋白酶原的活性与对照组相比可增加两倍，而钙离子拮抗剂维拉帕米可以抑制其活性增加，因此认为，胰腺细胞内胰蛋白酶原的过度活化与过量的钙离子有关，腺泡细胞内钙超载可能是急性胰腺炎发病机制中的早期环节。在AP大鼠腹腔内注入脂多糖(LPS)后，采用一些能够调节Ca2+分布的药物，观察它们对大鼠巨噬细胞表达的细胞因子诱导的中性粒细胞化学性趋化因子(CINC，它可由脂多糖、肿瘤坏死因子、白介素-1等诱导而产生，属于白介素-8超家族成员，可以提高中性粒细胞的趋化活性、促进酶的释放，也可加速该细胞表达粘附分子及呼吸爆炸)的影响，结果发现：钙通道拮抗剂VerapamIL-、内质网的钙离子释放抑制剂TMB-8以及钙调蛋白拮抗剂W7均可明显降低血清CINC的浓度；上述药物对AP大鼠离体腹腔巨噬细胞产生CINC也有明显的抑制作用。因此认为，细胞内钙离子是参与AP时腹腔内巨噬细胞过度活化的一个重要因素[25]。
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5 白细胞内皮细胞相互作用
“白细胞内皮细胞相互作用”是指在细胞因子、氧自由基等诱导下的中性白细胞(PMNs)在血管内皮细胞表面的滚动、粘附以及PMNs变形，并经内皮细胞间隙向血管外游走的过程。缺血再灌注时，多种粘附因子被催化，单独或交叉与PMNs及内皮细胞(EC)相互作用，首先使PMNs在EC上滚动，继之在EC上牢固地粘附，最后EC与EC之间的间隙扩大，PMNs游走跨出血管壁进入间质，造成间质的出血水肿，即形成粘附的连锁反应。AP时发生缺血再灌注及细胞因子的生成增多，使“白细胞内皮细胞相互作用”加剧，直接导致大量白细胞粘聚、活化、破坏产生大量氧自由基及蛋白水解酶，损伤胰腺血管及周围组织。另外，白细胞的粘附可使毛细血管后微静脉淤滞，血栓形成，导致或加重胰腺的微循环障碍，进而加重胰腺炎的病理损伤[26]。
6 炎症介质
急性胰腺炎无论病因如何，它的最终结果总是局部和全身性炎症反应，这与炎性介质的过度生成有关[27]，这些炎性介质主要包括源于血浆或组织液的如缓激肽、补体等，以及源于炎区细胞的溶酶体成分、血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、细胞(淋巴)因子、PAF等，90年代初期，才再次充分肯定了炎性细胞因子作为AP 时最重要的全身性炎症介质而发挥作用的观点。细胞因子可以通过“扳机样作用”触发炎症介质的“瀑布样级联反应”，使得AP易于从局部病变迅速发展成为全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MOF)。有关花生四烯酸代谢产物和白细胞产物氧自由基在AP中的作用，上文已经叙述，现主要对PAF和细胞因子在急性胰腺炎中发挥的作用加以阐述。
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6.1 PAF：生理状态下，体内PAF参与某些细胞内信息传递和代谢调节，在肿瘤坏死因子(TNF)等的刺激下，可以大量合成，与前列腺素、LT、氧自由基等相互作用，引起机体广泛的病理生理变化。
Konturek等[28]观察发现AP大鼠的胰腺组织内PAF水平明显升高，胰血流量下降，淀粉酶明显升高，胰组织重量增加。而应用PAF拮抗剂，可以明显改善这两种AP时的生化、血循环和形态学改变。因此认为：PAF可以通过增加胰酶的分泌，减少胰腺的血流量，增加胰血管的通透性而引起胰腺的损伤。
PAF的主要作用是活化血小板、促使血小板的聚集、导致血栓的形成，PAF又有强烈的血管收缩活性和激活白细胞、促进PMNs与EC粘附的作用。另外，PAF与细胞因子的关系密切，使用PAF拮抗剂Lexipafant可以降低AP时血清白介素-6(IL-6)、IL-8和E-选择素水平，明显降低器官衰竭的发生率或使器官衰竭的状态得以改善。给实验动物预防性使用Lexipafant还可明显减轻AP大鼠肠粘膜屏障的损伤，所以认为PAF在急性胰腺炎肠粘膜屏障损伤的发病机制中也发挥作用[29]。
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6.2 细胞因子(CK)：CK是一类由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的小分子多肽，通过与靶细胞上的受体结合而发挥作用，参与免疫调节和炎症反应。它们的生物学作用及调节机制具有双向性、多样性、网络性。近来，大量的研究表明，AP时病损的胰组织可作为抗原或炎性刺激物，激活巨噬细胞(MΦ)等炎症细胞释放CK，进而触发炎症介质的瀑布样级联反应[27]。
6.2.1 AP的主要致炎性CK：
6.2.1.1 TNF和IL-1：AP时，TNF和IL-1产生增多，虽然有研究发现胰腺的腺细胞可以产生TNF和IL-1，但大量资料证实，AP时大量侵入胰腺的白细胞才是TNF和IL-1的主要来源[27]。AP时，TNF和IL-1在 胰组织中的浓度显著高于血清中的浓度，有学者认为TNF是由肝脏负责清除的，使其不能进入血液循环，这可用于解释胰腺炎患者的血清中难以分离出TNF这一现象。尽管AP时胰腺实质中含有高浓度的炎性细胞因子，但是Norman[27]用大量的IL-1和TNF灌注离体的人胰腺，几乎没有发现胰腺炎发生的迹象，认为IL-1和TNF不能直接导致AP的产生，但这两种细胞因子在急性胰腺炎的发病过程中起很重要的作用。几乎所有的胰腺炎模型都提示TNF和IL-1作为病理性CK时，总伴有局部和全身的组织损伤，认为IL-1和TNF是启动和扩大AP伴全身严重脓毒症的几乎所有有害结果的元凶 。
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TNF和IL-1的致病机制是它能作为重要的始发因子作用于多种细胞，在细胞和亚细胞水平上激发一系列级联反应，诱导IL-6、IL-1等的基因表达[30]，活化PLA2，致使花生四烯酸分解产生PAF、LT、前列腺素E(PGE)、TXA2等炎症介质[31]，它还能直接损害血管内皮细胞，而且可以通过上调多形核粒细胞表面的粘附分子和内皮细胞配位子，使两者接触时间延长、且粘附更紧密，加剧内皮损伤，从而使毛细血管通透性增加，进一步加重AP时的胰循环障碍及组织损伤。
6.2.1.2 IL-6：IL-6的特征是诱导和调节急性期蛋白的产生，能直接反映各种类型损害的严重程度。轻型和重症AP患者的血清IL-6水平相差悬殊，重症AP血清IL-6水平明显升高，所以可用IL-6升高和持续的时间来衡量AP的严重程度[32]。
6.2.1.3 IL-8：IL-8的靶细胞是中性粒细胞，它能引起中性粒细胞脱颗粒和弹性蛋白酶释放，还可促进中性粒细胞的呼吸爆炸，释放超氧化物和溶酶体酶，IL-8的过度生成可致组织损伤。SAP时血浆IL-8水平升高且与AP的临床经过呈正相关[33]。
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6.2.2 AP的主要保护性CK和内生性CK拮抗剂：
6.2.2.1 IL-2：IL-2是重要的免疫增强因子，Curley等[34]通过大鼠AP模型对IL-2进行了研究，结果IL-2来源的CD4+T细胞减少，致使血清IL-2水平下降，而给予重组的IL-2后可见AP大鼠的生存率明显提高，说明IL-2对AP有保护作用，其机制可能与免疫调节有关。
6.2.2.2 IL-10：Kusske等[35]给AP小鼠预防和治疗性应用IL-10，结果发现它能明显减轻胰腺损伤，显著降低AP的死亡率。另外，IL-10在减轻胰组织病理表现的同时，还显著降低IL-6、TNF、IL-1的血清水平，提示IL-10在改善早期炎症反应中起重要作用[36]。
6.2.2.3 白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)：IL-1ra是内生的IL-1拮抗剂，正常人体内含量很低，在感染和炎症等病理状态下随着IL-1水平的升高而明显升高，可与IL-1特异性结合而抑制其活性。IL-1ra用于AP以外的临床治疗很多，但用于AP的治疗主要限于动物实验，多项AP鼠模型研究结果显示IL-1ra可减轻胰、肺损伤，明显降低死亡率。其机制可能系：减少炎性细胞因子的产生及其对胰腺的直接损害作用。所以，IL-1ra对预防和治疗AP有着积极的作用[37]。
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综上所述，AP是一个多因素参与的疾病，各因素间相互关联、互相作用，共同促进AP的发生、发展。虽然在AP的发病机制方面的研究取得了很大的进展，并且根据其机制在实验治疗学乃至临床中除采用传统的治疗方法外还不断应用了一些针对性的治疗措施，如自由基清除剂、蛋白酶抑制剂、PAF拮抗剂、炎性细胞因子的抗体等，且取得了很大的成效。但还有许多问题尚待进一步探讨，如引发自由基生成增加、细胞因子释放增加的确切的初始环节，腺体破坏、全身并发症发生的确切机制等。相信，随着对AP研究的不断深入及其病理生理机制的进一步阐明，高效、特异性的治疗措施将给AP的治疗带来新的光明前景。
注释：本文在全国中西医结合第3届外科临床基本问题学术交流会上宣读
作者简介：张红(1972-)，女(汉族)，陕西铜川人，硕士。
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收稿日期：1999-09-28, 百拇医药
单位：张红(遵义医学院病理生理教研室，贵州 遵义 563003)；李永渝(遵义医学院病理生理教研室，贵州 遵义 563003)
关键词：
中国危重病急救医学000226 分类号：R657.51 文献标识码：A
文章编号：1003-0603(2000)02-0121-05▲
急性胰腺炎(AP)是临床常见的急腹症，除有局部的病理损伤表现外，常伴有明显的全身炎症反应，甚至并发多器官损伤，病死率很高。虽然，人们在AP的发病机制方面进行了大量的研究，并提出了很多有价值的学说，但其确切机制至今仍未完全阐明。近年来，国内外学者在研究AP发病机制方面已将主要观点由“胰酶消化学说”、“自由基损伤学说”转至“胰腺微循环障碍学说”、“胰腺腺泡内钙超载学说”、“白细胞内皮细胞间相互作用学说”和“细胞因子学说”等方面。本文对近年来有关AP的发病机制方面研究的主要进展进行综述。
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1 胰腺的自身消化
最初，人们认为胰腺的自我消化是由于胰酶在胰腺细胞外被激活所致。Steer等[1]在两种不同的AP动物模型中观察到了同样的细胞内现象，从而证实酶原的胰内激活可以通过溶酶体水解酶的作用而在腺泡细胞内发生。近来，Eryani等[2]又发现，在几个有遗传倾向的胰腺炎家族中，有第7号染色体上阳离子胰蛋白酶原基因的突变，从而自基因水平进一步支持胰蛋白酶在AP始发中的意义。Hofbauer等[3]把超大量的雨蛙肽和离体的胰腺腺泡共同孵育，观察到胰蛋白酶原迅速活化，并用免疫定位技术确定了胰蛋白酶原的激活发生在含有溶酶体水解酶、主要是组织蛋白酶B的胞浆空泡中。由此提示：在AP的早期阶段，胰蛋白酶原的活化是在腺泡的亚细胞器中，有活性的胰蛋白酶再被释放入胞浆中而发挥作用。Luthen等[4]应用免疫组化方法观察到胰蛋白酶的活化部位在胰腺细胞的底端，进一步证实了胰酶的活化起源于腺细胞内，而非胰腺间质或胰管腔内。Niederau等[5]观察发现，在不同的AP动物模型和AP患者中，许多生化和形态学的改变是相同的，如胰蛋白酶在腺细胞内的过早激活。他进一步观察到，虽然活化的胰蛋白酶可以激活其它蛋白酶，但直接损伤胰腺腺泡的，并非胰蛋白酶而是其它酶类，如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、磷脂酶等。
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磷脂酶A2(PLA2)是调控花生四烯酸代谢和血小板激活因子(PAF)生成的限速酶，在生理情况下以无活性的前体形式存在。PLA2是一个强有力的炎性介质，在AP等严重疾病时，有活性的PLA2释放明显增加，AP的严重程度与其活性呈正相关[6]。Nevalainen等[6]用免疫测定的方法研究证实：体内存在着两种形式的PLA2，即胰腺型(Ⅰ型)和非胰腺型(Ⅱ型、滑液型)。在AP患者的循环中，Ⅰ型PLA2几乎无生物学活性，而参与AP发生、发展的主要是Ⅱ型PLA2。Uhl等[7]用两种不同的方法分别制成轻型和重型AP模型，进一步证实来源于胰腺外的Ⅱ型PLA2在重型急性胰腺炎(SAP)的局部坏死和全身炎症反应中发挥重要作用。他在另一项研究[7]中观察PLA2拮抗剂对实验性AP的治疗作用，结果发现PLA2拮抗剂可以明显减轻胰腺组织损伤，保护胰腺细胞，其作用主要是通过降低Ⅱ型PLA2的活性实现的，从而进一步揭示Ⅱ型PLA2在人或动物AP中发挥着重要的作用。
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关于PLA2被催化激活的过程及其致损伤机制，目前尚无统一认识。很多学者认为活化的PLA2可以将胆汁中的卵磷脂和脑磷脂转变为溶血卵磷脂和溶血脑磷脂，而后两者具有细胞毒性，可导致胰腺细胞膜的溶解和破坏，最终发生胰腺的自身消化。已知，AP早期即有腺泡细胞膜稳定性下降、钙通道受损、腺泡细胞内Ca2+浓度的异常增高[8]，而Ca2+的超载可以激活PLA2，催化膜磷脂水解生成白三烯(LT)、血栓素A2(TXA2)及血小板激活因子(PAF)，造成胰腺微循环紊乱等改变，进一步加重胰腺的损伤[9]。
2 自由基的作用
Sanfey等[10]用狗离体胰腺灌流标本，根据AP的可能发生机制复制出胆石性、乙醇性、缺血性3种不同的AP模型，发现不同原因引起的AP均有自由基生成增多，提示自由基引起损伤是各种病因导致AP的共同环节。作者在灌注液中加入黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇预先灌注4小时，能有效预防3种AP胰腺水肿的发生和胰淀粉酶的升高，提示黄嘌呤氧化酶催化生成的大量氧自由基可能介导了AP发病机制中的关键环节。范学良等[11]又在整体水平上探讨了自由基与AP的关系，观察到AP的发展过程中血浆、组织中脂质过氧化物(LPO)明显升高，进一步证实自由基在AP的发生、发展过程中起重要的损伤作用。
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AP时，除黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤生成氧自由基外，还有其它产生氧自由基的途径。Kusterer等[12] 在大鼠胰管内逆行注射牛磺胆酸钠复制出AP模型，观察到胰小叶间动脉明显收缩、白细胞粘附、胰腺组织发生坏死，这些病理改变可被氧自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)所拮抗，而别嘌呤醇却不能预防胰腺的上述病理改变。提示此时的氧自由基并非由黄嘌呤氧化酶催化产生，推测可能是由于胰腺缺血再灌注过程中中性粒细胞内的NADPH氧化酶激活，致使中性粒细胞“呼吸爆炸”而产生大量的氧自由基。
氧自由基及其攻击细胞膜后形成的LPO，可以破坏多不饱和脂肪酸、蛋白质、粘多糖等重要的生物分子；可以引起微血管痉挛，损伤微血管内皮细胞，使毛细血管通透性增加；另外还可以促使白细胞的粘附，引起胰腺的微循环紊乱。过多的氧自由基还可使腺泡细胞破坏，以及引起胰酶的细胞外和细胞内激活，导致AP时胰腺损伤的一系列恶性循环[13]。
3 胰腺的微循环紊乱
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由于胰腺小叶的小叶内动脉属终动脉，所以，胰腺组织对缺血高度敏感。胰腺微循环障碍不仅可以作为AP的始动环节，也是水肿性AP向出血坏死性转化的重要因素等[14]。Menger等[14]用活体荧光显微镜对缺血-再灌注时大鼠的胰腺微循环改变进行定量分析，结果显示：缺血再灌注时胰腺微循环改变主要表现为：毛细血管灌流障碍，后微静脉内白 细胞粘附，出现无复流及复流奇象(no reflow and reflow paradox phenomenon)。提示：缺血-再灌注时胰腺组织的灌流减少及白细胞粘附可能是致AP时病理改变加重的重要因素。
多种因素可导致胰腺的血液循环紊乱，尤其得到公认的是下列各种体液因子的作用。
3.1 花生四烯酸代谢产物的平衡紊乱：TXA2和前列环素(PGI2)是花生四烯酸的代谢产物。TXA2是血小板产生的强烈的血管收缩剂，它能进一步刺激血小板的聚集，导致血栓的形成。而PGI2系血管内皮细胞及内皮下层和中层细胞合成，有舒张血管、抑制血小板聚集的作用。生物体内存在着TXA2-PGI2平衡机制，两者的平衡对于维持血管和细胞的自稳有着重要的作用。在大鼠的急性坏死性胰腺炎，可见TXA2生成明显增加，胰腺血管异常收缩、痉挛，微血栓形成，血流量下降[9]。TXA2的合成抑制剂可以减轻胰腺的损伤，提高动物的生存率。而使用环氧化酶抑制剂吲哚美辛完全阻断前列腺素的合成，并未使ANP的病程好转，这些结果提示：TXA2在ANP大鼠的胰循环紊乱中发挥重要作用，而PGI2在其中的作用不明显；TXA2和PGI2保持平衡可以维持血管的舒缩平衡，使胰腺组织免受缺血性损伤。
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3.2 内皮素(ET)和一氧化氮(NO)：ET和NO是内皮细胞分泌的两种重要的血管活性物质。目前发现的内皮素包括了3种生理活性肽，即ET-1、ET-2、ET-3，ET参与缺血、缺氧与再灌注损伤。Takaori等[15]发现给正常狗注射不同剂量ET，肝脏血流量及平均动脉压未发现变化，而胰组织血流量(PBF)呈剂量依赖性下降，认为可能是因胰腺组织对ET有特异性亲和作用。Liu等[16] 报道给急性水肿性胰腺炎的大鼠输入外源性ET-1，PBF呈剂量依赖性下降，且显著加重胰腺由水肿向出血坏死发展，结果提示：内皮素可引起胰微循环紊乱，且是AP恶化的一个促进因子。动态观察发现AP大鼠血浆中ET含量随发病时间延长而逐渐递增。ET值与PBF及灌注量(PTP)呈负相关，提示：ET可能参与了AP大鼠胰腺缺血及缺氧过程[17]。Foitzik等[18]观察到在急性水肿性胰腺炎，ET-1能减少胰腺毛细血管血流量引起胰腺腺泡细胞坏死，而应用选择性ET受体拮抗剂可以提高胰毛细血管血流量，对抗ET1所致的毛细血管通透性的增加效应。进一步证实ET-1可以导致胰微循环障碍，甚至可因低血容量、血液浓缩、微循环紊乱而继发一些全身并发症。
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胰腺腺泡存在ET-A、ET-B两种受体，ET可与其相应受体结合，一方面使L型Ca2+通道开放；另一方面激活胞膜上的磷脂酶C(PLC)使三磷酸肌醇(IP3)生成增多，结果引起胞内Ca2+动员，从而致“钙超载”，使胰腺组织细胞损伤。另外，ET可致血管收缩，使胰腺缺血，促使氧自由基生成增多也参与了大鼠AP的发生、发展，而缺血、氧自由基本身又可促进血管内皮细胞产生ET，从而形成AP病理生理过程中的正反馈恶性循环，加重胰腺损伤[17]。
NO是内皮细胞衍生的重要的舒血管物质，其作用具有双重性：即一方面可以舒张血管平滑肌，抑制血小板聚集及白细胞的粘附和活化，清除自由基，增加胰血流量，改善微循环，所以适量的NO对AP有保护作用[19]。有试验分别用NO供体和NOS抑制剂，观察NO在AP发展过程中的作用，结果提示[20]：内源性的NO通过改善胰腺的微循环而阻止AP的发展。但另一方面，NO释放过多，可引起血管的过度扩张，血流淤滞，组织利用氧减少，而引起胰腺组织损伤。如给大鼠使用过量的NO供体L-精氨酸(L-Arg，5 g/kg)，可以引发大鼠的ANP。关于NO与AP的关系目前尚无确切定论，但多数学者认为，精氨酸及其在体内经NOS催化生成的生物活性产物NO通过改善胰腺微循环，减轻胰腺病损。
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生理情况下，ET和NO的合成与释放处于动态平衡，以维持胰腺血流的相对恒定。在AP，ET或NO明显增加时，使胰血管的舒缩调节失衡，成为AP发展的一个促进因素[19]。
4 胰腺腺泡内钙超载
近来，一些学者把研究的重点放在胰腺细胞内变化，尤其是细胞内Ca2+超负荷在AP的病理生理中的作用受到普遍重视。Rattner等[8]通过动态观察胰组织中Ca2+含量的变化，发现AP的早期胰腺组织中就有Ca2+的异常积聚，并随AP的发展而加重。他认为这是由于在各种致病因子的作用下，细胞膜的完整性遭到损害，细胞外Ca2+可在电化学梯度趋势下，经异常开放的Ca2+通道大量流入细胞，造成细胞内Ca2+超负荷。许春芳等[21]给大鼠应用钙通道拮抗剂维拉帕米观察其对实验性急性胰腺炎的影响，结果发现该药可以有效抑制血淀粉酶活性，改善胰腺组织水肿和炎症细胞浸润，保护细胞器免受损伤，呈现良好的细胞器官保护作用，由此证明Ca2+超负荷参与了AP的病理生理机制。实验观察发现，在不同类型的AP模型上，钙离子拮抗剂异搏定对它们均显示了良好的保护作用，由此认为，不同方法诱导的AP，其最后的共同通路可能是Ca2+ 的异常跨膜内流[22]。沈骥等[23]测定AP早期胰腺腺泡细胞内游离[Ca2+]i，发现较正常对照组明显增高，且[Ca2+]i的增高值与胰腺病理变化呈正相关关系。而使用钙离子拮抗剂异搏定，它在降低胰腺腺泡细胞内[Ca2+]i的同时，明显改善胰腺的出血、坏死程度和胰腺腺泡细胞超微结构的损害。因此认为胰腺腺泡细胞内钙超载在急性水肿性胰腺炎向出血坏死性胰腺炎的转变中起明显作用。在观察维拉帕米对几种不同方法诱导的AP的胰腺组织保护作用的同时，对血浆和胰腺组织中的一些生化指标进行检测发现，维拉帕米还可降低血浆和胰腺中的炎症介质，因此提出AP时细胞内过量的Ca2+是炎性介质及其它物质合成和释放的关键性信号成分[24]。AP早期细胞内Ca2+增高可以激活PLA2催化膜磷脂水解生成LT、TXA2、PAF，造成胰腺的微循环紊乱，进一步加重胰腺和全身的组织损伤[8]。把大鼠的离体胰腺细胞置于含有过量Ca2+的细胞外液中，并测定腺泡细胞中胰蛋白酶原活性肽的含量，以观察活细胞中胰蛋白酶原活性与钙离子含量之间的关系，结果发现高钙环境中胰蛋白酶原的活性与对照组相比可增加两倍，而钙离子拮抗剂维拉帕米可以抑制其活性增加，因此认为，胰腺细胞内胰蛋白酶原的过度活化与过量的钙离子有关，腺泡细胞内钙超载可能是急性胰腺炎发病机制中的早期环节。在AP大鼠腹腔内注入脂多糖(LPS)后，采用一些能够调节Ca2+分布的药物，观察它们对大鼠巨噬细胞表达的细胞因子诱导的中性粒细胞化学性趋化因子(CINC，它可由脂多糖、肿瘤坏死因子、白介素-1等诱导而产生，属于白介素-8超家族成员，可以提高中性粒细胞的趋化活性、促进酶的释放，也可加速该细胞表达粘附分子及呼吸爆炸)的影响，结果发现：钙通道拮抗剂VerapamIL-、内质网的钙离子释放抑制剂TMB-8以及钙调蛋白拮抗剂W7均可明显降低血清CINC的浓度；上述药物对AP大鼠离体腹腔巨噬细胞产生CINC也有明显的抑制作用。因此认为，细胞内钙离子是参与AP时腹腔内巨噬细胞过度活化的一个重要因素[25]。
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5 白细胞内皮细胞相互作用
“白细胞内皮细胞相互作用”是指在细胞因子、氧自由基等诱导下的中性白细胞(PMNs)在血管内皮细胞表面的滚动、粘附以及PMNs变形，并经内皮细胞间隙向血管外游走的过程。缺血再灌注时，多种粘附因子被催化，单独或交叉与PMNs及内皮细胞(EC)相互作用，首先使PMNs在EC上滚动，继之在EC上牢固地粘附，最后EC与EC之间的间隙扩大，PMNs游走跨出血管壁进入间质，造成间质的出血水肿，即形成粘附的连锁反应。AP时发生缺血再灌注及细胞因子的生成增多，使“白细胞内皮细胞相互作用”加剧，直接导致大量白细胞粘聚、活化、破坏产生大量氧自由基及蛋白水解酶，损伤胰腺血管及周围组织。另外，白细胞的粘附可使毛细血管后微静脉淤滞，血栓形成，导致或加重胰腺的微循环障碍，进而加重胰腺炎的病理损伤[26]。
6 炎症介质
急性胰腺炎无论病因如何，它的最终结果总是局部和全身性炎症反应，这与炎性介质的过度生成有关[27]，这些炎性介质主要包括源于血浆或组织液的如缓激肽、补体等，以及源于炎区细胞的溶酶体成分、血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、细胞(淋巴)因子、PAF等，90年代初期，才再次充分肯定了炎性细胞因子作为AP 时最重要的全身性炎症介质而发挥作用的观点。细胞因子可以通过“扳机样作用”触发炎症介质的“瀑布样级联反应”，使得AP易于从局部病变迅速发展成为全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能衰竭(MOF)。有关花生四烯酸代谢产物和白细胞产物氧自由基在AP中的作用，上文已经叙述，现主要对PAF和细胞因子在急性胰腺炎中发挥的作用加以阐述。
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6.1 PAF：生理状态下，体内PAF参与某些细胞内信息传递和代谢调节，在肿瘤坏死因子(TNF)等的刺激下，可以大量合成，与前列腺素、LT、氧自由基等相互作用，引起机体广泛的病理生理变化。
Konturek等[28]观察发现AP大鼠的胰腺组织内PAF水平明显升高，胰血流量下降，淀粉酶明显升高，胰组织重量增加。而应用PAF拮抗剂，可以明显改善这两种AP时的生化、血循环和形态学改变。因此认为：PAF可以通过增加胰酶的分泌，减少胰腺的血流量，增加胰血管的通透性而引起胰腺的损伤。
PAF的主要作用是活化血小板、促使血小板的聚集、导致血栓的形成，PAF又有强烈的血管收缩活性和激活白细胞、促进PMNs与EC粘附的作用。另外，PAF与细胞因子的关系密切，使用PAF拮抗剂Lexipafant可以降低AP时血清白介素-6(IL-6)、IL-8和E-选择素水平，明显降低器官衰竭的发生率或使器官衰竭的状态得以改善。给实验动物预防性使用Lexipafant还可明显减轻AP大鼠肠粘膜屏障的损伤，所以认为PAF在急性胰腺炎肠粘膜屏障损伤的发病机制中也发挥作用[29]。
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6.2 细胞因子(CK)：CK是一类由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的小分子多肽，通过与靶细胞上的受体结合而发挥作用，参与免疫调节和炎症反应。它们的生物学作用及调节机制具有双向性、多样性、网络性。近来，大量的研究表明，AP时病损的胰组织可作为抗原或炎性刺激物，激活巨噬细胞(MΦ)等炎症细胞释放CK，进而触发炎症介质的瀑布样级联反应[27]。
6.2.1 AP的主要致炎性CK：
6.2.1.1 TNF和IL-1：AP时，TNF和IL-1产生增多，虽然有研究发现胰腺的腺细胞可以产生TNF和IL-1，但大量资料证实，AP时大量侵入胰腺的白细胞才是TNF和IL-1的主要来源[27]。AP时，TNF和IL-1在 胰组织中的浓度显著高于血清中的浓度，有学者认为TNF是由肝脏负责清除的，使其不能进入血液循环，这可用于解释胰腺炎患者的血清中难以分离出TNF这一现象。尽管AP时胰腺实质中含有高浓度的炎性细胞因子，但是Norman[27]用大量的IL-1和TNF灌注离体的人胰腺，几乎没有发现胰腺炎发生的迹象，认为IL-1和TNF不能直接导致AP的产生，但这两种细胞因子在急性胰腺炎的发病过程中起很重要的作用。几乎所有的胰腺炎模型都提示TNF和IL-1作为病理性CK时，总伴有局部和全身的组织损伤，认为IL-1和TNF是启动和扩大AP伴全身严重脓毒症的几乎所有有害结果的元凶 。
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TNF和IL-1的致病机制是它能作为重要的始发因子作用于多种细胞，在细胞和亚细胞水平上激发一系列级联反应，诱导IL-6、IL-1等的基因表达[30]，活化PLA2，致使花生四烯酸分解产生PAF、LT、前列腺素E(PGE)、TXA2等炎症介质[31]，它还能直接损害血管内皮细胞，而且可以通过上调多形核粒细胞表面的粘附分子和内皮细胞配位子，使两者接触时间延长、且粘附更紧密，加剧内皮损伤，从而使毛细血管通透性增加，进一步加重AP时的胰循环障碍及组织损伤。
6.2.1.2 IL-6：IL-6的特征是诱导和调节急性期蛋白的产生，能直接反映各种类型损害的严重程度。轻型和重症AP患者的血清IL-6水平相差悬殊，重症AP血清IL-6水平明显升高，所以可用IL-6升高和持续的时间来衡量AP的严重程度[32]。
6.2.1.3 IL-8：IL-8的靶细胞是中性粒细胞，它能引起中性粒细胞脱颗粒和弹性蛋白酶释放，还可促进中性粒细胞的呼吸爆炸，释放超氧化物和溶酶体酶，IL-8的过度生成可致组织损伤。SAP时血浆IL-8水平升高且与AP的临床经过呈正相关[33]。
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6.2.2 AP的主要保护性CK和内生性CK拮抗剂：
6.2.2.1 IL-2：IL-2是重要的免疫增强因子，Curley等[34]通过大鼠AP模型对IL-2进行了研究，结果IL-2来源的CD4+T细胞减少，致使血清IL-2水平下降，而给予重组的IL-2后可见AP大鼠的生存率明显提高，说明IL-2对AP有保护作用，其机制可能与免疫调节有关。
6.2.2.2 IL-10：Kusske等[35]给AP小鼠预防和治疗性应用IL-10，结果发现它能明显减轻胰腺损伤，显著降低AP的死亡率。另外，IL-10在减轻胰组织病理表现的同时，还显著降低IL-6、TNF、IL-1的血清水平，提示IL-10在改善早期炎症反应中起重要作用[36]。
6.2.2.3 白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)：IL-1ra是内生的IL-1拮抗剂，正常人体内含量很低，在感染和炎症等病理状态下随着IL-1水平的升高而明显升高，可与IL-1特异性结合而抑制其活性。IL-1ra用于AP以外的临床治疗很多，但用于AP的治疗主要限于动物实验，多项AP鼠模型研究结果显示IL-1ra可减轻胰、肺损伤，明显降低死亡率。其机制可能系：减少炎性细胞因子的产生及其对胰腺的直接损害作用。所以，IL-1ra对预防和治疗AP有着积极的作用[37]。
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综上所述，AP是一个多因素参与的疾病，各因素间相互关联、互相作用，共同促进AP的发生、发展。虽然在AP的发病机制方面的研究取得了很大的进展，并且根据其机制在实验治疗学乃至临床中除采用传统的治疗方法外还不断应用了一些针对性的治疗措施，如自由基清除剂、蛋白酶抑制剂、PAF拮抗剂、炎性细胞因子的抗体等，且取得了很大的成效。但还有许多问题尚待进一步探讨，如引发自由基生成增加、细胞因子释放增加的确切的初始环节，腺体破坏、全身并发症发生的确切机制等。相信，随着对AP研究的不断深入及其病理生理机制的进一步阐明，高效、特异性的治疗措施将给AP的治疗带来新的光明前景。
注释：本文在全国中西医结合第3届外科临床基本问题学术交流会上宣读
作者简介：张红(1972-)，女(汉族)，陕西铜川人，硕士。
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收稿日期：1999-09-28, 百拇医药