急性胰腺炎患者某些细胞因子改变的临床意义
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《急诊医学》
作者：周 力 董穗生 谭庆华 谭玉洁 郑洲云
单位：周力、谭玉洁、谭庆华、郑洲云，贵阳医学院附属医院消化科 550004贵阳；董穗生 急诊科
关键词：急性胰腺炎；细胞因子
急诊医学990507 摘要：目的：探讨细胞因子在急性胰腺炎中的变化及其临床意义。方法：检测了42例急性胰腺炎患者血清肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素6(IL-6)及C-反应蛋白(CRP)。结果：所有胰腺炎患者在入院第1、4天，血清肿瘤坏死因子、白细胞介素6均明显升高，尤其是重型患者，升高更为明显。CRP在入院第1天无明显升高，第4天时升高显著。结论：肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、C-反应蛋白等三种细胞因子参与了急性胰腺炎的发病过程，其测定可作为急性胰腺炎诊断及判断预后的指标。
Clinical significance of serum cytokines determination in patients with acute pancreatitis
, 百拇医药
Zhou Li，Dong Suisheng，Tan Qinghua，et al.
The Affiliated Hospital of Guiyang Medical College，Guiyang 550004.
Abstract Objective：To study the clinical significance of serum cytokines in patients with acute pancreatitis(AP).Methods：Tumor necrosis factor(TNFα)，interleukin-6(IL-6)，and C-reactive protein(CRP) levels were determined in 42 patients with AP.Results：On the 1st and 4th days after admission all patients with AP and especialy in the severe cases，TNFα、IL-6 levels were elevated significantly than that in normal controls，but the level of C-reactive protein did not change on the lst day，It was elevated only following the increasment of TNFα、IL-6 on the 4th day.Conclusion：Cytokines are involved in the pathogenesis of AP.Measurement of serum TNFα、IL-6、CRP levels may be taken as useful markers to diagnose and the prognosis of AP.
, 百拇医药
key words Acute pancreatitis Cytokine
近年的研究认为，在急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的病理生理改变中，细胞因子(cytokine，CK)有着重要的作用，胰腺炎时这些CK的测定，有可能为判断病情的轻重提供一定临床依据。为此，我们于1997年9月～1999年2月测定了42例不同病情AP患者外周血清肿瘤坏死因子α(TNF α)、白细胞介素6(IL-6)、及C-反应蛋白(CRP)，以了解它们在AP病程中的变化规律，探讨其临床意义。
1 对象与方法
1.1 病例选择 1997年～1999年收治的急性胰腺炎42例，其中男性22例，女性20例，年龄26～76岁，平均53.2岁，全部患者均根据临床表现，血、尿淀粉酶、CT、B超或手术(部分患者)作出诊断。起病12h内入院的为30例，12～24h内入院的为10例，2例起病48h后由他院转入我院。按Ranson评定系列，30例属轻症AP，12例为重症AP。
, 百拇医药
对照组为健康志愿者30例，男女各15例，年龄24～67岁，平均46岁。
1.2 方法 AP患者于入院当日诊断程序完成时，第4、7、14天取外周静脉血4ml，低温高速离心后取上层血清-40℃保存，TNF-α采用放射免疫法测定，药盒由东亚免疫技术所提供。IL-6采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒由上海阿尔法生物公司提供。CRP采用免疫速率散射浊度法测定，CRP抗血清由美国贝克曼公司提供。
所测数据用澳大利亚Microstar医学软件以AST386微机处理，结果以
±s表示。
表1 急性胰腺炎TNF-α变化 分组
TNF-α(ng/ml)
, 百拇医药
n
1d
4d
7d
14d
轻型
30
2.15±0.98*
2.30±1.10*
1.30±0.45
1.20±0.39
重型
12
, http://www.100md.com
4.18±1.90*△
4.35±1.94*△
3.46±1.25*△
2.90±0.90*△
对照
30
1.21±0.39
1.18±0.40*
1.20±0.38
1.23±0.45
*与对照组比较P<0.05～0.01
, 百拇医药
△与轻型组比较P<0.05～0.01
2 结果
2.1 TNF-α的变化
在AP时，不论轻型或重型患者，其血清TNF-α均有所升高，特别是在入院头4天，升高非常明显，7天以后出现下降，轻型患者与正常对照已无明显差异，但重型患者仍高于正常对照。
2.2 IL-6的变化
轻型与重型患者IL-6均明显升高，但以重型患者尤著，随着病情好转或积极治疗后逐渐下降，仍以重型恢复较慢。
表2 急性胰腺炎患者IL-6变化 分组
, 百拇医药 IL-6(pg/ml)
n
1d
4d
7d
14d
轻型
30
104±23.1*
128.70±25.4*
110±20.10*
79.3±16.01
重型
, 百拇医药
12
258±54.5*△
260.10±54.10*△
218.0±43.10*△
165.40±33.10*△
对照
30
68.3±14.10
70.10±15.0
65.80±15.10
70.56±16.00
*与对照组比较P<0.05～0.01
, http://www.100md.com
△与轻型组比较P<0.05～0.01
2.3 CRP的变化
轻型与重型患者均存在CRP显著升高，表3可见，第4～7天达高峰仍以重型患者为著，但轻型患者入院即日，虽CRP有所升高，与正常对照组相比较，未见显著差异。第14天时两型患者的CRP已接近正常。
表3 急性胰腺炎患者CRP变化 分组
CRP(mg/ml)
n
1d
4d
7d
14d
, http://www.100md.com
轻型
30
8.25±2.10
14.80±3.40*
16.54±3.80*
8.10±1.9
重型
12
9.40±2.04
21.85±4.10*△
23.40±5.6*△
8.50±2.0
, 百拇医药
对照
30
8.21±1.95
8.00±1.85
8.40±1.95
8.16±1.84
*与对照组比较P<0.05～0.01
△与轻型组比较P<0.05～0.01
3 讨论
急性胰腺炎时，可出现全身性炎性应答反应，其发生机制十分复杂。经近年研究表明，一些炎性介质、细胞因子在AP时的组织损害中起重要作用。AP时胰腺蛋白酶的活化，胰腺微循环障碍，可刺激粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等释放TNF-α、IL-6等细胞因子，后者又刺激肝脏合成CRP。如当患者合并严重感染内毒素血症时，这些炎症介质的释放更为强烈，产生更为严重的局部及全身的炎症反应和组织损伤，可使胰腺炎从水肿型向出血坏死型发展。
, 百拇医药
目前认为TNF-α是导致胰腺炎时胰腺及胰外器官组织损伤的重要细胞因子，它的血中水平与AP的严重程度相关，是AP发生后较早升高的炎症介质，本研究发现在AP患者早期即见血清TNF-α升高。4天左右达高峰，轻型患者7天后可下降接近正常，但重型患者保持较高浓度。
IL-6在AP早期亦见明显升高，其时相变化与TNF-α比较一致，从本文结果可看出，其恢复时间略较TNF-α滞后，第7天时轻型患者TNF-α已接近正常，而IL-6水平明显高于正常对照，尽管有认为TNF-α是炎症反应的始动因子，其先升高而后刺激IL-6的释放[1，2]。我们发现TNFα与IL-6在患者入院时均已呈现明显升高，可能是从发病至就诊采血时已有一段时间之故。
因此可认为血清TNF-α、IL-6的测定在AP的早期诊断上同样有重要价值。重型组的TNF-α、IL-6明显高于轻型组，这有助于对病情的判断，特别是在起病1～2周时，如两者仍处高血清水平，提示患者炎症较重，警惕有发生MODS的可能。CRP是肝脏受其它细胞因子的诱导而产生的急性期反应蛋白[3]，理论上其升高时间是在IL-6改变后24～48h或胰腺炎发病后36～48h至5天出现峰值。本文的检测发现AP患者入院即刻标本中CRP浓度并未升高，在第4～7天时血清浓度达高峰，2周后均降至正常，因重型组CRP升高明显超过轻型组，故对病情判别仍有一定意义。
, 百拇医药
急性胰腺炎时细胞因子的释放是一个复杂的网络反应，特别是TNF-α的过度分泌将促使许多其他炎性介质，如氧自由基、血小板活化因子(PAF)、TXA2、IL-6、IL-12、IL-2的生成增加；促进凝血机制活化；增加细胞毒性T细胞的表达；导致严重的器官功能损害[3，4]。因此检测AP患者血清TNF-α、IL-6有着早期诊断，估计病情及判断预后的重要临床价值。如何来阻止这些细胞因子的过度释放，阻断胰腺炎症的进一步发展防止胰外并发症是今后研究的重要方向。
参考文献
1 Sancho-Tello M，Pere-Roger I，Imakawak，et al.Expression of tumor necrosis factor-α in the rat ovary.Endocrinology，1992，130：1359.
2 McKay CJ，Gallagher G，Brooks B，et al.Increased monocyte cytokine production in association with systemic complication in acute pancreatitis.Br J Surg，1996，83：919.
, 百拇医药
3 Miura M，Friedlander RM，Yuan J.Tumor necrosis factor induced apoptosis is mediated by a CrmA-sensitive cell death pathway.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92：8318.
4 Schutze S，Nottrott S，Pfizenmaier K，et al.Tumor necrosis factor signal transduction.J Immunol，1990；144：2604.
收稿：1999-03-02
修回：1999-05-03, http://www.100md.com
单位：周力、谭玉洁、谭庆华、郑洲云，贵阳医学院附属医院消化科 550004贵阳；董穗生 急诊科
关键词：急性胰腺炎；细胞因子
急诊医学990507 摘要：目的：探讨细胞因子在急性胰腺炎中的变化及其临床意义。方法：检测了42例急性胰腺炎患者血清肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素6(IL-6)及C-反应蛋白(CRP)。结果：所有胰腺炎患者在入院第1、4天，血清肿瘤坏死因子、白细胞介素6均明显升高，尤其是重型患者，升高更为明显。CRP在入院第1天无明显升高，第4天时升高显著。结论：肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、C-反应蛋白等三种细胞因子参与了急性胰腺炎的发病过程，其测定可作为急性胰腺炎诊断及判断预后的指标。
Clinical significance of serum cytokines determination in patients with acute pancreatitis
, 百拇医药
Zhou Li，Dong Suisheng，Tan Qinghua，et al.
The Affiliated Hospital of Guiyang Medical College，Guiyang 550004.
Abstract Objective：To study the clinical significance of serum cytokines in patients with acute pancreatitis(AP).Methods：Tumor necrosis factor(TNFα)，interleukin-6(IL-6)，and C-reactive protein(CRP) levels were determined in 42 patients with AP.Results：On the 1st and 4th days after admission all patients with AP and especialy in the severe cases，TNFα、IL-6 levels were elevated significantly than that in normal controls，but the level of C-reactive protein did not change on the lst day，It was elevated only following the increasment of TNFα、IL-6 on the 4th day.Conclusion：Cytokines are involved in the pathogenesis of AP.Measurement of serum TNFα、IL-6、CRP levels may be taken as useful markers to diagnose and the prognosis of AP.
, 百拇医药
key words Acute pancreatitis Cytokine
近年的研究认为，在急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的病理生理改变中，细胞因子(cytokine，CK)有着重要的作用，胰腺炎时这些CK的测定，有可能为判断病情的轻重提供一定临床依据。为此，我们于1997年9月～1999年2月测定了42例不同病情AP患者外周血清肿瘤坏死因子α(TNF α)、白细胞介素6(IL-6)、及C-反应蛋白(CRP)，以了解它们在AP病程中的变化规律，探讨其临床意义。
1 对象与方法
1.1 病例选择 1997年～1999年收治的急性胰腺炎42例，其中男性22例，女性20例，年龄26～76岁，平均53.2岁，全部患者均根据临床表现，血、尿淀粉酶、CT、B超或手术(部分患者)作出诊断。起病12h内入院的为30例，12～24h内入院的为10例，2例起病48h后由他院转入我院。按Ranson评定系列，30例属轻症AP，12例为重症AP。
, 百拇医药
对照组为健康志愿者30例，男女各15例，年龄24～67岁，平均46岁。
1.2 方法 AP患者于入院当日诊断程序完成时，第4、7、14天取外周静脉血4ml，低温高速离心后取上层血清-40℃保存，TNF-α采用放射免疫法测定，药盒由东亚免疫技术所提供。IL-6采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒由上海阿尔法生物公司提供。CRP采用免疫速率散射浊度法测定，CRP抗血清由美国贝克曼公司提供。
所测数据用澳大利亚Microstar医学软件以AST386微机处理，结果以
±s表示。表1 急性胰腺炎TNF-α变化 分组
TNF-α(ng/ml)
, 百拇医药
n
1d
4d
7d
14d
轻型
30
2.15±0.98*
2.30±1.10*
1.30±0.45
1.20±0.39
重型
12
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4.18±1.90*△
4.35±1.94*△
3.46±1.25*△
2.90±0.90*△
对照
30
1.21±0.39
1.18±0.40*
1.20±0.38
1.23±0.45
*与对照组比较P<0.05～0.01
, 百拇医药
△与轻型组比较P<0.05～0.01
2 结果
2.1 TNF-α的变化
在AP时，不论轻型或重型患者，其血清TNF-α均有所升高，特别是在入院头4天，升高非常明显，7天以后出现下降，轻型患者与正常对照已无明显差异，但重型患者仍高于正常对照。
2.2 IL-6的变化
轻型与重型患者IL-6均明显升高，但以重型患者尤著，随着病情好转或积极治疗后逐渐下降，仍以重型恢复较慢。
表2 急性胰腺炎患者IL-6变化 分组
, 百拇医药 IL-6(pg/ml)
n
1d
4d
7d
14d
轻型
30
104±23.1*
128.70±25.4*
110±20.10*
79.3±16.01
重型
, 百拇医药
12
258±54.5*△
260.10±54.10*△
218.0±43.10*△
165.40±33.10*△
对照
30
68.3±14.10
70.10±15.0
65.80±15.10
70.56±16.00
*与对照组比较P<0.05～0.01
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△与轻型组比较P<0.05～0.01
2.3 CRP的变化
轻型与重型患者均存在CRP显著升高，表3可见，第4～7天达高峰仍以重型患者为著，但轻型患者入院即日，虽CRP有所升高，与正常对照组相比较，未见显著差异。第14天时两型患者的CRP已接近正常。
表3 急性胰腺炎患者CRP变化 分组
CRP(mg/ml)
n
1d
4d
7d
14d
, http://www.100md.com
轻型
30
8.25±2.10
14.80±3.40*
16.54±3.80*
8.10±1.9
重型
12
9.40±2.04
21.85±4.10*△
23.40±5.6*△
8.50±2.0
, 百拇医药
对照
30
8.21±1.95
8.00±1.85
8.40±1.95
8.16±1.84
*与对照组比较P<0.05～0.01
△与轻型组比较P<0.05～0.01
3 讨论
急性胰腺炎时，可出现全身性炎性应答反应，其发生机制十分复杂。经近年研究表明，一些炎性介质、细胞因子在AP时的组织损害中起重要作用。AP时胰腺蛋白酶的活化，胰腺微循环障碍，可刺激粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等释放TNF-α、IL-6等细胞因子，后者又刺激肝脏合成CRP。如当患者合并严重感染内毒素血症时，这些炎症介质的释放更为强烈，产生更为严重的局部及全身的炎症反应和组织损伤，可使胰腺炎从水肿型向出血坏死型发展。
, 百拇医药
目前认为TNF-α是导致胰腺炎时胰腺及胰外器官组织损伤的重要细胞因子，它的血中水平与AP的严重程度相关，是AP发生后较早升高的炎症介质，本研究发现在AP患者早期即见血清TNF-α升高。4天左右达高峰，轻型患者7天后可下降接近正常，但重型患者保持较高浓度。
IL-6在AP早期亦见明显升高，其时相变化与TNF-α比较一致，从本文结果可看出，其恢复时间略较TNF-α滞后，第7天时轻型患者TNF-α已接近正常，而IL-6水平明显高于正常对照，尽管有认为TNF-α是炎症反应的始动因子，其先升高而后刺激IL-6的释放[1，2]。我们发现TNFα与IL-6在患者入院时均已呈现明显升高，可能是从发病至就诊采血时已有一段时间之故。
因此可认为血清TNF-α、IL-6的测定在AP的早期诊断上同样有重要价值。重型组的TNF-α、IL-6明显高于轻型组，这有助于对病情的判断，特别是在起病1～2周时，如两者仍处高血清水平，提示患者炎症较重，警惕有发生MODS的可能。CRP是肝脏受其它细胞因子的诱导而产生的急性期反应蛋白[3]，理论上其升高时间是在IL-6改变后24～48h或胰腺炎发病后36～48h至5天出现峰值。本文的检测发现AP患者入院即刻标本中CRP浓度并未升高，在第4～7天时血清浓度达高峰，2周后均降至正常，因重型组CRP升高明显超过轻型组，故对病情判别仍有一定意义。
, 百拇医药
急性胰腺炎时细胞因子的释放是一个复杂的网络反应，特别是TNF-α的过度分泌将促使许多其他炎性介质，如氧自由基、血小板活化因子(PAF)、TXA2、IL-6、IL-12、IL-2的生成增加；促进凝血机制活化；增加细胞毒性T细胞的表达；导致严重的器官功能损害[3，4]。因此检测AP患者血清TNF-α、IL-6有着早期诊断，估计病情及判断预后的重要临床价值。如何来阻止这些细胞因子的过度释放，阻断胰腺炎症的进一步发展防止胰外并发症是今后研究的重要方向。
参考文献
1 Sancho-Tello M，Pere-Roger I，Imakawak，et al.Expression of tumor necrosis factor-α in the rat ovary.Endocrinology，1992，130：1359.
2 McKay CJ，Gallagher G，Brooks B，et al.Increased monocyte cytokine production in association with systemic complication in acute pancreatitis.Br J Surg，1996，83：919.
, 百拇医药
3 Miura M，Friedlander RM，Yuan J.Tumor necrosis factor induced apoptosis is mediated by a CrmA-sensitive cell death pathway.Proc Natl Acad Sci USA，1995，92：8318.
4 Schutze S，Nottrott S，Pfizenmaier K，et al.Tumor necrosis factor signal transduction.J Immunol，1990；144：2604.
收稿：1999-03-02
修回：1999-05-03, http://www.100md.com