血管紧张素转换酶基因多态性与糖尿病肾病有关联吗?
作者：姚小丹 刘志红
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002
关键词：血管紧张素转换酶；基因多态性；糖尿病肾病
1型
1型-糖尿病(IDDM)和2型糖尿病(NIDDM)的发展经过与临床表现具有多样性特征，两者中30%～50%的患者发生肾脏合并症。糖尿病肾病(DN)发生和发展除受血流动力学和生化代谢因素影响外，基因遗传背景起有重要作用[1，2]。DN相关的候选基因包括三大类，即与糖代谢相关，与高血压或血流动力学相关，及与系膜增殖或基质产生增多相关的基因。其中血管紧张素转换酶(ACE)基因与DN的关系最为研究者所注目。究其原因有二：①ACE参与血管紧张素Ⅱ的产生与缓激肽的灭活，从而可能通过影响系统血压、肾脏血流动力，甚至通过影响系膜细胞增殖和基质产生与降解而参与DN的发生和发展；②临床研究已肯定ACE-抑制剂能有效纠正或改善DN早期主要异常(高血压和白蛋白尿)并延缓DN的进程。
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人类ACE基因位于17号染色体短臂2区3带。十年前，ACE等位基因的一种变异型被发现，即在其第16内含子(intron)中缺失一长度为287 bp碱基序列，此变异型被称为缺失型等位基因(D)；而原具有这一序列的ACE基因则相应被称为插入型等位基因(I)。ACE基因插入/缺失的多态性亦得以证实，人群中存在有三种基因型，即DD型，DI型和II型[3]。此后，ACE基因多态性与疾病的关联研究在各个领域上陆续展开。自1994年来，国内外对ACE-D等位基因与DN易感性关系进行了大量研究与报道[4，5]。由于结果相互矛盾，在ACE基因多态性与DN关联关系上出现了激烈的争议[5]。
1 ACE基因多态性与血ACE活性及高血压的关系
ACE分布于血循环与各类组织中(特别是血管内皮细胞表面)，其血浆水平及组织活性与遗传因素有极密切关系。大量证据显示，健康人群及各类疾病患者(包括原发性高血压，冠心病，糖尿病，IgA肾病及狼疮性肾炎患者)的血浆ACE活性与ACE基因多态性存在可能的关联关系。Tarnow等[6]在IDDM患者中发现，合并与不合并眼底病患者的血浆ACE活性并没有显著性差别，而合并肾脏病变较未合并者血浆ACE活性高。
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IDDM和NIDDM患者ACE活性普遍较正常人有轻度升高。血浆ACE水平与ACE基因多态性关联关系均与健康人群相同：DD型患者血浆ACE水平最高，其次是DI型，最次为II型。在IDDM及NIDDM患者中，伴有DN者血浆ACE活性均显著高于不伴DN者[7，8]。对ACE基因调控血浆ACE水平的机制有两种推测，一是通过ACE的调控因子控制ACE蛋白质转录，另一看法认为ACE基因中片段的插入或缺失导致ACE-mRNA前体拼接不同，而插入片段的部分序列在成熟mRNA中表达后影响其稳定性，从而调控着ACE酶蛋白分泌[3]。
虽然血浆及组织ACE活性严格地受控于遗传因素，但ACE活性的个体间差异并不全由ACE基因多态性决定。不同种族间ACE基因的控制强弱不同。初始研究认为，ACE基因控制了ACE活性个体间变异的50%，但近来研究证实：高加索人ACE多态性决定了血浆ACE水平总体变异的29%，而黑种人的这一比例仅为9%。有人指出与ACE基因相邻的多个量化显征座位(multiple quantitative trait loci)可能比ACE基因对ACE水平的影响更大[5]。
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作为DN早期的两大临床主要特征之一的高血压与糖尿病和DN的预后有着密切的联系。至今ACE基因多态性与高血压病的联系同样仍存在有争议，国内也不乏支持与否定的报道[9～11]。不过，就是否定上述联系的研究仍提示ACE基因多态性与高血压病并发症(如脑梗塞，冠心病，心肌梗塞等)之间可能有关联。在糖尿病患者中，ACE活性增高虽然较为普遍，且高水平ACE活性可能导致高血压及肾脏血流动力学改变，但ACE基因多态性与糖尿病患者高血压的关联关系尚未得到一致的确认。多数人认为，ACE基因多态性与高血压是相互独立的影响因素。ACE活性的增高与糖尿病或DN患者的高血压表现之间的联系也没有得到较肯定的证实。
2 ACE基因多态性与糖尿病肾病的发生
ACE基因多态性与DN的关系主要集中于关联性研究。Marre等[7]于1994年首先报道了缺失型ACE等位基因与IDDM患者发生DN的关联，发现具ACE-D等位基因者发生DN的风险比数比(odds ratio，OR)为3.88，并在结论中指出DD型是IDDM患者发生DN的独立危险因素，而II型为DN的保护性基因。自此报道以后，世界各地出现了大量有关ACE多态性与IDDM以及NIDDM患者发生DN的关联性报道。
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Schimidt等于1994年对119例IDDM患者进行ACE基因多态性分析，其结果表明DD型与IDDM患者发生DN有肯定的关联性。当该组作者于1995年将病例数扩充到247例时，发现IDDM患者发生DN与ACE基因多态性之间的关联关系并无显著性[12]。
Kunz等[3]对1994至1997年间发表的21项研究结果进行了综述性分析研究(meta-analysis)。21项研究累积两类糖尿病患者共5 336名。有关IDDM患者的资料全部来自高加索人种，涉及高加索人群共9个，支持ACE基因多态性与DN发生有关联的有3项，而否定关联的共6项，综述性分析的结果表明：高加索人种ACE-D等位基因的综合(pooled)频率为0.58(SD＝0.039)，在合并DN与不合并DN的IDDM患者间，ACE-D等位基因的频率差异有统计学上的显著性(P＝0.055；95%CI为0.004～0.106)，但由于各研究方法不统一及OR差别悬殊，无法计算出IDDM患者中ACE-D等全位基因的综合风险比数比。
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上述分析研究中的NIDDM患者资料显示，5项高加索人的研究中4项研究未发现DD型和ID型的风险系数具有显著性，综合风险比数比为1.10，95%的可信限范围(CI)为0.83～1.45[13]。而涉及日本人NIDDM患者的7项研究中5项支持ACE基因多态性与NIDDM患者发生DN有显著性关联[14，15]。其ACE-D等位基因的频率较低(0.43，SD＝0.069)，合并DN与不合并DN的NIDDM患者间ACE-D等位基因频率的差异具有显著性意义(P＝0.87；95% CI为0.002～0.172)。
近二年来，我国学者对以汉族为主的人群及NIDDM患者的ACE基因多态性进行了分析研究。解放军肾脏病研究所[11]对150例中国南方汉族人群的ACE基因多态性进行了调查分析，II型占54.7%，DI型占39.3，DD型占6%，此结果得到了国内部分其它报道的印证，国人人群DD型比例相对较低，但也有人指出中国人ACE基因多态性与白种人相似[16]。ACE基因型与血浆ACE水平的关系在国人中也得到了相应证实[17]。李小英等[18]对68例小样本的IDDM患者进行了探讨，发现IDDM伴肾损害者较不伴肾损害者的D等位基因频率增高(P<0.05)，而DD基因型也有差异的趋势(0.05[8]对131例II型NIDDM患者的ACE基因型进行分析，发现NIDDM患者中DD型比例与正常人群间的差别有显著性(21.4% vs 6.0%，P<0.01)，DD型与NIDDM的发生明显相关(OR＝4.26，95%CI为1.948～9.314)。合并DN的NIDDM患者(大部分患者有肾活检资料加以证实)的DD型比例显著性地高于未发生DN的NIDDM患者，从而提出DD型与NIDDM患者DN的发生有显著性的关联(OR＝3.636，95%CI为1.168～11.323)，还同时发现DD型与NIDDM患者的眼底病有关联关系。但未发现ACE-D等位基因与患者高血压、高血糖及肥胖间的关联的显著性。杨凌[19]的报道支持DD基因型与NIDDM患者DN易感性的关联。谷定黄等[20]对289例NIDDM患者的研究发现，ACE基因型分布及基因频率在NIDDM患者与对照人群间差别无显著性，但病程在五年以上合并DN的NIDDM患者的DD型比例与未合并DN者及对照人群之间的差别具有显著性意义(0.41 vs 0.24及0.21，P<0.05)。香港等地区华人NIDDM患者血管肾张素原T234位点多态性与ACE基因多态性的研究也表明，D型等位基因携带者的血浆ACE水平及尿白蛋白排泄较高，尿白蛋白排泄在MM/MT/II基因型患者最低，而TT/DD/DI基因型最高[21]。
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吴松华等[22]的研究表明，123例NIDDM患者与正常人群ACE基因频率差异不显著，合并DN与未合并DN组间基因型频率和等位基因频率差异不显著，但起病初期即出现DN者与5年内未出现DN者比较可见前者DD型及DI型有增多趋势，因而提示ACE基因多态性与早发性DN的易感性有关联。
王立等[23]对ACE基因多态性与ACE抑制剂治疗DN疗效的研究中未能证实89例NIDDM患者ACE基因型分布与DN发生的关联关系。台湾地区[24]的报道指出，ACE基因多态性与高血压、糖尿病及冠心病之间的关联均不存在显著性。
3 ACE基因多态性与糖尿病肾病的进展
在研究ACE基因多态性与DN发生的关联性同时，人们也注意到ACE-D等位基因与DN进展间的联系。尽管德国学者Schmidt[25]未能证实DD型与DN关联的显著性，但仍发现合并DN的DD型患者较合并DN的DI及II型患者的肾脏病变进展更快。
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英国的一项对NIDDM的研究表明，尽管在高白蛋白尿组与正常白蛋白尿组之间DD型出现的频率相似，但在高白蛋白尿组中，DD型患者尿白蛋白排泄高于DI和II型患者，提示DD型DN患者病程进展较快[26]。
DN的进展除蛋白尿的影响外，高血压也起有重要的作用。Frost等[27]观察到，在IDDM患者中，DD型患者的高血压发生率明显高于II型+DI型患者的高血压发生率(OR，4.26；95%CI为1.64～11.06)。但Pavlovic等[28]在对247例儿童IDDM患者的研究中并未发现ACE-D等位基因与高血压之间的关联关系。国内的研究在NIDDM患者中也未能证实ACE基因多态性与高血压的联系。
Yoshida等[29]在长期随访的日本NIDDM患者中发现，伴有肾功能明显减退的NIDDM患者DD型比例明显高于肾功能稳定的患者，而肾功能稳定组DD型比例与正常人群相接近。总体上来看，DD型患者的肾存活率显著性地低于DI型或II型患者。95%的肾功能损害的DD型患者在十年内从糖尿病起病进展至透析阶段，且DD型的透析患者在透析阶段的死亡率较高。
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未控制的高糖血症及胰岛素拮抗性可能影响糖尿病及DN的预后。Huang[30]在NIDDM患者中发现DD型患者的糖耐量异常与胰岛素拮抗性较其他类型患者更为突出。
由ACE基因型与ACE活性的关系可以推测不同ACE基因型的糖尿病患者对ACE-抑制剂治疗的反应性可能不同[31]。国内有报道指出，在NIDDM患者中，DD型的DN患者对ACE抑制剂治疗的反应性最好，而II型患者反应性最差。但最近Jacobsen等[32]的资料表明，在IDDM患者中，伴高血压与白蛋白尿的II型患者对当前的保肾治疗方案反应最好。
总之，研究糖尿病患者基因多态性具有重大意义，这一意义不仅在于判断糖尿病或DN的易感性，更重要的是揭示疾病多样化的本质及探索相应的防治措施。而当前ACE基因多态性与DN关联研究中所出现的争议正是糖尿病这种复杂性疾病(Complex disease)遗传学研究复杂性的反映。ACE基因作为糖尿病或DN候选基因中的一种，对疾病的发生及发展的作用仅可能是有限的。简单地将这一问题归因于种族间差异并不能促进问题的解决，在现有基础上通过增大样本容量、增进样本代表性及提高测定方法的准确性，确能减少统计学上的各类谬误，而要从根本上达到这一研究的目的可能得依赖于对ACE基因及其相连锁基因位点结构及功能的阐明。
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参考文献
1 刘志红.黎磊石.基因多态性分析与肾脏病的研究.肾脏病透析肾移植杂志，1997；6(1)：1
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3 陈香美，刘述文.ACE基因多态性研究现状及其与IgA肾病的关联。国外医学泌尿系统分册，1998：18(1)：17
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7 Marre M，Bernadet P，Gallois Y et al.Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism，plasma levels，and diabetic retinal and renal complications.Diabetes 1994；43(3)：384
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20 谷定黄，刘 毅，汪大望等.血管紧张素转化酶基因多态性与非胰岛素依赖性糖尿病的关系.温州医学院学报，1998；28(2)：106
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22 吴松华，项坤三，翁 青等.糖尿病肾病与血管肾张素转换酶基因多态性的关系.中华医学杂志，1997；77：183
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24 Chuang LM，Chiu KC，Chiang FT et al.Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene in patients with hypertension，non-insulin-dependent diabetes mellitus，and coronary heart disease in Taiwan.Metabolism，1997；46(10)：1211
25 Schmidt S，Ritz-E.Genetics of the renin-angiotensin system and renal disease：a progress report.Curr Opin Nephrol Hypertens，1997；6(2)：146
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26 Christopher R，Dudley K，Keavney B et al.U.K.Prospective Diabetes Study ⅩⅤ：Relationship of renin-agiotensin system gene polymorphisms with microalbuminuria in NIDDM.Kidney Int，1995；48：1907
27 Frost D，Pfohl M，Clemens P et al.Evaluation of the insertion/deletion ACE gene polymorphism as a risk factor for carotid artery intima-media thickening and hypertension in young type 1 diabetic patients.Diabetes Care，1998；2(5)：836
28 Pavlovic M，Reile M，Haeberle U et al.Agiotensin I-converting enzyme gene polymorphism：relationship to albumin excretion and blood pressure in pediatric patients with type-I-diabetes mellitus.Exp Clin Endocrinol Diabetes，1997；105(5)：248
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29 Yoshida H，Kuriyama S，Atsumi Y et al.Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes millitus.Kidney Int，1996；50(2)：657
30 Huang XH，Rantalaiho V，Wirta O et al.Relationship of the angiotensin-converting enzyme gene polymorphism to glucose intolerance，insulin resistance，and hypertension in NIDDM.Hum Genet，1998；102(3)：372
31 Rodby RA.Type II diabetic nephrolpathy：Its clinical cousres and therpeutic implication.Semi Nephrol，1997；17：132
32 Rossing K，Rossing P，Tarnow L et al.Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and ACE inhibition in diabetic nephropathy.Kidney Int，1998 Apr；53(4)：1002
收稿日期：1999-01-12
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单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002
关键词：血管紧张素转换酶；基因多态性；糖尿病肾病
1型
1型-糖尿病(IDDM)和2型糖尿病(NIDDM)的发展经过与临床表现具有多样性特征，两者中30%～50%的患者发生肾脏合并症。糖尿病肾病(DN)发生和发展除受血流动力学和生化代谢因素影响外，基因遗传背景起有重要作用[1，2]。DN相关的候选基因包括三大类，即与糖代谢相关，与高血压或血流动力学相关，及与系膜增殖或基质产生增多相关的基因。其中血管紧张素转换酶(ACE)基因与DN的关系最为研究者所注目。究其原因有二：①ACE参与血管紧张素Ⅱ的产生与缓激肽的灭活，从而可能通过影响系统血压、肾脏血流动力，甚至通过影响系膜细胞增殖和基质产生与降解而参与DN的发生和发展；②临床研究已肯定ACE-抑制剂能有效纠正或改善DN早期主要异常(高血压和白蛋白尿)并延缓DN的进程。
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人类ACE基因位于17号染色体短臂2区3带。十年前，ACE等位基因的一种变异型被发现，即在其第16内含子(intron)中缺失一长度为287 bp碱基序列，此变异型被称为缺失型等位基因(D)；而原具有这一序列的ACE基因则相应被称为插入型等位基因(I)。ACE基因插入/缺失的多态性亦得以证实，人群中存在有三种基因型，即DD型，DI型和II型[3]。此后，ACE基因多态性与疾病的关联研究在各个领域上陆续展开。自1994年来，国内外对ACE-D等位基因与DN易感性关系进行了大量研究与报道[4，5]。由于结果相互矛盾，在ACE基因多态性与DN关联关系上出现了激烈的争议[5]。
1 ACE基因多态性与血ACE活性及高血压的关系
ACE分布于血循环与各类组织中(特别是血管内皮细胞表面)，其血浆水平及组织活性与遗传因素有极密切关系。大量证据显示，健康人群及各类疾病患者(包括原发性高血压，冠心病，糖尿病，IgA肾病及狼疮性肾炎患者)的血浆ACE活性与ACE基因多态性存在可能的关联关系。Tarnow等[6]在IDDM患者中发现，合并与不合并眼底病患者的血浆ACE活性并没有显著性差别，而合并肾脏病变较未合并者血浆ACE活性高。
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IDDM和NIDDM患者ACE活性普遍较正常人有轻度升高。血浆ACE水平与ACE基因多态性关联关系均与健康人群相同：DD型患者血浆ACE水平最高，其次是DI型，最次为II型。在IDDM及NIDDM患者中，伴有DN者血浆ACE活性均显著高于不伴DN者[7，8]。对ACE基因调控血浆ACE水平的机制有两种推测，一是通过ACE的调控因子控制ACE蛋白质转录，另一看法认为ACE基因中片段的插入或缺失导致ACE-mRNA前体拼接不同，而插入片段的部分序列在成熟mRNA中表达后影响其稳定性，从而调控着ACE酶蛋白分泌[3]。
虽然血浆及组织ACE活性严格地受控于遗传因素，但ACE活性的个体间差异并不全由ACE基因多态性决定。不同种族间ACE基因的控制强弱不同。初始研究认为，ACE基因控制了ACE活性个体间变异的50%，但近来研究证实：高加索人ACE多态性决定了血浆ACE水平总体变异的29%，而黑种人的这一比例仅为9%。有人指出与ACE基因相邻的多个量化显征座位(multiple quantitative trait loci)可能比ACE基因对ACE水平的影响更大[5]。
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作为DN早期的两大临床主要特征之一的高血压与糖尿病和DN的预后有着密切的联系。至今ACE基因多态性与高血压病的联系同样仍存在有争议，国内也不乏支持与否定的报道[9～11]。不过，就是否定上述联系的研究仍提示ACE基因多态性与高血压病并发症(如脑梗塞，冠心病，心肌梗塞等)之间可能有关联。在糖尿病患者中，ACE活性增高虽然较为普遍，且高水平ACE活性可能导致高血压及肾脏血流动力学改变，但ACE基因多态性与糖尿病患者高血压的关联关系尚未得到一致的确认。多数人认为，ACE基因多态性与高血压是相互独立的影响因素。ACE活性的增高与糖尿病或DN患者的高血压表现之间的联系也没有得到较肯定的证实。
2 ACE基因多态性与糖尿病肾病的发生
ACE基因多态性与DN的关系主要集中于关联性研究。Marre等[7]于1994年首先报道了缺失型ACE等位基因与IDDM患者发生DN的关联，发现具ACE-D等位基因者发生DN的风险比数比(odds ratio，OR)为3.88，并在结论中指出DD型是IDDM患者发生DN的独立危险因素，而II型为DN的保护性基因。自此报道以后，世界各地出现了大量有关ACE多态性与IDDM以及NIDDM患者发生DN的关联性报道。
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Schimidt等于1994年对119例IDDM患者进行ACE基因多态性分析，其结果表明DD型与IDDM患者发生DN有肯定的关联性。当该组作者于1995年将病例数扩充到247例时，发现IDDM患者发生DN与ACE基因多态性之间的关联关系并无显著性[12]。
Kunz等[3]对1994至1997年间发表的21项研究结果进行了综述性分析研究(meta-analysis)。21项研究累积两类糖尿病患者共5 336名。有关IDDM患者的资料全部来自高加索人种，涉及高加索人群共9个，支持ACE基因多态性与DN发生有关联的有3项，而否定关联的共6项，综述性分析的结果表明：高加索人种ACE-D等位基因的综合(pooled)频率为0.58(SD＝0.039)，在合并DN与不合并DN的IDDM患者间，ACE-D等位基因的频率差异有统计学上的显著性(P＝0.055；95%CI为0.004～0.106)，但由于各研究方法不统一及OR差别悬殊，无法计算出IDDM患者中ACE-D等全位基因的综合风险比数比。
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上述分析研究中的NIDDM患者资料显示，5项高加索人的研究中4项研究未发现DD型和ID型的风险系数具有显著性，综合风险比数比为1.10，95%的可信限范围(CI)为0.83～1.45[13]。而涉及日本人NIDDM患者的7项研究中5项支持ACE基因多态性与NIDDM患者发生DN有显著性关联[14，15]。其ACE-D等位基因的频率较低(0.43，SD＝0.069)，合并DN与不合并DN的NIDDM患者间ACE-D等位基因频率的差异具有显著性意义(P＝0.87；95% CI为0.002～0.172)。
近二年来，我国学者对以汉族为主的人群及NIDDM患者的ACE基因多态性进行了分析研究。解放军肾脏病研究所[11]对150例中国南方汉族人群的ACE基因多态性进行了调查分析，II型占54.7%，DI型占39.3，DD型占6%，此结果得到了国内部分其它报道的印证，国人人群DD型比例相对较低，但也有人指出中国人ACE基因多态性与白种人相似[16]。ACE基因型与血浆ACE水平的关系在国人中也得到了相应证实[17]。李小英等[18]对68例小样本的IDDM患者进行了探讨，发现IDDM伴肾损害者较不伴肾损害者的D等位基因频率增高(P<0.05)，而DD基因型也有差异的趋势(0.05
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吴松华等[22]的研究表明，123例NIDDM患者与正常人群ACE基因频率差异不显著，合并DN与未合并DN组间基因型频率和等位基因频率差异不显著，但起病初期即出现DN者与5年内未出现DN者比较可见前者DD型及DI型有增多趋势，因而提示ACE基因多态性与早发性DN的易感性有关联。
王立等[23]对ACE基因多态性与ACE抑制剂治疗DN疗效的研究中未能证实89例NIDDM患者ACE基因型分布与DN发生的关联关系。台湾地区[24]的报道指出，ACE基因多态性与高血压、糖尿病及冠心病之间的关联均不存在显著性。
3 ACE基因多态性与糖尿病肾病的进展
在研究ACE基因多态性与DN发生的关联性同时，人们也注意到ACE-D等位基因与DN进展间的联系。尽管德国学者Schmidt[25]未能证实DD型与DN关联的显著性，但仍发现合并DN的DD型患者较合并DN的DI及II型患者的肾脏病变进展更快。
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英国的一项对NIDDM的研究表明，尽管在高白蛋白尿组与正常白蛋白尿组之间DD型出现的频率相似，但在高白蛋白尿组中，DD型患者尿白蛋白排泄高于DI和II型患者，提示DD型DN患者病程进展较快[26]。
DN的进展除蛋白尿的影响外，高血压也起有重要的作用。Frost等[27]观察到，在IDDM患者中，DD型患者的高血压发生率明显高于II型+DI型患者的高血压发生率(OR，4.26；95%CI为1.64～11.06)。但Pavlovic等[28]在对247例儿童IDDM患者的研究中并未发现ACE-D等位基因与高血压之间的关联关系。国内的研究在NIDDM患者中也未能证实ACE基因多态性与高血压的联系。
Yoshida等[29]在长期随访的日本NIDDM患者中发现，伴有肾功能明显减退的NIDDM患者DD型比例明显高于肾功能稳定的患者，而肾功能稳定组DD型比例与正常人群相接近。总体上来看，DD型患者的肾存活率显著性地低于DI型或II型患者。95%的肾功能损害的DD型患者在十年内从糖尿病起病进展至透析阶段，且DD型的透析患者在透析阶段的死亡率较高。
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未控制的高糖血症及胰岛素拮抗性可能影响糖尿病及DN的预后。Huang[30]在NIDDM患者中发现DD型患者的糖耐量异常与胰岛素拮抗性较其他类型患者更为突出。
由ACE基因型与ACE活性的关系可以推测不同ACE基因型的糖尿病患者对ACE-抑制剂治疗的反应性可能不同[31]。国内有报道指出，在NIDDM患者中，DD型的DN患者对ACE抑制剂治疗的反应性最好，而II型患者反应性最差。但最近Jacobsen等[32]的资料表明，在IDDM患者中，伴高血压与白蛋白尿的II型患者对当前的保肾治疗方案反应最好。
总之，研究糖尿病患者基因多态性具有重大意义，这一意义不仅在于判断糖尿病或DN的易感性，更重要的是揭示疾病多样化的本质及探索相应的防治措施。而当前ACE基因多态性与DN关联研究中所出现的争议正是糖尿病这种复杂性疾病(Complex disease)遗传学研究复杂性的反映。ACE基因作为糖尿病或DN候选基因中的一种，对疾病的发生及发展的作用仅可能是有限的。简单地将这一问题归因于种族间差异并不能促进问题的解决，在现有基础上通过增大样本容量、增进样本代表性及提高测定方法的准确性，确能减少统计学上的各类谬误，而要从根本上达到这一研究的目的可能得依赖于对ACE基因及其相连锁基因位点结构及功能的阐明。
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收稿日期：1999-01-12
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