降压药研制的新动向——阻断钠泵抑制剂的研究
作者：
单位：
关键词：
高血压杂志990236
钠—钾ATP酶(钠泵)是细胞膜蛋白的组成部份，其作用在于保持细胞膜内外的Na+，K+平衡，保持细胞膜内外的离子浓度差；对细胞容积，渗透压，营养物质的进入，都起着重要作用。Na+-K+ATP酶又是强心甙(毛地黄)的受体，毛地黄与Na+-K+ATP酶结合后，抑制Na+-K+ATPase，又称为钠泵抑制物(SPI)。现在发现动物体内有哇巴因样物质(OLC)起着钠—钾泵抑制作用。高血压病人基因缺陷，或基因突变，或外界因素影响，使肾排钠减少，水钠潴留，血浆容积增加，刺激体内SPI释放，SPI释放后抑制肾小管远端的钠泵，使钠回吸收受阻，利尿作用，恢复细胞外液容积，从而降压。SPI本来起保护作用，但释放过多，抑制了Na+-K+ATP酶，使Na+保留在细胞内。通过Na+-Ca2+交换，使细胞肌浆网内Ca2+增加，血管收缩，又会引起高血压。
, http://www.100md.com
动物实验证明哇巴因样物质(OLC)能引起高血压。正常大鼠、肾部份切除、盐皮质素性高血压大鼠，长期注射哇巴因可引起高血压，极微量的哇巴因增加细胞肌浆网内Ca2+；OLC能加强大鼠血管平滑肌收缩。
对哇巴因的血管收缩反应，Dahl盐敏感性大鼠或肾部份切除因生理盐水注射引起的高血压。在对哇巴因免疫后，血压上升不明显。用能与哇巴因结合的一种新药PST2238(17β-C3-furyl)-5β-adrostane-3β，14β，17α-triol)，可使DOCA诱发的大鼠高血压明显下降。Dahl大鼠高盐饮食后脑室内注射PST2238，18小时后血压明显下降，下降到如正常盐饮食时的血压水平。临床研究证明，原发性高血压病人30%～45%血内哇巴因样物质(OLC)增多、原醛、异位ACTH综合征等血浆容积增多的高血压病人OLC也多。多因素回归分析发现这种病人BP与OLC明显相关。妊娠高血压病人血浆中有钠泵抑制物(SPI)，用PST2238注射妊娠高血压妇女，能明显降压，注射后12小时最明显。
, 百拇医药
肾衰病人血容积较多，腹膜透析液可分离出一种特殊的SPI，其浓度与血容积，BP相关；该物质可引起血管收缩，能与哇巴因结合的化合物也能与该物结合，减轻其缩血管作用。
以上这些研究都证明OLC或SPI在多种类型的高血压中起明显作用，阻断SPI可望降压。在正常人体内多处也发现OLC，如人血浆、牛视丘下部、人尿、新生儿脐带血、肾上腺皮质，其结构与哇巴因十分类似。特别是肾上腺皮质分离出来的OLC，有去糖基同种异构物，有还原产物，说明OLC有自己的代谢酶系统，有活跃的代谢过程。
目前有一批药物学家正从事研究通过阻断SPI，来降血压，特别对于水钠潴留型的高血压。目前已有一系列毛地黄毒甙类化合物，可取代3H-哇巴因与Na+-K+ATPase的结合，但无强心作用。PST2238是其中一种，可抑制哇巴因引起的高血压，抑制米兰大鼠高血压(在米兰高血压大鼠的视丘，脑下垂体，血浆中OLC量较正常血压米兰大鼠多)。PST2238的降压作用较缓和。这些药学家估计30%～40%高血压病人与米兰高血压大鼠一样属于低肾素，盐敏感型。对这些病人体内及循环OLC较高，因此PST2238可能有效。
此项研究尚在进行中，还有很多问题没解决：如钠泵在全身各系统细胞膜普遍存在。阻断SPI对血管，肾脏作用以外，全身各器官系统有什么不良作用?阻断SPI对利尿有无影响?阻断SPI的降压效果可持续多长时间?
总之，高血压病人的治疗应当特别强调个体化。高血压可能是多种发病机制的一个最终表现。就像白血球增多，可由感染、白血病、变态反应等各种原因引起一样；是一个表现而已，其原因可能有多种多样。特别是肾脏在高血压发病中的作用，包括钠的排泄，回吸收等肾小球肾小管上皮的功能紊乱方面，尚需作更多的探讨。, http://www.100md.com
单位：
关键词：
高血压杂志990236
钠—钾ATP酶(钠泵)是细胞膜蛋白的组成部份，其作用在于保持细胞膜内外的Na+，K+平衡，保持细胞膜内外的离子浓度差；对细胞容积，渗透压，营养物质的进入，都起着重要作用。Na+-K+ATP酶又是强心甙(毛地黄)的受体，毛地黄与Na+-K+ATP酶结合后，抑制Na+-K+ATPase，又称为钠泵抑制物(SPI)。现在发现动物体内有哇巴因样物质(OLC)起着钠—钾泵抑制作用。高血压病人基因缺陷，或基因突变，或外界因素影响，使肾排钠减少，水钠潴留，血浆容积增加，刺激体内SPI释放，SPI释放后抑制肾小管远端的钠泵，使钠回吸收受阻，利尿作用，恢复细胞外液容积，从而降压。SPI本来起保护作用，但释放过多，抑制了Na+-K+ATP酶，使Na+保留在细胞内。通过Na+-Ca2+交换，使细胞肌浆网内Ca2+增加，血管收缩，又会引起高血压。
, http://www.100md.com
动物实验证明哇巴因样物质(OLC)能引起高血压。正常大鼠、肾部份切除、盐皮质素性高血压大鼠，长期注射哇巴因可引起高血压，极微量的哇巴因增加细胞肌浆网内Ca2+；OLC能加强大鼠血管平滑肌收缩。
对哇巴因的血管收缩反应，Dahl盐敏感性大鼠或肾部份切除因生理盐水注射引起的高血压。在对哇巴因免疫后，血压上升不明显。用能与哇巴因结合的一种新药PST2238(17β-C3-furyl)-5β-adrostane-3β，14β，17α-triol)，可使DOCA诱发的大鼠高血压明显下降。Dahl大鼠高盐饮食后脑室内注射PST2238，18小时后血压明显下降，下降到如正常盐饮食时的血压水平。临床研究证明，原发性高血压病人30%～45%血内哇巴因样物质(OLC)增多、原醛、异位ACTH综合征等血浆容积增多的高血压病人OLC也多。多因素回归分析发现这种病人BP与OLC明显相关。妊娠高血压病人血浆中有钠泵抑制物(SPI)，用PST2238注射妊娠高血压妇女，能明显降压，注射后12小时最明显。
, 百拇医药
肾衰病人血容积较多，腹膜透析液可分离出一种特殊的SPI，其浓度与血容积，BP相关；该物质可引起血管收缩，能与哇巴因结合的化合物也能与该物结合，减轻其缩血管作用。
以上这些研究都证明OLC或SPI在多种类型的高血压中起明显作用，阻断SPI可望降压。在正常人体内多处也发现OLC，如人血浆、牛视丘下部、人尿、新生儿脐带血、肾上腺皮质，其结构与哇巴因十分类似。特别是肾上腺皮质分离出来的OLC，有去糖基同种异构物，有还原产物，说明OLC有自己的代谢酶系统，有活跃的代谢过程。
目前有一批药物学家正从事研究通过阻断SPI，来降血压，特别对于水钠潴留型的高血压。目前已有一系列毛地黄毒甙类化合物，可取代3H-哇巴因与Na+-K+ATPase的结合，但无强心作用。PST2238是其中一种，可抑制哇巴因引起的高血压，抑制米兰大鼠高血压(在米兰高血压大鼠的视丘，脑下垂体，血浆中OLC量较正常血压米兰大鼠多)。PST2238的降压作用较缓和。这些药学家估计30%～40%高血压病人与米兰高血压大鼠一样属于低肾素，盐敏感型。对这些病人体内及循环OLC较高，因此PST2238可能有效。
此项研究尚在进行中，还有很多问题没解决：如钠泵在全身各系统细胞膜普遍存在。阻断SPI对血管，肾脏作用以外，全身各器官系统有什么不良作用?阻断SPI对利尿有无影响?阻断SPI的降压效果可持续多长时间?
总之，高血压病人的治疗应当特别强调个体化。高血压可能是多种发病机制的一个最终表现。就像白血球增多，可由感染、白血病、变态反应等各种原因引起一样；是一个表现而已，其原因可能有多种多样。特别是肾脏在高血压发病中的作用，包括钠的排泄，回吸收等肾小球肾小管上皮的功能紊乱方面，尚需作更多的探讨。, http://www.100md.com