马蔺子甲素对碳离子放射增敏作用*
作者：梁剑平 卫增泉 张 力 姜永萍 王靖飞 张晓文 郭红云 李文建
单位：梁剑平 卫增泉 李文建(中国科学院近代物理研究所，兰州 730000)；张 力 姜永萍 王靖飞 中国农业科学院动物与兽药研究所，兰州 730050；张晓文 郭红云 甘肃肿瘤研究所，兰州 730050
关键词：碳离子；辐射增敏效应；马蔺子甲素；S 180；小鼠
中国药理学通报990408
摘要 目的 探讨马蔺子甲素(Q)对碳离子的放射增敏作用并与γ射线进行比较。方法 在有氧和乏氧条件下，荷瘤小鼠被随机分为6组：对照组；碳离子与γ射线治疗组；碳离子与γ射线加药治疗组；单独用药组。以动脉夹阻断小鼠局部血流以造成肿瘤乏氧20 min，比较在有氧与无氧情况下的增敏作用。结果 此药对乏氧肿瘤的增敏比(sensitization enhancement ratio，SER)值明显大于不乏氧肿瘤，且6 Gy碳离子的放射增敏作用大于18 Gy γ射线的放射增敏作用。结论 马蔺子甲素对小鼠正常皮肤无增敏作用，对小鼠肿瘤乏氧细胞具有选择性地放射增敏的作用。
, http://www.100md.com
中国图书分类号 R 979.1； R 730.5
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0313-03
Carbon ion radiosensitizing effect of irisquinone
LIANG Jian-Ping, WEI Zeng-Quan, ZHANG Li, JIANG Yun-Ping, WANG Jin-Fei,ZHANG Xiao-Wen, GUO Hong-Yun, LI Weng-Jian
(Institute of Modern Physics, Chinese Academy of Science, Lanzhou 730000)
ABSTRACT AIM To study effect of iris quinone on the 12C6+ radiosensitizaing and compare it with γ ray. METHODS Under aerobic and hypoxic condition, Mice with S180 were at random divided into six groups: control; 12C6+ irra diation, γ irradiation; 12C6+ irradiation+ip Q, γ irradi ation+ ip Q;ip Q alone. The hypoxic condition of tumor was caused by clamping the leg b earing the tumor for 20 minutes， and compared with radiosensitization under aer obic and hypoxic condition. RESULTS Sensitive enhancement ratio of the drug on hypoxic tumor was larger than that of aerobic condition and 6 G y 12C6+ radiosensitization effect of irisquinone larger tha n that of 18 Gy γ ray. CONCLUSION No radiosensitization effect on mouses skin was observed. But it could selectively increase the radiosensitivity of hypoxic tumor.
, 百拇医药
KEY WORDS carbon ion； radiosensitization effect； irisquinone ; S180; mice
具有高LET的重离子束与X、γ射线相比，以其组织内剂量分布好，治疗增益系数( TGF)大；相对生物效应(RBE)高；氧增比(OER)小；核反应产物放射的正电子可监测重离子达到的位置等优点，为国内外许多放射治疗学家所重视。自90年代以来，日本(Chiba)、德国(GSI)已将重离子的放射治疗试用于临床。在我国，“重离子治癌的基础研究”被列入“九五”攀登计划(B)的“核医学和放射治疗中先进技术的基础研究”中。为了提高重离子对肿瘤乏氧细胞放疗效果，笔者对重离子放射增敏剂进行了初步研究并与γ射线进行了比较。
1 材料与方法
1.1 小鼠移植性肿瘤S 180模型的建立 瘤株：S180肉瘤，由中国医学科学院药物研究所提供。在无菌条件下，取生长良好呈乳白色的瘤液稀释成2.5×1010.L-1的瘤细胞液，于每只纯净级的昆明系雄性小鼠右后肢胫骨外侧皮下接种0.2ml，生长至1.0cm时随机分组。
, 百拇医药
1.2 药物与照射条件 马蔺子甲素，由马蔺子中提取分离制得，黄色结晶，不溶于水，含量98.5%。以Tween 80助溶配成均匀悬液，对照组给于相同的Tween 80溶液，并均经过已消毒的5号砂芯漏斗过滤[1]。
重离子采用国家实验室兰州重离子加速器(HIFAL)提供的12C6+离子束，能量为50 MeV.U-1，剂量率为2.5Gy.min-1，照射剂量为6Gy。将小鼠固定在特制的透明塑料盒内使右后肢的肿瘤在辐照终端辐照，微机监控。60Co源为兰州医学院第一附属医院放疗科提供。将鼠固定在特制的透明塑料盒内，使右后肢的肿瘤部位暴露于照射野内，其余部分用10cm厚铅屏蔽，用60Co源作平行局部照射，剂量率1.5Gy.min-1，离源距离75cm，照射剂量为18Gy。
, 百拇医药
1.3 辐射增敏实验 在无菌条件下，取生长良好呈乳白色的瘤液稀释成2.5×1010.L-1的瘤细胞液，于每只小鼠右后肢胫骨外侧皮下接种0.2ml，生长至1.00cm时随机分组。分批进行有氧照射与局部乏氧照射实验。有氧照射实验共分6组，每组10只，分别为对照组(C，仅腹腔ip Tween 80溶液)；碳离子照射组(R1，ip Tween 80溶液后照射6 Gy)，γ射线照射组(R2，ip Tween 80溶液后照射18Gy)；Q组(分别ip Q，1.6mmol.kg-1体重)及Q+R1，和Q+R2组(分别ip Q，后照射碳离子或γ射线18 Gy)。 处理后每隔1 d用mm游标卡尺量肿瘤大小，瘤体积按经验式(体积＝长.宽2×2-1)计算。直至16d，将鼠处死，取出肿瘤称重，肿瘤局部急性缺氧条件下照射为比较药物对肿瘤乏氧细胞辐射增敏效果，采用肿瘤局部急性缺氧方法，荷瘤鼠分组和处理方法同前，唯在照前6 min，用外科无损伤动脉夹夹住鼠右后荷瘤肢，再照射，造成局部急性缺氧20 min，而对照组只在ip Tween 80溶液30 min后，用同法夹住荷瘤肢20min，不照射，其它操作同上。
, http://www.100md.com
1.4 观察指标 比较不同给药和放射鼠瘤体积或瘤重的抑制率。按下公式计算：IR=(CV-EV)×CV-1×100%(IR:抑制率，CV ＝对照组平均瘤体积或瘤重，EV：实验组瘤体积或瘤重)[3]。
比较不同药物合并辐射抑制肿瘤生长的辐射致敏增强比(sensitization enhanenment ratio，SER)。 SER＝单次照射剂量/药物合并照射剂量[3]。比较单纯照射及其与不同药物合并处理后氧增强比(oxygen enhancement ratio，OER)。单纯辐射及其合并给药后抑瘤作用OER＝人工乏氧达同水平效应的照射剂量/通常照射剂量[3]。
2 结果
2.1 在有氧下，马蔺子甲素合并碳离子与γ射线对鼠S 18 0抑制作用的比较 荷瘤鼠经不同照射后与对照组相比均对瘤生长有明显抑制作用。处理后d16无论对瘤体积(或瘤重)的抑制作用均非常显著(P<0.01)，且对瘤体积与对瘤重抑制程度基本相似，但与R1或R2组相比，给药组无明显的抑制效果(P>0.05)，结果见表1。上述结果表明有氧照射下这些药物均无明显辐射增敏作用。
, 百拇医药
Tab 1 Effect of single irradiation or combined drugs
on mouse solid S180 tumor at 16 d(
±s,n=10) Groups
C
R1
R2
Q+R1
Q+R2
TV/mm2
, http://www.100md.com
2216
905
986
898
910
±364.5
±116.9
±165.7
±84.3
±98.5
IRTV /%
59.1
55.5
, 百拇医药
59.50
58.90
TW/g
2.353
0.858
0.967
0.802
0.865
±0.22
±0.08
±0.13
±0.07
±0.08
, http://www.100md.com
IRTW/%
62.2
58.9
65.9
62.0
SER
1.06
1.05
TV:tumor volume; IRTV:inhibition rate of tumor volume; TW:tumor weig ht; IRTW:inhibition rate of tumor weight, P<0.05 vs control
2.2 肿瘤局部急性缺氧下，马蔺子甲素对鼠S180抑制作用的比较 荷瘤鼠经不同药物处理30 min左右和肿瘤局部急性缺氧20 min后对瘤生长的影响。Q组对瘤生长有一定的抑制作用，但从给药后d 16各组间对瘤抑制率经统计处理均不明显(P>0.05)，结果见表2。Tab 2 Effect of drugs on mouse solid S 180 tumor with
, 百拇医药
local hypoxic condition at 16 d(±s,n=10) Groups
C
Q
TV/mm2
2243±384.1
1898±213.6*
IRTV/%
15.38
TW/mg
2.401±0.25
, http://www.100md.com
2.035±0.23*
IRTW/%
15.24
*P<0.05， vs control
2.3 肿瘤局部急性缺氧下，单纯照射或合并给药处理后对鼠肿瘤生长抑制的比较 荷瘤鼠经ip Tween溶液或给药 30 min，再经肿瘤局部急性缺氧下照射，对瘤生长的影响见表3。无论单纯照射或给药合并照射组均对肿瘤生长有明显的抑制效应。各组在肿瘤体积(或瘤重)上均较对照组有明显的抑制(P<0.01)。Tab 3 Effect of single irradiation or combined drugs on mouse solid
S 180 tumor with local hypoxic condition at 16 d(±s, n=10) Groups
, 百拇医药
C
R1
R2
Q+R1
Q+R2
TV/mm2
2416
1098
1273
923
1089
±398.4
, 百拇医药
±149.2**
±223.5**
±78.1**
±89.4**
IRTV/%
54.55
47.30
61.80
54.92
OER
1.21
1.29
1.02
, 百拇医药
1.19
SER
1.13
1.16
TW/g
2.564
1.248
1.450
0.855
1.113
±0.26
±0.10**
±0.13
, 百拇医药
±0. 05**
±0.07**
IRTW/%
51.3
43.44
66.6
56.59
**P<0.01， vs control
3 讨论
在乏氧下通过比较碳离子与γ射线增敏作用，6 Gy的碳离子辐照S180的IRTV为54.5%、OER为1.21、IRTW为51.3%，而18 Gy γ射线的IRTV为47.3%、OER为1.29、IRTW为43.44%，说明6 Gy的碳离子的抑瘤效果要高于18 Gy的γ射线(P<0.05～0.01)。本项研究中所用马蔺子甲素为提取分离得到的精品[1]，未观察到在有氧下辐射增敏作用，可能与所用的动物种属，瘤株类型及辐射剂量不同有关。然而在乏氧下Q合并6 Gy碳离子的IRTV为61.8%、OER为1.02、SER为1.13、IRTW为66.6%，而Q合并18 Gy γ射线的IRTV为54.9%、OER为1.19、SER为1.16、IRTW为56.59%。说明马蔺子甲素对碳离子照射肿瘤有较强的增敏作用(P<0.05～0.01)。为了验证上述结果，又重复了1 次，结果基本一致。
, 百拇医药
马蔺子甲素其母环为不饱和醌结构，从细胞、动物整体实验中证实，它具有对肿瘤乏氧细胞DNA的单链断裂及抑制损伤后DNA断链重接作用[2]，从而表现出对γ射线的放射增敏作用。在γ射线或酶的作用下醌可被还原成半醌自由基，它通过破坏DNA大分子或细胞内的酶系统而使细胞损伤[3]，我们已证实碳离子较γ射线更能使醌形成半醌自由基[4～7]。
*国家“九五”攀登计划资助项目，No B-15
作者简介:梁剑平，男，35岁，副研究员，博士研究生；
卫增泉，男，59岁，研究员，博士生导师
参考文献
1 李德华, 赫小阁, 张淑坤et al. 马蔺子甲素的抗癌作用和毒性.中国药理学报, 1981;2(2):131～4
, 百拇医药
2 章扬培, 范国才, 夏寿萱. 马蔺子甲素对γ线照射的S180 V肿瘤细胞DNA单链断裂重接的抑制作用. 辐射研究与辐射工艺学报, 1985;3(4):39～4 2
3 郑秀龙,金一尊. 肿瘤放射治疗增敏药物的研究与应用. 上海：上海医科大学出版社, 19 90:20～45
4 Brown JW.SR-2058:a 2-nitroimidazole amide which should be superior to misonidazole as a radiosensitizer for clinical use. Int J Radiat Oncol Biol P hys， 1981;7(3):695～712
5 Coleman CN. Chemical modifiers of cancer treatment. J Clin Oncol， 1988;6(4):709～23
, 百拇医药
6 Tsujii H. Book of Abstracts.5th Workshop on heavy charged particles in biology and medicine,GSI,darmstadt,1995;167:23～5
7 Goodhead DT. Physics of radiation actions:microscopic features that determine biological consequences. Proceeding of tenth international congress of radiation research, V2, Congress lectures. Wurzburg Germany,1995;1:27
1998-09-16收稿，1999-03-03修回, 百拇医药
单位：梁剑平 卫增泉 李文建(中国科学院近代物理研究所，兰州 730000)；张 力 姜永萍 王靖飞 中国农业科学院动物与兽药研究所，兰州 730050；张晓文 郭红云 甘肃肿瘤研究所，兰州 730050
关键词：碳离子；辐射增敏效应；马蔺子甲素；S 180；小鼠
中国药理学通报990408
摘要 目的 探讨马蔺子甲素(Q)对碳离子的放射增敏作用并与γ射线进行比较。方法 在有氧和乏氧条件下，荷瘤小鼠被随机分为6组：对照组；碳离子与γ射线治疗组；碳离子与γ射线加药治疗组；单独用药组。以动脉夹阻断小鼠局部血流以造成肿瘤乏氧20 min，比较在有氧与无氧情况下的增敏作用。结果 此药对乏氧肿瘤的增敏比(sensitization enhancement ratio，SER)值明显大于不乏氧肿瘤，且6 Gy碳离子的放射增敏作用大于18 Gy γ射线的放射增敏作用。结论 马蔺子甲素对小鼠正常皮肤无增敏作用，对小鼠肿瘤乏氧细胞具有选择性地放射增敏的作用。
, http://www.100md.com
中国图书分类号 R 979.1； R 730.5
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0313-03
Carbon ion radiosensitizing effect of irisquinone
LIANG Jian-Ping, WEI Zeng-Quan, ZHANG Li, JIANG Yun-Ping, WANG Jin-Fei,ZHANG Xiao-Wen, GUO Hong-Yun, LI Weng-Jian
(Institute of Modern Physics, Chinese Academy of Science, Lanzhou 730000)
ABSTRACT AIM To study effect of iris quinone on the 12C6+ radiosensitizaing and compare it with γ ray. METHODS Under aerobic and hypoxic condition, Mice with S180 were at random divided into six groups: control; 12C6+ irra diation, γ irradiation; 12C6+ irradiation+ip Q, γ irradi ation+ ip Q;ip Q alone. The hypoxic condition of tumor was caused by clamping the leg b earing the tumor for 20 minutes， and compared with radiosensitization under aer obic and hypoxic condition. RESULTS Sensitive enhancement ratio of the drug on hypoxic tumor was larger than that of aerobic condition and 6 G y 12C6+ radiosensitization effect of irisquinone larger tha n that of 18 Gy γ ray. CONCLUSION No radiosensitization effect on mouses skin was observed. But it could selectively increase the radiosensitivity of hypoxic tumor.
, 百拇医药
KEY WORDS carbon ion； radiosensitization effect； irisquinone ; S180; mice
具有高LET的重离子束与X、γ射线相比，以其组织内剂量分布好，治疗增益系数( TGF)大；相对生物效应(RBE)高；氧增比(OER)小；核反应产物放射的正电子可监测重离子达到的位置等优点，为国内外许多放射治疗学家所重视。自90年代以来，日本(Chiba)、德国(GSI)已将重离子的放射治疗试用于临床。在我国，“重离子治癌的基础研究”被列入“九五”攀登计划(B)的“核医学和放射治疗中先进技术的基础研究”中。为了提高重离子对肿瘤乏氧细胞放疗效果，笔者对重离子放射增敏剂进行了初步研究并与γ射线进行了比较。
1 材料与方法
1.1 小鼠移植性肿瘤S 180模型的建立 瘤株：S180肉瘤，由中国医学科学院药物研究所提供。在无菌条件下，取生长良好呈乳白色的瘤液稀释成2.5×1010.L-1的瘤细胞液，于每只纯净级的昆明系雄性小鼠右后肢胫骨外侧皮下接种0.2ml，生长至1.0cm时随机分组。
, 百拇医药
1.2 药物与照射条件 马蔺子甲素，由马蔺子中提取分离制得，黄色结晶，不溶于水，含量98.5%。以Tween 80助溶配成均匀悬液，对照组给于相同的Tween 80溶液，并均经过已消毒的5号砂芯漏斗过滤[1]。
重离子采用国家实验室兰州重离子加速器(HIFAL)提供的12C6+离子束，能量为50 MeV.U-1，剂量率为2.5Gy.min-1，照射剂量为6Gy。将小鼠固定在特制的透明塑料盒内使右后肢的肿瘤在辐照终端辐照，微机监控。60Co源为兰州医学院第一附属医院放疗科提供。将鼠固定在特制的透明塑料盒内，使右后肢的肿瘤部位暴露于照射野内，其余部分用10cm厚铅屏蔽，用60Co源作平行局部照射，剂量率1.5Gy.min-1，离源距离75cm，照射剂量为18Gy。
, 百拇医药
1.3 辐射增敏实验 在无菌条件下，取生长良好呈乳白色的瘤液稀释成2.5×1010.L-1的瘤细胞液，于每只小鼠右后肢胫骨外侧皮下接种0.2ml，生长至1.00cm时随机分组。分批进行有氧照射与局部乏氧照射实验。有氧照射实验共分6组，每组10只，分别为对照组(C，仅腹腔ip Tween 80溶液)；碳离子照射组(R1，ip Tween 80溶液后照射6 Gy)，γ射线照射组(R2，ip Tween 80溶液后照射18Gy)；Q组(分别ip Q，1.6mmol.kg-1体重)及Q+R1，和Q+R2组(分别ip Q，后照射碳离子或γ射线18 Gy)。 处理后每隔1 d用mm游标卡尺量肿瘤大小，瘤体积按经验式(体积＝长.宽2×2-1)计算。直至16d，将鼠处死，取出肿瘤称重，肿瘤局部急性缺氧条件下照射为比较药物对肿瘤乏氧细胞辐射增敏效果，采用肿瘤局部急性缺氧方法，荷瘤鼠分组和处理方法同前，唯在照前6 min，用外科无损伤动脉夹夹住鼠右后荷瘤肢，再照射，造成局部急性缺氧20 min，而对照组只在ip Tween 80溶液30 min后，用同法夹住荷瘤肢20min，不照射，其它操作同上。
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1.4 观察指标 比较不同给药和放射鼠瘤体积或瘤重的抑制率。按下公式计算：IR=(CV-EV)×CV-1×100%(IR:抑制率，CV ＝对照组平均瘤体积或瘤重，EV：实验组瘤体积或瘤重)[3]。
比较不同药物合并辐射抑制肿瘤生长的辐射致敏增强比(sensitization enhanenment ratio，SER)。 SER＝单次照射剂量/药物合并照射剂量[3]。比较单纯照射及其与不同药物合并处理后氧增强比(oxygen enhancement ratio，OER)。单纯辐射及其合并给药后抑瘤作用OER＝人工乏氧达同水平效应的照射剂量/通常照射剂量[3]。
2 结果
2.1 在有氧下，马蔺子甲素合并碳离子与γ射线对鼠S 18 0抑制作用的比较 荷瘤鼠经不同照射后与对照组相比均对瘤生长有明显抑制作用。处理后d16无论对瘤体积(或瘤重)的抑制作用均非常显著(P<0.01)，且对瘤体积与对瘤重抑制程度基本相似，但与R1或R2组相比，给药组无明显的抑制效果(P>0.05)，结果见表1。上述结果表明有氧照射下这些药物均无明显辐射增敏作用。
, 百拇医药
Tab 1 Effect of single irradiation or combined drugs
on mouse solid S180 tumor at 16 d(
±s,n=10) GroupsC
R1
R2
Q+R1
Q+R2
TV/mm2
, http://www.100md.com
2216
905
986
898
910
±364.5
±116.9
±165.7
±84.3
±98.5
IRTV /%
59.1
55.5
, 百拇医药
59.50
58.90
TW/g
2.353
0.858
0.967
0.802
0.865
±0.22
±0.08
±0.13
±0.07
±0.08
, http://www.100md.com
IRTW/%
62.2
58.9
65.9
62.0
SER
1.06
1.05
TV:tumor volume; IRTV:inhibition rate of tumor volume; TW:tumor weig ht; IRTW:inhibition rate of tumor weight, P<0.05 vs control
2.2 肿瘤局部急性缺氧下，马蔺子甲素对鼠S180抑制作用的比较 荷瘤鼠经不同药物处理30 min左右和肿瘤局部急性缺氧20 min后对瘤生长的影响。Q组对瘤生长有一定的抑制作用，但从给药后d 16各组间对瘤抑制率经统计处理均不明显(P>0.05)，结果见表2。Tab 2 Effect of drugs on mouse solid S 180 tumor with
, 百拇医药
local hypoxic condition at 16 d(
±s,n=10) GroupsC
Q
TV/mm2
2243±384.1
1898±213.6*
IRTV/%
15.38
TW/mg
2.401±0.25
, http://www.100md.com
2.035±0.23*
IRTW/%
15.24
*P<0.05， vs control
2.3 肿瘤局部急性缺氧下，单纯照射或合并给药处理后对鼠肿瘤生长抑制的比较 荷瘤鼠经ip Tween溶液或给药 30 min，再经肿瘤局部急性缺氧下照射，对瘤生长的影响见表3。无论单纯照射或给药合并照射组均对肿瘤生长有明显的抑制效应。各组在肿瘤体积(或瘤重)上均较对照组有明显的抑制(P<0.01)。Tab 3 Effect of single irradiation or combined drugs on mouse solid
S 180 tumor with local hypoxic condition at 16 d(
±s, n=10) Groups, 百拇医药
C
R1
R2
Q+R1
Q+R2
TV/mm2
2416
1098
1273
923
1089
±398.4
, 百拇医药
±149.2**
±223.5**
±78.1**
±89.4**
IRTV/%
54.55
47.30
61.80
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OER
1.21
1.29
1.02
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1.19
SER
1.13
1.16
TW/g
2.564
1.248
1.450
0.855
1.113
±0.26
±0.10**
±0.13
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±0. 05**
±0.07**
IRTW/%
51.3
43.44
66.6
56.59
**P<0.01， vs control
3 讨论
在乏氧下通过比较碳离子与γ射线增敏作用，6 Gy的碳离子辐照S180的IRTV为54.5%、OER为1.21、IRTW为51.3%，而18 Gy γ射线的IRTV为47.3%、OER为1.29、IRTW为43.44%，说明6 Gy的碳离子的抑瘤效果要高于18 Gy的γ射线(P<0.05～0.01)。本项研究中所用马蔺子甲素为提取分离得到的精品[1]，未观察到在有氧下辐射增敏作用，可能与所用的动物种属，瘤株类型及辐射剂量不同有关。然而在乏氧下Q合并6 Gy碳离子的IRTV为61.8%、OER为1.02、SER为1.13、IRTW为66.6%，而Q合并18 Gy γ射线的IRTV为54.9%、OER为1.19、SER为1.16、IRTW为56.59%。说明马蔺子甲素对碳离子照射肿瘤有较强的增敏作用(P<0.05～0.01)。为了验证上述结果，又重复了1 次，结果基本一致。
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马蔺子甲素其母环为不饱和醌结构，从细胞、动物整体实验中证实，它具有对肿瘤乏氧细胞DNA的单链断裂及抑制损伤后DNA断链重接作用[2]，从而表现出对γ射线的放射增敏作用。在γ射线或酶的作用下醌可被还原成半醌自由基，它通过破坏DNA大分子或细胞内的酶系统而使细胞损伤[3]，我们已证实碳离子较γ射线更能使醌形成半醌自由基[4～7]。
*国家“九五”攀登计划资助项目，No B-15
作者简介:梁剑平，男，35岁，副研究员，博士研究生；
卫增泉，男，59岁，研究员，博士生导师
参考文献
1 李德华, 赫小阁, 张淑坤et al. 马蔺子甲素的抗癌作用和毒性.中国药理学报, 1981;2(2):131～4
, 百拇医药
2 章扬培, 范国才, 夏寿萱. 马蔺子甲素对γ线照射的S180 V肿瘤细胞DNA单链断裂重接的抑制作用. 辐射研究与辐射工艺学报, 1985;3(4):39～4 2
3 郑秀龙,金一尊. 肿瘤放射治疗增敏药物的研究与应用. 上海：上海医科大学出版社, 19 90:20～45
4 Brown JW.SR-2058:a 2-nitroimidazole amide which should be superior to misonidazole as a radiosensitizer for clinical use. Int J Radiat Oncol Biol P hys， 1981;7(3):695～712
5 Coleman CN. Chemical modifiers of cancer treatment. J Clin Oncol， 1988;6(4):709～23
, 百拇医药
6 Tsujii H. Book of Abstracts.5th Workshop on heavy charged particles in biology and medicine,GSI,darmstadt,1995;167:23～5
7 Goodhead DT. Physics of radiation actions:microscopic features that determine biological consequences. Proceeding of tenth international congress of radiation research, V2, Congress lectures. Wurzburg Germany,1995;1:27
1998-09-16收稿，1999-03-03修回, 百拇医药