氨基糖苷类新给药方案的探讨
作者：祝永明 潘学仙
单位：314000 浙江省嘉兴市第二医院
关键词：氨基糖苷类/新给药方案；高浓度效应；首次接触效应；耳毒性；肾毒性；耐药性
医药导报990552 摘 要 目的：探讨氨基糖苷类新的给药方案。方法：通过每天一次给予全日药量，产生较高的血药浓度峰值，产生强大的杀菌作用和保持较长的抗菌后效应；结果：减少细菌暴露于药物的时间，降低血药浓度谷值，从而降低了耳、肾毒性，延缓了耐药性的出现。结论：新的给药方案与传统给药方案相比，具有疗效更佳、不良反应小、使用方便和经济的特点。
本文拟对氨基糖苷类抗生素新给药方案的理论根据和临床现实意义作一概述。
1 每日给药一次的理论根据
, 百拇医药 1.1 氨基糖苷类抗生素的抗生素后效应 抗生素后效应(post-antibiotic effect)是指抗生素的有效浓度使细菌受到抑制，而在抗生素的血药浓度降至有效浓度以下后的一段相当长的时间内，细菌仍处于被抑制状态的作用[2]。氨基糖苷类有1～3小时或更长时间的PAE存在，动物实验资料发现，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎球菌的PAE可达5～8小时，对大肠杆菌为2～3小时。正是由于PAE的存在，为我们确定其给药间隔提供了可靠的依据。同时PAE还能与机体免疫系统产生协同杀菌作用。国外学者在体外研究证实，处于PAE下的细菌更易受到人体白细胞的吞噬，有学者将这种现象描述为“抗生素后效促白细胞作用”(postantibiotic leukocyte enhancement)。显然这种药物与机体的协同作用对抗感染治疗极为有利。因此对于免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并无必要始终维持在最低抑菌(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)之上，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定[3]。临床资料证实，氨基糖苷类一次给药对细菌的抑制作用可持续24小时以上。
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1.2 氨基糖苷类的高浓度效应 国外研究证实，氨基糖苷类的杀菌作用具有浓度依赖性，其首次杀菌力(率)和细菌数的绝对减少呈正相关，1天1次给药可产生更高的血峰浓度(Cmax)，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药效。研究还表明，氨基糖苷类的PAE具有浓度依赖性，持续时间的长短与初始剂量正相关，剂量越大，PAE越长。奈替米星的浓度分别为0.5，1.0，2.0，4.0，8.0μg/ml，对大肠杆菌的PAE分别为1.0，2.4，3.9，6.1和7小时[4]。同时这种高浓度所产生的PAE使细菌的生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞吞噬。
1.3 氨基糖苷类的首次接触效应 首次接触效应(firstexpose effect)是指氨基糖苷类在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用[5]。这是由于氨基糖苷类的杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，杀菌速率与药物浓度呈线性关系，这一作用称“药物的首次暴露作用”，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏感性又可恢复。1天1次给药有足够长的时间允许首次接触效应消失。
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2 每日给药一次的临床现实意义
2.1 降低了肾毒性 药物在肾的积蓄是产生肾毒性的原因，现已知其蓄积部位在于肾近端曲小管上皮细胞质的溶媒体内，动物实验证明本类药物血药浓度的升高与肾近端曲小管腔内药物吸收没有线性关系[6]。由于治疗持续时间短，所以氨基糖苷类短时间较高的血药浓度的肾毒性比长时间较低血药浓度的肾毒性要低。国外学者对应用庆大霉素连续治疗的123例严重感染患者进行了一项随机试验：庆大霉素4mg/kg，1日1次用药组(OD)组和1.33mg/kg，1日3次用药组(MD组)均采用静脉滴注给药方法，试验中发现OD组和MD组获得满意疗效率分别为91%和78%；OD组及MD组中分别有5%和24.8%患者出现肾中毒现象。结果表明，庆大霉素1日1次给药方案同样能取得良好的疗效，而毒性比1日3次给药方案要少[3]。
2.2 降低了耳毒性 氨基糖苷类造成耳毒性的原因可能是由于药物在内耳淋巴细胞液内蓄积，对前庭、耳蜗毛细胞产生毒性破坏作用所致[7]。实验证实，短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会产生药物蓄积。研究还发现，肾功能不全的患者在使用这类药物后会使耳毒性加剧。这种耳毒性与肾脏疾病的内在联系说明耳毒性主要可能是由于血液中药物谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴内蓄积所致[2]。1日1次给药，可使谷浓度降至最低水平，减少了药物在内耳蓄积，降低了产生耳毒性的可能性。
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2.3 避免了耐药性的发生 1天1次给药产生的Cmax通常达8～10MIC以上，大大提高了杀菌率，而减少了细菌耐药性的机会。体内试验证实，传统给药方案使其经过多次给药后产生的杀菌作用越来越弱，原因是细菌持续暴露于低剂量的这类药物后，主要通过质粒传导产生钝化酶而产生耐药性[2]，1天1次给药正好是通过减少细菌和药物的接触时间，尽量减少钝化酶的形成，从而降低了给药后产生耐药性的可能性，使药物的杀菌效果得到加强。
2.4 降低了血药浓度测定的必要条件 由于氨基糖苷类属于剂量依赖型抗生素，即相对较高的血药浓度峰值是其临床抗菌效应的关键，而对与耳、肾毒性关系密切的血药浓度谷值较低。黄祥，杨永革，杨学军，等[1]对氨基糖苷类不同给药法与血药浓度的关系进行了研究，在日剂量相同情况下对AMK29例不同给药法给药后血药浓度进行测定，结果表明1天1次给药法Cmax显著高于一天两次给药法，而Cmin则又显著低于后者[1]。由于1天1次给药的谷浓度相对较低，故可增加用药的安全性，降低血药浓度测定的必要条件。
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2.5 提高了患者的依从性 传统应用氨基糖苷类时，且不论口服、肌肉注射、静脉滴注均以每日2或3次给药，这样频繁给药，不仅给临床带来了很多不便，特别是静脉滴注给药更为麻烦，而且每日最少两次静脉穿刺给患者带来很大痛苦。1天1次给药显然具有疗效佳、毒副作用小、使用方便和经济的特点，更易为广大患者和医护人员接受。
参考文献
1 黄 祥，杨永革，杨学军，等.氨基糖苷类抗生素不同给药法与血药浓度的关系.中国药学杂志，1995，30(4)∶224
2 郭 涛，杨 毅，熊方武.氨基糖苷类的抗菌后效应及新给药方案.药学实践杂志，1996，14(4)∶206
3 徐玉红，张华安.抗生素后效应及其临床意义.中国医院药学杂志，1996，16(12)∶543
4 傅得兴，谭 玲，李 琼.抗生素后效应及其临床意义.中国医院药学杂志，1997，17(8)∶349
5 李 寨，李家泰，刘 健，等.乙基西奈米星对临床分离耐药菌体外抗菌作用研究.中国抗生素杂志，1994，19(2)∶147
6 杨藻宸，江明性.医用药理学.北京：人民卫生出版社，1994.848
7 季闽春，王永铭.氨基糖苷类抗生素耳毒性研究.中国临床药理学杂志，1997，13(4)∶251
(1998-11-15 收稿), 百拇医药
单位：314000 浙江省嘉兴市第二医院
关键词：氨基糖苷类/新给药方案；高浓度效应；首次接触效应；耳毒性；肾毒性；耐药性
医药导报990552 摘 要 目的：探讨氨基糖苷类新的给药方案。方法：通过每天一次给予全日药量，产生较高的血药浓度峰值，产生强大的杀菌作用和保持较长的抗菌后效应；结果：减少细菌暴露于药物的时间，降低血药浓度谷值，从而降低了耳、肾毒性，延缓了耐药性的出现。结论：新的给药方案与传统给药方案相比，具有疗效更佳、不良反应小、使用方便和经济的特点。
本文拟对氨基糖苷类抗生素新给药方案的理论根据和临床现实意义作一概述。
1 每日给药一次的理论根据
, 百拇医药 1.1 氨基糖苷类抗生素的抗生素后效应 抗生素后效应(post-antibiotic effect)是指抗生素的有效浓度使细菌受到抑制，而在抗生素的血药浓度降至有效浓度以下后的一段相当长的时间内，细菌仍处于被抑制状态的作用[2]。氨基糖苷类有1～3小时或更长时间的PAE存在，动物实验资料发现，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎球菌的PAE可达5～8小时，对大肠杆菌为2～3小时。正是由于PAE的存在，为我们确定其给药间隔提供了可靠的依据。同时PAE还能与机体免疫系统产生协同杀菌作用。国外学者在体外研究证实，处于PAE下的细菌更易受到人体白细胞的吞噬，有学者将这种现象描述为“抗生素后效促白细胞作用”(postantibiotic leukocyte enhancement)。显然这种药物与机体的协同作用对抗感染治疗极为有利。因此对于免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并无必要始终维持在最低抑菌(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)之上，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定[3]。临床资料证实，氨基糖苷类一次给药对细菌的抑制作用可持续24小时以上。
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1.2 氨基糖苷类的高浓度效应 国外研究证实，氨基糖苷类的杀菌作用具有浓度依赖性，其首次杀菌力(率)和细菌数的绝对减少呈正相关，1天1次给药可产生更高的血峰浓度(Cmax)，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药效。研究还表明，氨基糖苷类的PAE具有浓度依赖性，持续时间的长短与初始剂量正相关，剂量越大，PAE越长。奈替米星的浓度分别为0.5，1.0，2.0，4.0，8.0μg/ml，对大肠杆菌的PAE分别为1.0，2.4，3.9，6.1和7小时[4]。同时这种高浓度所产生的PAE使细菌的生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞吞噬。
1.3 氨基糖苷类的首次接触效应 首次接触效应(firstexpose effect)是指氨基糖苷类在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用[5]。这是由于氨基糖苷类的杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，杀菌速率与药物浓度呈线性关系，这一作用称“药物的首次暴露作用”，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏感性又可恢复。1天1次给药有足够长的时间允许首次接触效应消失。
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2 每日给药一次的临床现实意义
2.1 降低了肾毒性 药物在肾的积蓄是产生肾毒性的原因，现已知其蓄积部位在于肾近端曲小管上皮细胞质的溶媒体内，动物实验证明本类药物血药浓度的升高与肾近端曲小管腔内药物吸收没有线性关系[6]。由于治疗持续时间短，所以氨基糖苷类短时间较高的血药浓度的肾毒性比长时间较低血药浓度的肾毒性要低。国外学者对应用庆大霉素连续治疗的123例严重感染患者进行了一项随机试验：庆大霉素4mg/kg，1日1次用药组(OD)组和1.33mg/kg，1日3次用药组(MD组)均采用静脉滴注给药方法，试验中发现OD组和MD组获得满意疗效率分别为91%和78%；OD组及MD组中分别有5%和24.8%患者出现肾中毒现象。结果表明，庆大霉素1日1次给药方案同样能取得良好的疗效，而毒性比1日3次给药方案要少[3]。
2.2 降低了耳毒性 氨基糖苷类造成耳毒性的原因可能是由于药物在内耳淋巴细胞液内蓄积，对前庭、耳蜗毛细胞产生毒性破坏作用所致[7]。实验证实，短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会产生药物蓄积。研究还发现，肾功能不全的患者在使用这类药物后会使耳毒性加剧。这种耳毒性与肾脏疾病的内在联系说明耳毒性主要可能是由于血液中药物谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴内蓄积所致[2]。1日1次给药，可使谷浓度降至最低水平，减少了药物在内耳蓄积，降低了产生耳毒性的可能性。
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2.3 避免了耐药性的发生 1天1次给药产生的Cmax通常达8～10MIC以上，大大提高了杀菌率，而减少了细菌耐药性的机会。体内试验证实，传统给药方案使其经过多次给药后产生的杀菌作用越来越弱，原因是细菌持续暴露于低剂量的这类药物后，主要通过质粒传导产生钝化酶而产生耐药性[2]，1天1次给药正好是通过减少细菌和药物的接触时间，尽量减少钝化酶的形成，从而降低了给药后产生耐药性的可能性，使药物的杀菌效果得到加强。
2.4 降低了血药浓度测定的必要条件 由于氨基糖苷类属于剂量依赖型抗生素，即相对较高的血药浓度峰值是其临床抗菌效应的关键，而对与耳、肾毒性关系密切的血药浓度谷值较低。黄祥，杨永革，杨学军，等[1]对氨基糖苷类不同给药法与血药浓度的关系进行了研究，在日剂量相同情况下对AMK29例不同给药法给药后血药浓度进行测定，结果表明1天1次给药法Cmax显著高于一天两次给药法，而Cmin则又显著低于后者[1]。由于1天1次给药的谷浓度相对较低，故可增加用药的安全性，降低血药浓度测定的必要条件。
, http://www.100md.com
2.5 提高了患者的依从性 传统应用氨基糖苷类时，且不论口服、肌肉注射、静脉滴注均以每日2或3次给药，这样频繁给药，不仅给临床带来了很多不便，特别是静脉滴注给药更为麻烦，而且每日最少两次静脉穿刺给患者带来很大痛苦。1天1次给药显然具有疗效佳、毒副作用小、使用方便和经济的特点，更易为广大患者和医护人员接受。
参考文献
1 黄 祥，杨永革，杨学军，等.氨基糖苷类抗生素不同给药法与血药浓度的关系.中国药学杂志，1995，30(4)∶224
2 郭 涛，杨 毅，熊方武.氨基糖苷类的抗菌后效应及新给药方案.药学实践杂志，1996，14(4)∶206
3 徐玉红，张华安.抗生素后效应及其临床意义.中国医院药学杂志，1996，16(12)∶543
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6 杨藻宸，江明性.医用药理学.北京：人民卫生出版社，1994.848
7 季闽春，王永铭.氨基糖苷类抗生素耳毒性研究.中国临床药理学杂志，1997，13(4)∶251
(1998-11-15 收稿), 百拇医药