类风湿性关节炎的药物治疗进展(一)
作者：郑其萍 刘本臣
单位：郑其萍 1 710054 西安铁路中心医院；刘本臣 2 750001 宁夏银川市中医医院
关键词：关节炎，类风湿/药物疗法；非甾体抗炎药；免疫调节药；米诺环素
摘 要 目的 摘 要 目的：进一步了解类风湿性关节炎的药物治疗进展。方法：叙述了非甾体抗炎药、抗类风湿药、免疫调节药物、金属蛋白酶抑制剂的临床疗效及不良反应。结果：改善了类风湿性关节炎的症状，不良反应明显减轻。结论：表明治疗类风湿性关节炎的新药疗效肯定，安全可靠，值得推广。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的治疗药物目前主要有非甾体抗炎药(NSAIDs)、减轻症状的抗风湿药(DMARDs)和糖皮质激素三大种类，近年来，通过基因工程方法得到的生物制品及金属蛋白酶抑制剂在临床上显示出广阔的发展前景。本文就新的RA治疗药物做一介绍。
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1 非甾体抗炎药(NSAIDs)
NSAIDs是当前治疗RA的主要药物，在RA的早期阶段能有效地减轻急性关节炎的症状和体征，但目前临床应用的NSAIDs，如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸(双氯灭痛)、布洛芬等，由于共有的胃肠道不良反应(溃疡、出血、穿孔等)和肾脏毒性限制了临床应用[1]。新上市的NSAIDs虽然疗效未有大的提高，但最突出的优点就是胃肠道不良反应明显减轻，耐受性进一步提高。
1.1 美洛昔康(meloxican) 1996年首次在南非上市。近年来发现环氧酶(COX)有两种不同类型的结构：COX-1可生成介导胃粘膜保护、肾灌注和血小板聚集的前列腺素(PG)；COX-2对炎症刺激起反应，并导致炎症反应的PG增加。本品优先抑制COX-2而保留了COX-1介导的有益的PG合成，这就大大减少了胃肠道及肾脏的不良反应。临床试验表明：每日口服本品7.5或15mg，疗效与吡罗昔康、萘普生相似，肌肉注射优于吡罗昔康。在一项379例RA患者参加的为期6个月的试验中，因不良反应中断治疗者、本品为6%，萘普生达12.2%。胃肠穿孔、溃疡、出血的发生率为：美洛昔康0.2%、吡罗昔康1.2%、萘普生2.1%、双氯芬酸(缓释)0.6%。可以看出美洛昔康的不良反应明显减轻[1]。
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1.2 醋氯芬酸(aceclofenac) 1992年在西班牙首次上市，之后陆续在瑞典、英国、比利时等国上市使用。动物实验表明：本品的抗炎作用与双氯芬酸相似，比萘普生强；致溃疡作用比吲哚甲新和双氯芬酸低4～7倍。本品尚能增加软骨细胞的合成，这是大多数NSAIDs所没有的。在临床研究中，1788例患者服用醋氯芬酸，对照组1786例患者服用双氯芬酸钠、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生、炎痛昔康等。结果表明：本品从总体上和胃肠道的安全性上，都好于其他常见的NSAIDs，是一个疗效好、安全性高的药物。成人常用量一日2次，每次100mg，早晚各1次，口服后能快速安全地吸收，1.25～3小时达最高血药浓度，57%分布在血浆，主要经肾脏排泄。不良反应有胃肠不适、头晕、瘙痒等[2，3]。
2 抗类风湿药(DMARDs)
对NSAIDs无效或病情较重的RA患者，可给予症状缓解剂，即能减轻症状的DMARDs。传统的DMARDs有羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、金诺芬、非肠道用金制剂等，但上述药物疗效差，并有严重的不良反应。
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2.1 抗肿瘤坏死因子α(TFN-α)单克隆抗体 TNF-α是一种涉及RA发展的重要炎性介质，它引起炎症和关节损伤。美国Centocor公司已经生产出直接作用于人体的TNF-α的单克隆抗体产品infliximab，本品有希望逆转或阻止RA患者的关节损伤，临床结果使风湿病学家感到兴奋。106例用甲氨蝶呤治疗无效的患者被随机分为：肌肉注射本品1，3或10mg/kg，用或不用甲氨蝶呤7.5mg/周及安慰剂+甲氨蝶呤7.5mg/周共7个组，在0，2，4，6，10和14周给药，一直到第26周。结果，与甲氨蝶呤联合用药的3个治疗组及单独使用较高剂量本品的2个治疗组，都得到了快速、持续、良好的反应。因注射infliximab发生感染的患者与安慰剂差异不显著[4]。
2.2 来氟米特(leflunomide) 1998年9月10日经FDA批准在美国首次上市。本品作用机制新颖，为参与嘧啶合成的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)可逆性抑制剂，它选择性地作用于淋巴细胞，抑制淋巴细胞的增生，使RA进程显著延缓，并干扰病程的各个阶段。1.3万例患者参加的临床试验证实：本品等效或优于该病现有的RA缓解剂甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶，并且起效快，X线数据证实用药6个月就开始起效，比使用其他DMARDs需要检测的项目少，有良好的安全性。治疗开始时，每日100mg，连服3天，之后每日20mg。常见的不良反应有腹泻、脱发、药疹，因肝酶(ALT和AST)升高而需要临测肝功能[5]。
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3 免疫调节药物
环孢素抑制IL-2、IL-3、IL-4和干扰素γ的生成，从而发挥疗效。本品治疗RA的疗效优于抗疟药物。研究表明：340例平均18个月前诊断为RA的患者，接受本品(每天3mg/kg)或其他一种症状缓解药，如抗疟药、金盐和柳氮磺胺吡啶，12个月后治疗组的侵蚀和损伤记分明显减少，治疗组和对照组的侵蚀发生率分别为10.8%和51.8%，治疗组的总体症状明显好于对照组。治疗组(167例)和对照组(173例)分别有9和26例要求中断治疗，治疗组有93例出现一种以上的不良反应，有肾脏毒性、引起高血压、多毛症、头痛等[6]。
4 金属蛋白酶抑制剂
米诺环素(minocycline)可能是通过抑制金属蛋白酶而发挥抗RA作用。在为期48周的临床试验中，治疗组109例患者使用本品每日2次，每次100mg，与安慰剂组(110例)对照，结果表明：本品在关节肿胀和触痛的临床改善方面有显著效果，其炎症的试验参数如血细胞比容、红细胞沉降率(ESR)，免疫球蛋白M类风湿因子等方面均有改善。这种作用，在治疗12周以后就很明显，且持续整个试验期间。本品的不良反应轻微且不常见[7]。
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参考文献
1 Stuart N.Julia A B.Meloxican.Drugs,1996,51(3)∶424-430
2 Dr John S.Aceclofenae May Kffer Advantages in Arthritis Man Agement. Inpharma,1998,1136∶3-4
3 Aceclofenac Launched in Belgium.Scrip,1998,2345∶19
4 Amanda C.Anti-TNF-α Treatments Set to Mop up in Rheumatoid Arthri tis.Inpharma,1998,1123∶9-10
5 Har's Arava Launched in us.Scrip,1998,2387∶19
6 Vse Ciclosporin Early in Arthritis.Scrip,1995,2043∶19
7 Success with Minocycline in RA.Inpharma,1995,972∶15
(1999-07-05收稿 1999-08-19修回), 百拇医药
单位：郑其萍 1 710054 西安铁路中心医院；刘本臣 2 750001 宁夏银川市中医医院
关键词：关节炎，类风湿/药物疗法；非甾体抗炎药；免疫调节药；米诺环素
摘 要 目的 摘 要 目的：进一步了解类风湿性关节炎的药物治疗进展。方法：叙述了非甾体抗炎药、抗类风湿药、免疫调节药物、金属蛋白酶抑制剂的临床疗效及不良反应。结果：改善了类风湿性关节炎的症状，不良反应明显减轻。结论：表明治疗类风湿性关节炎的新药疗效肯定，安全可靠，值得推广。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的治疗药物目前主要有非甾体抗炎药(NSAIDs)、减轻症状的抗风湿药(DMARDs)和糖皮质激素三大种类，近年来，通过基因工程方法得到的生物制品及金属蛋白酶抑制剂在临床上显示出广阔的发展前景。本文就新的RA治疗药物做一介绍。
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1 非甾体抗炎药(NSAIDs)
NSAIDs是当前治疗RA的主要药物，在RA的早期阶段能有效地减轻急性关节炎的症状和体征，但目前临床应用的NSAIDs，如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸(双氯灭痛)、布洛芬等，由于共有的胃肠道不良反应(溃疡、出血、穿孔等)和肾脏毒性限制了临床应用[1]。新上市的NSAIDs虽然疗效未有大的提高，但最突出的优点就是胃肠道不良反应明显减轻，耐受性进一步提高。
1.1 美洛昔康(meloxican) 1996年首次在南非上市。近年来发现环氧酶(COX)有两种不同类型的结构：COX-1可生成介导胃粘膜保护、肾灌注和血小板聚集的前列腺素(PG)；COX-2对炎症刺激起反应，并导致炎症反应的PG增加。本品优先抑制COX-2而保留了COX-1介导的有益的PG合成，这就大大减少了胃肠道及肾脏的不良反应。临床试验表明：每日口服本品7.5或15mg，疗效与吡罗昔康、萘普生相似，肌肉注射优于吡罗昔康。在一项379例RA患者参加的为期6个月的试验中，因不良反应中断治疗者、本品为6%，萘普生达12.2%。胃肠穿孔、溃疡、出血的发生率为：美洛昔康0.2%、吡罗昔康1.2%、萘普生2.1%、双氯芬酸(缓释)0.6%。可以看出美洛昔康的不良反应明显减轻[1]。
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1.2 醋氯芬酸(aceclofenac) 1992年在西班牙首次上市，之后陆续在瑞典、英国、比利时等国上市使用。动物实验表明：本品的抗炎作用与双氯芬酸相似，比萘普生强；致溃疡作用比吲哚甲新和双氯芬酸低4～7倍。本品尚能增加软骨细胞的合成，这是大多数NSAIDs所没有的。在临床研究中，1788例患者服用醋氯芬酸，对照组1786例患者服用双氯芬酸钠、吲哚美辛(消炎痛)、萘普生、炎痛昔康等。结果表明：本品从总体上和胃肠道的安全性上，都好于其他常见的NSAIDs，是一个疗效好、安全性高的药物。成人常用量一日2次，每次100mg，早晚各1次，口服后能快速安全地吸收，1.25～3小时达最高血药浓度，57%分布在血浆，主要经肾脏排泄。不良反应有胃肠不适、头晕、瘙痒等[2，3]。
2 抗类风湿药(DMARDs)
对NSAIDs无效或病情较重的RA患者，可给予症状缓解剂，即能减轻症状的DMARDs。传统的DMARDs有羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、金诺芬、非肠道用金制剂等，但上述药物疗效差，并有严重的不良反应。
, 百拇医药
2.1 抗肿瘤坏死因子α(TFN-α)单克隆抗体 TNF-α是一种涉及RA发展的重要炎性介质，它引起炎症和关节损伤。美国Centocor公司已经生产出直接作用于人体的TNF-α的单克隆抗体产品infliximab，本品有希望逆转或阻止RA患者的关节损伤，临床结果使风湿病学家感到兴奋。106例用甲氨蝶呤治疗无效的患者被随机分为：肌肉注射本品1，3或10mg/kg，用或不用甲氨蝶呤7.5mg/周及安慰剂+甲氨蝶呤7.5mg/周共7个组，在0，2，4，6，10和14周给药，一直到第26周。结果，与甲氨蝶呤联合用药的3个治疗组及单独使用较高剂量本品的2个治疗组，都得到了快速、持续、良好的反应。因注射infliximab发生感染的患者与安慰剂差异不显著[4]。
2.2 来氟米特(leflunomide) 1998年9月10日经FDA批准在美国首次上市。本品作用机制新颖，为参与嘧啶合成的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)可逆性抑制剂，它选择性地作用于淋巴细胞，抑制淋巴细胞的增生，使RA进程显著延缓，并干扰病程的各个阶段。1.3万例患者参加的临床试验证实：本品等效或优于该病现有的RA缓解剂甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶，并且起效快，X线数据证实用药6个月就开始起效，比使用其他DMARDs需要检测的项目少，有良好的安全性。治疗开始时，每日100mg，连服3天，之后每日20mg。常见的不良反应有腹泻、脱发、药疹，因肝酶(ALT和AST)升高而需要临测肝功能[5]。
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3 免疫调节药物
环孢素抑制IL-2、IL-3、IL-4和干扰素γ的生成，从而发挥疗效。本品治疗RA的疗效优于抗疟药物。研究表明：340例平均18个月前诊断为RA的患者，接受本品(每天3mg/kg)或其他一种症状缓解药，如抗疟药、金盐和柳氮磺胺吡啶，12个月后治疗组的侵蚀和损伤记分明显减少，治疗组和对照组的侵蚀发生率分别为10.8%和51.8%，治疗组的总体症状明显好于对照组。治疗组(167例)和对照组(173例)分别有9和26例要求中断治疗，治疗组有93例出现一种以上的不良反应，有肾脏毒性、引起高血压、多毛症、头痛等[6]。
4 金属蛋白酶抑制剂
米诺环素(minocycline)可能是通过抑制金属蛋白酶而发挥抗RA作用。在为期48周的临床试验中，治疗组109例患者使用本品每日2次，每次100mg，与安慰剂组(110例)对照，结果表明：本品在关节肿胀和触痛的临床改善方面有显著效果，其炎症的试验参数如血细胞比容、红细胞沉降率(ESR)，免疫球蛋白M类风湿因子等方面均有改善。这种作用，在治疗12周以后就很明显，且持续整个试验期间。本品的不良反应轻微且不常见[7]。
, 百拇医药
参考文献
1 Stuart N.Julia A B.Meloxican.Drugs,1996,51(3)∶424-430
2 Dr John S.Aceclofenae May Kffer Advantages in Arthritis Man Agement. Inpharma,1998,1136∶3-4
3 Aceclofenac Launched in Belgium.Scrip,1998,2345∶19
4 Amanda C.Anti-TNF-α Treatments Set to Mop up in Rheumatoid Arthri tis.Inpharma,1998,1123∶9-10
5 Har's Arava Launched in us.Scrip,1998,2387∶19
6 Vse Ciclosporin Early in Arthritis.Scrip,1995,2043∶19
7 Success with Minocycline in RA.Inpharma,1995,972∶15
(1999-07-05收稿 1999-08-19修回), 百拇医药