类风湿性关节炎的治疗进展
作者：张胜桃 钱宗杰 何培根
单位：武汉 430030 同济医科大学附属同济医院风湿病科
关键词：关节炎，类风湿；生物制剂；免疫疗法；基因治疗；移植，骨髓；净化，血液
医药导报990503 摘 要 目的：阐明类风湿性关节炎的治疗进展。方法：对传统的缓解病情的抗风湿药物、生物制剂与免疫疗法、基因治疗、骨髓移植、血液净化进行论述。结果：给类风湿性关节炎的治疗带来了希望。结论：治疗该病的方法多，值得临床推广。
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)治疗的首要目的是控制炎症和关节的破坏。由于RA的发病机制尚未弄清，目前还没有令人满意的治疗方法，但是，随着对RA的深入研究，尤其是免疫学和分子生物学的飞速发展，给RA的治疗带来了希望。本文就RA的治疗进展作一综述。
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1 传统的缓解病情的抗风湿药物(disease modifying an-tirheumatic drugs,DMARD)
80年代治疗RA最权威的是“金字塔”治疗方案，即一线药：非甾体抗炎药(NSAID)；二线药：缓解病情的抗风湿药(DMARD)；三线药：类固醇激素，对RA患者依次选用一线、二线、三线药。近年来的研究表明，RA发病的前两年是关节侵蚀的关键时期，50%患者的关节骨破坏在此期出现，因此该治疗方案不利于早期控制疾病，不能阻止或延缓X线片可见的关节侵蚀，由此认为早期应用DMARD可以控制关节进一步的破坏和有效地控制病情发展，以后提出了“下台阶”“锯齿形”“倒金字塔”等治疗方案。“下台阶”方案认为，起病初期就应用小剂量泼尼松以控制急性炎症，继以几种药物的联合应用包括NSAID及一种以上的DMARD[1]。“锯齿形”方案认为，所使用的DMARD一旦失效或病情有加重，即换用其他的DMARD，使病情再逐渐缓解[2]。近来，早期、长期使用DMARD治疗RA已逐渐成为医生的共识。常用药有甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、柳氮磺胺吡啶(salazosul-fapyridine,SASP)、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)、金诺芬(auranofin,Au)、环孢素(cyclosporin,Cs)、雷公藤等，尽管用于治疗RA的DMARD包括许多类药物，但都存在毒性和耐受性的矛盾。相对而言，MTX较其他DMARD的安全性和耐受性均较好。MTX是一种抗叶酸代谢药物，临床研究显示不仅有较好的疗效，而且在其他DMARD治疗失败后，仍能发挥良好的控制病情作用，是RA早期治疗的首选DMARD。MTX最严重的不良反应是血液系统和肝脏的损害，但是这种不良反应是可逆的，患者在治疗中通过禁酒和药物剂量的调整可以避免转氨酶的升高和血清白蛋白下降。另外，在服用MTX的同时，加服四氢叶酸或叶酸，能显著减轻MTX的不良反应，并且不影响MTX的疗效[3]。虽然DMARD的应用对RA的病情控制发挥了不少的作用，但因其病情的复杂性，使单用某一种药效果并不理想，除强调早期治疗外，不少人主张联合应用DMARD，如采用MTX与HCQ、MTX与SASP和SASP与HCQ方案的风湿病医生各为99%、84%和63%[4]。此外，还有MTX+Aza、MTX+Au、MTX+SASP+HCQ、MTX+雷公藤等多种联合方案被临床医生所采用。但联合方案的指征，哪一种方案效果最好，目前还没有一个令人信服的结论。
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2 生物制剂与免疫疗法
2.1 针对T淋巴细胞清除和抑制的药物 近来的研究证实，活化的T细胞在RA发病机制中处于中心地位，RA患者炎性变的关节中，异常激活的细胞为活化T细胞。在RA动物模型上，采用直接针对T细胞表面抗原CD4、CD5、TCR的单克隆抗体，证实能够控制关节炎的发展和减低病情的严重性。抗CD4单抗已应用于临床试验，其中IDEC-cE9.1最有前途，已证实这种制剂临床有效，同时减少外周血CD4T细胞[5]。有人[6]报道一期临床试验表明IDEC-cE9.1具有良好的安全性，通过调节CD4T细胞功能而发挥治疗RA的作用，但并不清除CD4T细胞，可以缓解关节炎症，具有一定临床应用价值。
2.2 以细胞因子为基础的治疗药物 RA患者血清，尤其是关节滑液中细胞因子的种类和数量均发生改变，这些细胞因子直接或间接参与关节的炎症反应或滑膜、软骨的破坏。通过影响细胞因子的分泌和生物学性能，可以治疗RA。目前有多种与细胞因子有关的制剂在临床上应用，包括：①直接针对细胞因子或相应受体的阻断剂或中和单抗；②抑制细胞因子的合成或表达的制剂；③竞争性抑制细胞因子与受体间相互作用的外源性细胞因子受体或含有细胞因子受体结合Fc段结构的合成物；④外源性受体拮抗剂；⑤抑制细胞因子与受体作用后信号传导的制剂。其中，1998年美国食品与药品管理局(FDA)批准的新药Enbrel，一种中和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的制剂，是最成功的细胞因子上市药品，临床上已获得良好的疗效[6]。抗TNF-α单抗cA2，也进入了一期临床应用，其耐受性和临床缓解作用明显优于DMARD[5]。另外，白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)、IL-6、IL-13、IL-10、IL-11、γ干扰素(IFN-γ)已处一期或二期临床应用中[7]。
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2.3 诱导免疫耐受的药物 RA患者表现为针对自身抗原的自身抗体的产生，是引发一系列组织损伤的关键，通过诱导免疫系统对关节滑膜组织的耐受，可以避免关节滑膜及软骨的侵蚀。目前用于试验的主要为二型胶原(CⅡ)。有人[8]报道三组口服CⅡ的临床试验组共424例，剂量20μg/d～10mg/d，维持约3个月，所得结果不一致，但对RA的治疗有一定意义，其中20～60μg/d可能有治疗价值。重要的是接受这种治疗的患者和动物均未发现近期或远期的不良反应。
2.4 作用于主要组织相容性复合物(MHC)/抗原/T细胞受体(TCR)三分子复合物的药物 三种分子的复合物在T细胞免疫应答过程中的作用非常重要，由于一些粘附分子参与了这一过程，因此通过影响粘附分子来治疗RA受到了人们的重视，其中用于临床并有一定意义的制剂有：抗-CD18单抗(整合素b2)，抗CD44单抗，抗细胞间粘附分子1(ICAM-1)单抗[5]。随机、双盲二期临床试验具有一定的代表性和实用性，对RA患者分别于0，4，8和20周时注射TCRVQ3或VQ14或VQ17肽段90或300μg共4次，发现90μg剂量组中患者与对照组相比，其对疾病的20%美国风湿病协会反应标准(20%-ACR，即表示对疾病的治疗有效)有显著意义。虽然其临床疗效尚不尽人意，但随着基因工程技术的发展，肯定会对治疗RA带来新的希望[9]。
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2.5 调节细胞生长/凋亡的药物 RA关节滑膜中一些细胞的凋亡存在异常，致使淋巴细胞浸润和滑膜增生，产生一些细胞因子和降解酶，从而导致关节软骨和骨的破坏。例如在滑膜细胞上的Fas-FasL系统，虽然Fas表达上升，但FasL表达极低，这可能是滑膜增生的一个重要因素。在有RA样关节滑膜病变的RA模型DBA/1小鼠关节中，转入载有重组FasL基因，发现滑膜上FasL表达升高，滑膜凋亡增加，关节炎症减轻，IFN-γ分泌减少[10]。迄今为止，生物制剂和免疫疗法的RA治疗尚未得到十分满意的疗效，尽管如此，这种方法仍将是今后RA治疗的一个重要方向。另外，风湿病医生正在考虑与其它药物联合应用，特别是与传统的DMARD联用，新近的临床研究正表明有良好的疗效。有人[11]通过对101例RA患者26周的双盲对照试验，发现cA2与MTX联用得到了可喜的结果，特别是cA21mg/kg静脉注射，同时口服7.5mg/周MTX，平均16.5周的20%-ACR反应性达到60%，70%～90%RA患者关节肿胀、关节僵硬缓解，C-反应蛋白(CRP)水平下降。etanercept(一种可溶性TNF受体蛋白P75，能竞争性抑制TNF-α与细胞膜上TNFR结合，同Enbrel)每周两次皮下注射，加用MTX，同样也有良好的缓解效果[13]。有人认为TNF-α拮抗剂与MTX的联合应用将成为治疗RA的金标准[12]。
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3 基因治疗
对RA分子生物学水平的研究，使人们认识到RA的一些分子水平的发病机制。因而给治疗带来了新的思路。有关RA基因治疗的方法正在动物模型上进行试验，如上文中已经提到的一些细胞因子，均可能成为基因治疗的目标。如带有IL-1ra基因的关节滑膜移植在3个RA患者肢体上获得成功，并可见关节炎症缓解的迹象[3]。进入一期临床应用的，有利用逆转录病毒转化IL-1racDNA导入滑膜细胞中，IL-1ra表达成功，并可见一定的临床效果[13]。虽然RA的基因治疗刚刚起步，但随着人类基因组工程的完成和分子生物学的发展，RA的基因治疗仍有前景。
4 骨髓移植(bone marrow transplant,BMT)
基于RA的免疫学异常，骨髓移植也被试用于临床。动物实验和临床研究表明，一些自身免疫性疾病经BMT后，可得到缓解[14]。Joske[15]报道了一例46岁的严重RA男患者，经各种治疗均告失败，只能靠轮椅行动。自体BMT6个月后，得到缓解，CRP由100mg/L降至20mg/L；RAI(richie articular index)由61降至7；红细胞沉降率(ESR)由90mm/h降至30mm/h，且患者可以很轻松地行走2km路程。但是Cooley[14]报道的4例银屑病关节炎患者经自体BMT，关节炎症状缓解仅维持14～22个月均复发。这种治疗方法可能是今后治愈RA的最有希望的途径，因而有人认为到2010年后，RA不再是一种慢性疾病，而是可以完全治愈的[16]。目前由于其费用昂贵，临床应用受到限制。
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5 血液净化(blood purification)
即清除外周循环血液中的异常成分，作为RA药物治疗的辅助治疗，多用于治疗难治性RA。常用的有血浆置换(plasma exchange,PE)，即通过清除患者血浆中的免疫复合物、抗原、抗体、淋巴细胞释放的炎症因子等而缓解病情。另外，几种用于清除异常的T淋巴细胞的方法也用于治疗难治性RA，如胸导管引流，全淋巴结照射，白细胞分离过滤等。值得注意的是白细胞分离过滤，即患者血液流经装有可以吸附白细胞的多聚纤维血液灌注柱，白细胞(包括单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)被吸附于纤维层，Hidaka报道采用此方法79%患者达到20%-ACR疗效标准，且疗效可维持2个月[17]。
参考文献
1 Wilske KR,Henly LA.Remodelring the Pyramid:A Concept Whose Time Has Come(editorial).J Rheumatol,1989，16∶565-567
, 百拇医药
2 Fries JF.Reevaluating the Therapeutic Approach to Rheumatoid Arthrit is:the Sawtooth Strategy.J Rheumatol,1990,17(Suppl 22)∶S12-S15
3 Kremer JM.Methotrexate and Emerging Therapies.Rheum Dis Clin North A m,1998,24∶651-658
4 O`Dell J.Combination DMARD Therapy for RA:Apparent Univesal Acceptan ce.Arthritis Rheum,1997,40(Suppl)∶S50-S56
5 Wallis WJ,Furst DE,Strand V,et al.Biologic Agents and Immunotherapy in RA.Rheum Dis Clin North Am,1998,24∶573-565
, http://www.100md.com
6 Yocum DE，Solinger AM,Tesser J,et al.Clinical and Immunologic Effect s of a PRIATIEDR ○ Anti-CD4 Monoclonal Anti body in Active RA:Results of a Phase I Single Dose Escalating Trial.J Rheumatol, 1998,25∶1257-1262
7 Ghivizzani SC,Kang R,Muzzonigro T,et al.Gene Therapy for Arthritis:T reatment of the First Three Patients.Arthritis Rheum,1997,40∶223-225
8 Joachim RK,Joachim S.Editorial:Oral Collagen in the Treatment of RA. Arthritis Rheum,1998,41∶191-194
, 百拇医药
9 Moreland LW,Morgan EE,Adamson TC,et al.T Cell Receptor Peptide Vacci nate in RA. Arthritis Rheum,1998,41∶1919-1929
10 Zhang H,Yang Y,Horton JL,et al.Amelioration of Collagen Induced Art hritis by CD95(APO-1/Fas)-Ligand Expressing APLs as a Therapy for Autoimmune D isease.J Clin Invest,1997,100∶1951-1957
11 Maini RN,Breedveld FC,Kalden JR.et al.Therapeutic Efficacy of Multi ple Intravenous Infusions of Anti-tumor Necrosis Factor Alpha Monoclonal Antibo dy Combined with Low-dose Weekly Methotrexate in RA.Arthritis Rheum,1998,41∶15 52-1563
, http://www.100md.com
12 Keystone EC.The Role of Tumor Necrosis Factor Antagonism in Clinica l Practice.J Rheumatol,1999,(Suppl 57)∶S22-S28
13 Evans CH,Ghivzzani SC,Kang R,et al.Review.Gene Therapy for Rheumati c Disease.Arthritis Rheum,1999,42∶1-16
14 Cooley HM,Svowden JA,Grigg AP,et al.Outcome of Rheum-
atoid Arthr itis and Psoriasis Following Autologous Stem Cell Transplantation for Hematologic Ma lignancy.Arthritis Rheum,1997,40∶1712-1715
, http://www.100md.com
15 Joske DJL.Autologous Bone-marrow Transplantation for Rh-
eumatoi d Arthritis.Lancet,1997,350∶337-338
16 Martin DK.Singer PA.Bone Marrow Transplantation for RA.J Rheumatol, 1999,26∶1217-1218
17 Hidaka T,Suzuki K,Matsaki Y,et al.Filtration Leukocytapheresis Ther apy in RA.Arthri Rheum,1999,(3)∶431-437
(1999-08-17 收稿), 百拇医药
单位：武汉 430030 同济医科大学附属同济医院风湿病科
关键词：关节炎，类风湿；生物制剂；免疫疗法；基因治疗；移植，骨髓；净化，血液
医药导报990503 摘 要 目的：阐明类风湿性关节炎的治疗进展。方法：对传统的缓解病情的抗风湿药物、生物制剂与免疫疗法、基因治疗、骨髓移植、血液净化进行论述。结果：给类风湿性关节炎的治疗带来了希望。结论：治疗该病的方法多，值得临床推广。
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)治疗的首要目的是控制炎症和关节的破坏。由于RA的发病机制尚未弄清，目前还没有令人满意的治疗方法，但是，随着对RA的深入研究，尤其是免疫学和分子生物学的飞速发展，给RA的治疗带来了希望。本文就RA的治疗进展作一综述。
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1 传统的缓解病情的抗风湿药物(disease modifying an-tirheumatic drugs,DMARD)
80年代治疗RA最权威的是“金字塔”治疗方案，即一线药：非甾体抗炎药(NSAID)；二线药：缓解病情的抗风湿药(DMARD)；三线药：类固醇激素，对RA患者依次选用一线、二线、三线药。近年来的研究表明，RA发病的前两年是关节侵蚀的关键时期，50%患者的关节骨破坏在此期出现，因此该治疗方案不利于早期控制疾病，不能阻止或延缓X线片可见的关节侵蚀，由此认为早期应用DMARD可以控制关节进一步的破坏和有效地控制病情发展，以后提出了“下台阶”“锯齿形”“倒金字塔”等治疗方案。“下台阶”方案认为，起病初期就应用小剂量泼尼松以控制急性炎症，继以几种药物的联合应用包括NSAID及一种以上的DMARD[1]。“锯齿形”方案认为，所使用的DMARD一旦失效或病情有加重，即换用其他的DMARD，使病情再逐渐缓解[2]。近来，早期、长期使用DMARD治疗RA已逐渐成为医生的共识。常用药有甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、柳氮磺胺吡啶(salazosul-fapyridine,SASP)、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)、金诺芬(auranofin,Au)、环孢素(cyclosporin,Cs)、雷公藤等，尽管用于治疗RA的DMARD包括许多类药物，但都存在毒性和耐受性的矛盾。相对而言，MTX较其他DMARD的安全性和耐受性均较好。MTX是一种抗叶酸代谢药物，临床研究显示不仅有较好的疗效，而且在其他DMARD治疗失败后，仍能发挥良好的控制病情作用，是RA早期治疗的首选DMARD。MTX最严重的不良反应是血液系统和肝脏的损害，但是这种不良反应是可逆的，患者在治疗中通过禁酒和药物剂量的调整可以避免转氨酶的升高和血清白蛋白下降。另外，在服用MTX的同时，加服四氢叶酸或叶酸，能显著减轻MTX的不良反应，并且不影响MTX的疗效[3]。虽然DMARD的应用对RA的病情控制发挥了不少的作用，但因其病情的复杂性，使单用某一种药效果并不理想，除强调早期治疗外，不少人主张联合应用DMARD，如采用MTX与HCQ、MTX与SASP和SASP与HCQ方案的风湿病医生各为99%、84%和63%[4]。此外，还有MTX+Aza、MTX+Au、MTX+SASP+HCQ、MTX+雷公藤等多种联合方案被临床医生所采用。但联合方案的指征，哪一种方案效果最好，目前还没有一个令人信服的结论。
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2 生物制剂与免疫疗法
2.1 针对T淋巴细胞清除和抑制的药物 近来的研究证实，活化的T细胞在RA发病机制中处于中心地位，RA患者炎性变的关节中，异常激活的细胞为活化T细胞。在RA动物模型上，采用直接针对T细胞表面抗原CD4、CD5、TCR的单克隆抗体，证实能够控制关节炎的发展和减低病情的严重性。抗CD4单抗已应用于临床试验，其中IDEC-cE9.1最有前途，已证实这种制剂临床有效，同时减少外周血CD4T细胞[5]。有人[6]报道一期临床试验表明IDEC-cE9.1具有良好的安全性，通过调节CD4T细胞功能而发挥治疗RA的作用，但并不清除CD4T细胞，可以缓解关节炎症，具有一定临床应用价值。
2.2 以细胞因子为基础的治疗药物 RA患者血清，尤其是关节滑液中细胞因子的种类和数量均发生改变，这些细胞因子直接或间接参与关节的炎症反应或滑膜、软骨的破坏。通过影响细胞因子的分泌和生物学性能，可以治疗RA。目前有多种与细胞因子有关的制剂在临床上应用，包括：①直接针对细胞因子或相应受体的阻断剂或中和单抗；②抑制细胞因子的合成或表达的制剂；③竞争性抑制细胞因子与受体间相互作用的外源性细胞因子受体或含有细胞因子受体结合Fc段结构的合成物；④外源性受体拮抗剂；⑤抑制细胞因子与受体作用后信号传导的制剂。其中，1998年美国食品与药品管理局(FDA)批准的新药Enbrel，一种中和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的制剂，是最成功的细胞因子上市药品，临床上已获得良好的疗效[6]。抗TNF-α单抗cA2，也进入了一期临床应用，其耐受性和临床缓解作用明显优于DMARD[5]。另外，白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)、IL-6、IL-13、IL-10、IL-11、γ干扰素(IFN-γ)已处一期或二期临床应用中[7]。
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2.3 诱导免疫耐受的药物 RA患者表现为针对自身抗原的自身抗体的产生，是引发一系列组织损伤的关键，通过诱导免疫系统对关节滑膜组织的耐受，可以避免关节滑膜及软骨的侵蚀。目前用于试验的主要为二型胶原(CⅡ)。有人[8]报道三组口服CⅡ的临床试验组共424例，剂量20μg/d～10mg/d，维持约3个月，所得结果不一致，但对RA的治疗有一定意义，其中20～60μg/d可能有治疗价值。重要的是接受这种治疗的患者和动物均未发现近期或远期的不良反应。
2.4 作用于主要组织相容性复合物(MHC)/抗原/T细胞受体(TCR)三分子复合物的药物 三种分子的复合物在T细胞免疫应答过程中的作用非常重要，由于一些粘附分子参与了这一过程，因此通过影响粘附分子来治疗RA受到了人们的重视，其中用于临床并有一定意义的制剂有：抗-CD18单抗(整合素b2)，抗CD44单抗，抗细胞间粘附分子1(ICAM-1)单抗[5]。随机、双盲二期临床试验具有一定的代表性和实用性，对RA患者分别于0，4，8和20周时注射TCRVQ3或VQ14或VQ17肽段90或300μg共4次，发现90μg剂量组中患者与对照组相比，其对疾病的20%美国风湿病协会反应标准(20%-ACR，即表示对疾病的治疗有效)有显著意义。虽然其临床疗效尚不尽人意，但随着基因工程技术的发展，肯定会对治疗RA带来新的希望[9]。
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2.5 调节细胞生长/凋亡的药物 RA关节滑膜中一些细胞的凋亡存在异常，致使淋巴细胞浸润和滑膜增生，产生一些细胞因子和降解酶，从而导致关节软骨和骨的破坏。例如在滑膜细胞上的Fas-FasL系统，虽然Fas表达上升，但FasL表达极低，这可能是滑膜增生的一个重要因素。在有RA样关节滑膜病变的RA模型DBA/1小鼠关节中，转入载有重组FasL基因，发现滑膜上FasL表达升高，滑膜凋亡增加，关节炎症减轻，IFN-γ分泌减少[10]。迄今为止，生物制剂和免疫疗法的RA治疗尚未得到十分满意的疗效，尽管如此，这种方法仍将是今后RA治疗的一个重要方向。另外，风湿病医生正在考虑与其它药物联合应用，特别是与传统的DMARD联用，新近的临床研究正表明有良好的疗效。有人[11]通过对101例RA患者26周的双盲对照试验，发现cA2与MTX联用得到了可喜的结果，特别是cA21mg/kg静脉注射，同时口服7.5mg/周MTX，平均16.5周的20%-ACR反应性达到60%，70%～90%RA患者关节肿胀、关节僵硬缓解，C-反应蛋白(CRP)水平下降。etanercept(一种可溶性TNF受体蛋白P75，能竞争性抑制TNF-α与细胞膜上TNFR结合，同Enbrel)每周两次皮下注射，加用MTX，同样也有良好的缓解效果[13]。有人认为TNF-α拮抗剂与MTX的联合应用将成为治疗RA的金标准[12]。
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3 基因治疗
对RA分子生物学水平的研究，使人们认识到RA的一些分子水平的发病机制。因而给治疗带来了新的思路。有关RA基因治疗的方法正在动物模型上进行试验，如上文中已经提到的一些细胞因子，均可能成为基因治疗的目标。如带有IL-1ra基因的关节滑膜移植在3个RA患者肢体上获得成功，并可见关节炎症缓解的迹象[3]。进入一期临床应用的，有利用逆转录病毒转化IL-1racDNA导入滑膜细胞中，IL-1ra表达成功，并可见一定的临床效果[13]。虽然RA的基因治疗刚刚起步，但随着人类基因组工程的完成和分子生物学的发展，RA的基因治疗仍有前景。
4 骨髓移植(bone marrow transplant,BMT)
基于RA的免疫学异常，骨髓移植也被试用于临床。动物实验和临床研究表明，一些自身免疫性疾病经BMT后，可得到缓解[14]。Joske[15]报道了一例46岁的严重RA男患者，经各种治疗均告失败，只能靠轮椅行动。自体BMT6个月后，得到缓解，CRP由100mg/L降至20mg/L；RAI(richie articular index)由61降至7；红细胞沉降率(ESR)由90mm/h降至30mm/h，且患者可以很轻松地行走2km路程。但是Cooley[14]报道的4例银屑病关节炎患者经自体BMT，关节炎症状缓解仅维持14～22个月均复发。这种治疗方法可能是今后治愈RA的最有希望的途径，因而有人认为到2010年后，RA不再是一种慢性疾病，而是可以完全治愈的[16]。目前由于其费用昂贵，临床应用受到限制。
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5 血液净化(blood purification)
即清除外周循环血液中的异常成分，作为RA药物治疗的辅助治疗，多用于治疗难治性RA。常用的有血浆置换(plasma exchange,PE)，即通过清除患者血浆中的免疫复合物、抗原、抗体、淋巴细胞释放的炎症因子等而缓解病情。另外，几种用于清除异常的T淋巴细胞的方法也用于治疗难治性RA，如胸导管引流，全淋巴结照射，白细胞分离过滤等。值得注意的是白细胞分离过滤，即患者血液流经装有可以吸附白细胞的多聚纤维血液灌注柱，白细胞(包括单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)被吸附于纤维层，Hidaka报道采用此方法79%患者达到20%-ACR疗效标准，且疗效可维持2个月[17]。
参考文献
1 Wilske KR,Henly LA.Remodelring the Pyramid:A Concept Whose Time Has Come(editorial).J Rheumatol,1989，16∶565-567
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2 Fries JF.Reevaluating the Therapeutic Approach to Rheumatoid Arthrit is:the Sawtooth Strategy.J Rheumatol,1990,17(Suppl 22)∶S12-S15
3 Kremer JM.Methotrexate and Emerging Therapies.Rheum Dis Clin North A m,1998,24∶651-658
4 O`Dell J.Combination DMARD Therapy for RA:Apparent Univesal Acceptan ce.Arthritis Rheum,1997,40(Suppl)∶S50-S56
5 Wallis WJ,Furst DE,Strand V,et al.Biologic Agents and Immunotherapy in RA.Rheum Dis Clin North Am,1998,24∶573-565
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6 Yocum DE，Solinger AM,Tesser J,et al.Clinical and Immunologic Effect s of a PRIATIEDR ○ Anti-CD4 Monoclonal Anti body in Active RA:Results of a Phase I Single Dose Escalating Trial.J Rheumatol, 1998,25∶1257-1262
7 Ghivizzani SC,Kang R,Muzzonigro T,et al.Gene Therapy for Arthritis:T reatment of the First Three Patients.Arthritis Rheum,1997,40∶223-225
8 Joachim RK,Joachim S.Editorial:Oral Collagen in the Treatment of RA. Arthritis Rheum,1998,41∶191-194
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9 Moreland LW,Morgan EE,Adamson TC,et al.T Cell Receptor Peptide Vacci nate in RA. Arthritis Rheum,1998,41∶1919-1929
10 Zhang H,Yang Y,Horton JL,et al.Amelioration of Collagen Induced Art hritis by CD95(APO-1/Fas)-Ligand Expressing APLs as a Therapy for Autoimmune D isease.J Clin Invest,1997,100∶1951-1957
11 Maini RN,Breedveld FC,Kalden JR.et al.Therapeutic Efficacy of Multi ple Intravenous Infusions of Anti-tumor Necrosis Factor Alpha Monoclonal Antibo dy Combined with Low-dose Weekly Methotrexate in RA.Arthritis Rheum,1998,41∶15 52-1563
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12 Keystone EC.The Role of Tumor Necrosis Factor Antagonism in Clinica l Practice.J Rheumatol,1999,(Suppl 57)∶S22-S28
13 Evans CH,Ghivzzani SC,Kang R,et al.Review.Gene Therapy for Rheumati c Disease.Arthritis Rheum,1999,42∶1-16
14 Cooley HM,Svowden JA,Grigg AP,et al.Outcome of Rheum-
atoid Arthr itis and Psoriasis Following Autologous Stem Cell Transplantation for Hematologic Ma lignancy.Arthritis Rheum,1997,40∶1712-1715
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15 Joske DJL.Autologous Bone-marrow Transplantation for Rh-
eumatoi d Arthritis.Lancet,1997,350∶337-338
16 Martin DK.Singer PA.Bone Marrow Transplantation for RA.J Rheumatol, 1999,26∶1217-1218
17 Hidaka T,Suzuki K,Matsaki Y,et al.Filtration Leukocytapheresis Ther apy in RA.Arthri Rheum,1999,(3)∶431-437
(1999-08-17 收稿), 百拇医药