类风湿性关节炎的治疗战略
作者：张凤山 赵阴环 支玉香 李英楠
单位：150086 哈尔滨医科大学第二临床医学院风湿科
关键词：关节炎，类风湿；诊断，早期；联合用药；综合治疗
摘 要 目的 摘 要 目的：寻求治疗类风湿性关节炎的有效治疗方案。方法：对该病的早期诊断、早期治疗；联合用药、综合治疗；急则治标、缓则治本的原则进行讨论。结果：阐明了该病的治疗战略。结论：类风湿性关节炎只要尽早诊断、合理联合用药，是提高疗效、减少致残率的关键。
类风湿性关节炎(RA)迄今病因未明，尽管抗风湿药物繁多，尚未发现有确切抑制关节破坏的药物，近10年来生物制剂与基因疗法治疗RA的研究活跃，但可以预测，在本病病因未能彻底阐明前，很难会有重大突破。故治疗RA的目标是：①迅速缓解症状；②尽快控制病情进展，防止骨关节破坏；③改善关节功能，防止关节畸形；④维持患者正常生活，提高生存质量。治疗RA的战略是：
, 百拇医药
1 早期诊断，早期治疗
近10年来国内外临床医生对RA诊断多遵循ARA1987年制订的RA分类诊断标准，这对RA的临床科研与学术交流起到了重要作用，但做为临床医生还必须注意早期诊断，把疾病控制在初始阶段，而任何疾病发生发展总是由量变到质变，在未达到诊断标准前相当长时间没有症状和体征或仅有一般共性症状，应注意早期发现RA诊断线索，在充分考虑鉴别诊断基础上，做出早期诊断。
1.1 RA病理、症状和体征 ①抗原提呈至T-C，症状、体征、影像改变均无；②TC和B-C活化，症状：疲劳，轻度晨僵，体征：关节肿压痛，影像改变：无；③滑液中性粒细胞聚集、滑膜细胞增生，症状：关节肿痛，握力下降，体征：关节肿痛、活动受限，风湿结节，影像改变：X线可见关节周围骨破坏。
1.2 RA的早期分类诊断标准 ①晨僵大于15分；②3个以上关节肿；③对称性关节肿；④腕、掌指、近指、足趾关节肿；⑤RF(+)；⑥手或足关节X线改变：梭形肿胀、骨质疏松或骨破坏。其中①～④时间均大于或等于1周。以上6条中具备4条或4条以上，即应考虑RA临床诊断。根据病情轻重、病程长短、治疗经过与治疗反应，合理选药，密切观察病情变化，反馈调节治疗方案。
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2 联合用药、综合治疗
从RA的病理与临床表现大体可分为素因与感染、免疫异常、滑膜炎症、关节疼痛与机能障碍4个阶段，此4个阶段在每个患者身上往往不同程度地同时存在，迄今任何一种药物的治疗均不可能对4个阶段都有治疗作用，因此必须联合用药，综合治疗(见图1)。首先应一线药与二线药同时并用，如有感染选用抗感染治疗，为了维持与恢复关节的正常功能，应不失时机地进行功能训练与理疗。就改善病情抗风湿药(DMARD)而言，宜早用药、联合用药。James进行了一项长达2年的实验研究，结果发现，联合应用SSZ和HCQ的疗效与单独应用MTX疗效相同。当患者单独应用MTX(17.5mg/周)不能取得满意疗效时，加用SSZ-HCQ，73.0%患者的病情改善超过50.0%，因此近年多数风湿病专家主张甲氨蝶呤(MTX)——柳氮磺胺吡啶(SSZ)——羟基氯喹(HCQ)三联疗法治疗RA，这是因为：一是多数单一DMARD疗效不高；二是单一DMARD起效慢，医患均不满意；三是联合用药安全性较好，疗效提高。当NSAID疗效不佳时及时并用小剂量糖皮质激素。对进展迅速的重症RA也可用MTX与环孢素(Cs)或Neoral(新山地明)并用，Neoral是环孢素的一种微乳胶结构，其生物活性比Cs强)，起始剂量为2.5～3.5mg/(kg.d)。联合用药尚有许多问题值得探讨，譬如：①治疗开始即联合用药抑或经过MTX初步治疗不显效时再用?②如何联合?MTX+SSZ?MTX+HCQ?MTX+SSZ+HCQ?MTX+CSA?MTX+Neoral?……③何时停药?先停哪一种?④三联用药增量可否提高疗效?副作用可否耐受?James研究指出，MTX17.5mg/周增至22.5mg/周，SSZ从1.0g/d增至2.0g/d，无明显副作用发生。⑤长期使用MTX是否并用叶酸?一般认为当MTX增量至27.5mg/周时应并用叶酸，可降低MTX毒性而不影响疗效。
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图1 RA的病理及治疗战略、策略
3 急则治标，缓则治本，辨证施治
中医治则“急则治其标，缓则治其本”也适用于RA的治疗。急性发作期，首先应尽快止痛消肿：NSAID+SAID+MTX，肿痛减轻及早停用SAID，起病缓慢、关节肿痛较轻者应联合应用改善病情抗风湿药(DMARD)，对新开发的治疗RA药物也应遵循这一原则，急性炎症活动期可采用针对细胞因子的治疗，以便迅速控制炎症反应，而疫苗、基因疗法和诱导免疫耐受应该用于维持和巩固疗效阶段。
由于MTX是公认的最常用的有效药物，因此联合用药多离不开MTX，但在具体用法用量上也应因人而异(不应千篇一律每周7.5mg)，我们的体会是从小剂量开始，逐渐递增至有轻度副作用为合适治疗量，持续用药至病情缓解，然后递减其量至5～15mg/周，维持用药，巩固疗效。
RA的临床表现与自然病程有很大差异，为了抑制关节炎的进展，改变其自然病程，必须纠正其免疫异常，已知二线药虽然有一定作用，但并非理想，目前还有一批生物制剂和免疫疗法进入临床试验阶段，如除去和抑制T细胞法、抑制T细胞活化和繁殖、针对细胞因子的治疗、抗TNFα单抗、TNFα受体融合蛋白、IL-1β拮抗剂、纠正免疫偏移、诱导免疫耐受、抗粘附治疗、抑制三分子免疫复合物、T细胞受体肽疫苗、直接针对生长抑制/细胞凋亡的治疗等等，均因RA病因未明，而无根本性突破，即使临床试验证明安全有效，也只能为联合用药、综合治疗增加一个新药，所以要根据患者具体情况选用几种不同作用机制的药物联合用药，并根据治疗反应反馈调整剂量与药物，这正如同中医的观点“辨证施治”才能获得较好疗效。
(1999-07-28 收稿), 百拇医药
单位：150086 哈尔滨医科大学第二临床医学院风湿科
关键词：关节炎，类风湿；诊断，早期；联合用药；综合治疗
摘 要 目的 摘 要 目的：寻求治疗类风湿性关节炎的有效治疗方案。方法：对该病的早期诊断、早期治疗；联合用药、综合治疗；急则治标、缓则治本的原则进行讨论。结果：阐明了该病的治疗战略。结论：类风湿性关节炎只要尽早诊断、合理联合用药，是提高疗效、减少致残率的关键。
类风湿性关节炎(RA)迄今病因未明，尽管抗风湿药物繁多，尚未发现有确切抑制关节破坏的药物，近10年来生物制剂与基因疗法治疗RA的研究活跃，但可以预测，在本病病因未能彻底阐明前，很难会有重大突破。故治疗RA的目标是：①迅速缓解症状；②尽快控制病情进展，防止骨关节破坏；③改善关节功能，防止关节畸形；④维持患者正常生活，提高生存质量。治疗RA的战略是：
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1 早期诊断，早期治疗
近10年来国内外临床医生对RA诊断多遵循ARA1987年制订的RA分类诊断标准，这对RA的临床科研与学术交流起到了重要作用，但做为临床医生还必须注意早期诊断，把疾病控制在初始阶段，而任何疾病发生发展总是由量变到质变，在未达到诊断标准前相当长时间没有症状和体征或仅有一般共性症状，应注意早期发现RA诊断线索，在充分考虑鉴别诊断基础上，做出早期诊断。
1.1 RA病理、症状和体征 ①抗原提呈至T-C，症状、体征、影像改变均无；②TC和B-C活化，症状：疲劳，轻度晨僵，体征：关节肿压痛，影像改变：无；③滑液中性粒细胞聚集、滑膜细胞增生，症状：关节肿痛，握力下降，体征：关节肿痛、活动受限，风湿结节，影像改变：X线可见关节周围骨破坏。
1.2 RA的早期分类诊断标准 ①晨僵大于15分；②3个以上关节肿；③对称性关节肿；④腕、掌指、近指、足趾关节肿；⑤RF(+)；⑥手或足关节X线改变：梭形肿胀、骨质疏松或骨破坏。其中①～④时间均大于或等于1周。以上6条中具备4条或4条以上，即应考虑RA临床诊断。根据病情轻重、病程长短、治疗经过与治疗反应，合理选药，密切观察病情变化，反馈调节治疗方案。
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2 联合用药、综合治疗
从RA的病理与临床表现大体可分为素因与感染、免疫异常、滑膜炎症、关节疼痛与机能障碍4个阶段，此4个阶段在每个患者身上往往不同程度地同时存在，迄今任何一种药物的治疗均不可能对4个阶段都有治疗作用，因此必须联合用药，综合治疗(见图1)。首先应一线药与二线药同时并用，如有感染选用抗感染治疗，为了维持与恢复关节的正常功能，应不失时机地进行功能训练与理疗。就改善病情抗风湿药(DMARD)而言，宜早用药、联合用药。James进行了一项长达2年的实验研究，结果发现，联合应用SSZ和HCQ的疗效与单独应用MTX疗效相同。当患者单独应用MTX(17.5mg/周)不能取得满意疗效时，加用SSZ-HCQ，73.0%患者的病情改善超过50.0%，因此近年多数风湿病专家主张甲氨蝶呤(MTX)——柳氮磺胺吡啶(SSZ)——羟基氯喹(HCQ)三联疗法治疗RA，这是因为：一是多数单一DMARD疗效不高；二是单一DMARD起效慢，医患均不满意；三是联合用药安全性较好，疗效提高。当NSAID疗效不佳时及时并用小剂量糖皮质激素。对进展迅速的重症RA也可用MTX与环孢素(Cs)或Neoral(新山地明)并用，Neoral是环孢素的一种微乳胶结构，其生物活性比Cs强)，起始剂量为2.5～3.5mg/(kg.d)。联合用药尚有许多问题值得探讨，譬如：①治疗开始即联合用药抑或经过MTX初步治疗不显效时再用?②如何联合?MTX+SSZ?MTX+HCQ?MTX+SSZ+HCQ?MTX+CSA?MTX+Neoral?……③何时停药?先停哪一种?④三联用药增量可否提高疗效?副作用可否耐受?James研究指出，MTX17.5mg/周增至22.5mg/周，SSZ从1.0g/d增至2.0g/d，无明显副作用发生。⑤长期使用MTX是否并用叶酸?一般认为当MTX增量至27.5mg/周时应并用叶酸，可降低MTX毒性而不影响疗效。
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图1 RA的病理及治疗战略、策略
3 急则治标，缓则治本，辨证施治
中医治则“急则治其标，缓则治其本”也适用于RA的治疗。急性发作期，首先应尽快止痛消肿：NSAID+SAID+MTX，肿痛减轻及早停用SAID，起病缓慢、关节肿痛较轻者应联合应用改善病情抗风湿药(DMARD)，对新开发的治疗RA药物也应遵循这一原则，急性炎症活动期可采用针对细胞因子的治疗，以便迅速控制炎症反应，而疫苗、基因疗法和诱导免疫耐受应该用于维持和巩固疗效阶段。
由于MTX是公认的最常用的有效药物，因此联合用药多离不开MTX，但在具体用法用量上也应因人而异(不应千篇一律每周7.5mg)，我们的体会是从小剂量开始，逐渐递增至有轻度副作用为合适治疗量，持续用药至病情缓解，然后递减其量至5～15mg/周，维持用药，巩固疗效。
RA的临床表现与自然病程有很大差异，为了抑制关节炎的进展，改变其自然病程，必须纠正其免疫异常，已知二线药虽然有一定作用，但并非理想，目前还有一批生物制剂和免疫疗法进入临床试验阶段，如除去和抑制T细胞法、抑制T细胞活化和繁殖、针对细胞因子的治疗、抗TNFα单抗、TNFα受体融合蛋白、IL-1β拮抗剂、纠正免疫偏移、诱导免疫耐受、抗粘附治疗、抑制三分子免疫复合物、T细胞受体肽疫苗、直接针对生长抑制/细胞凋亡的治疗等等，均因RA病因未明，而无根本性突破，即使临床试验证明安全有效，也只能为联合用药、综合治疗增加一个新药，所以要根据患者具体情况选用几种不同作用机制的药物联合用药，并根据治疗反应反馈调整剂量与药物，这正如同中医的观点“辨证施治”才能获得较好疗效。
(1999-07-28 收稿), 百拇医药