福莫司汀治疗恶性神经胶质瘤
作者：王晨 周良辅 周范民 郎黎薇 王宇倩
单位：上海医科大学 附属华山医院 神经外科，上海 200040
关键词：福莫司汀；辅助化学疗法；神经胶质瘤；亚硝基脲化合物
中国新药与临床杂志000422
[摘要] 目的：观察福莫司汀治疗恶性胶质瘤的临床疗效。方法：手术证实的恶性胶质瘤30例。给福莫司汀100 mg.m-2静脉滴注，每周1次连续3 wk，停药5 wk，维持期治疗每3 wk静脉注射1次，共1～5次。化疗前后用CT或MRI观察抗肿瘤效果。毒性反应根据WHO毒性分级。结果：30例中客观控制6例(20 %)，稳定控制17例(57 %)，无效7例(23 %)。可逆性的血液学毒性较常见，主要为白细胞下降，毒性Ⅰ级以上的达到40 %。恶心、呕吐常见，但能很好控制。肝功能异常7 %。未见肾功能异常。结论：福莫司汀可能是对恶性胶质瘤有效的安全的化疗药物。
, 百拇医药
[中图分类号]R979.1；R739.41
[文献标识码]B
[文章编号]1007-7669(2000)04-0293-03
Fotemustine in treating malignant glioma
WANG Chen, ZHOU Liang-Fu, ZHOU Fan-Min, LANG Li-Wei, WANG Yu-Qian
(Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Shanghai Medical University, SHANGHAI 200040, China)
[ABSTRACT] AIM: To observe clinical results of fotemustine chemotherapy in malignant gliomas. METHODS: Thirty patients of adult operated malignant gliomas were treated with fotemustine 100 mg.m-2 intravenous infusion once a week for 3 consecutive weeks followed by a 5 wk rest period. Maintenance treatment consisted of one infusion every 3 wk, for 1×5 time. Antitumoral activity were investigated by comparing CT or MRI scanning in pre- and post-chemotherapy. Toxicity was evaluated by WHO grade system. RESULTS: In 30 patients, objective control in 6 patients(20 %), stable control in 17 patients (57 %), effectiveness in 7 patients (23 %). Haematological and liver toxicity were transient and reversible. Leucopenia was frequent (40 %), nausea and vomiting were common and mild. CONCLUSION: Fotemustine was a safe and effective drug for chemotherapy of malignant glioma.
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[KEY WORDS] fotemustine; adjuvent chemotherapy; glioma; nitrosourea compounds
恶性胶质瘤经常弥漫性浸润周围脑组织，手术本身很难完全切除全部肿瘤，单纯手术治疗恶性脑胶质瘤的生存期约为4 mo。放疗和化疗综合治疗方法可延长恶性脑胶质瘤病人的生存时间约9～12 mo。化疗作为恶性胶质瘤手术和放疗的补充，特别是对于某些复发的或者已经接受放疗的病例，可能是最主要的治疗方法。福莫司汀(fotemustine)为新一代亚硝脲类药物，在体内和DNA酶作用，抑制DNA和RNA合成。该药具有很高的脂溶性，在化学结构上磷酸丙氨酸连接在亚硝脲基团上，增强其细胞膜的通透性和抗肿瘤能力[1]。我们在1998年2月至1998年7月用该药治疗30例手术证实的恶性脑胶质瘤，现报告早期肿瘤控制效果和毒副作用。
福莫司汀化学结构为：[1[[[(2-氯乙基)硝基氨]羰基]氨基]乙基]膦酸二乙酯。结构式见图1。
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图1 福莫司汀的化学结构式
材料和方法
1 一般资料 病人30例，男性23例，女性7例。年龄(46±s 13)a，18～65 a。病人神经功能表现(Karnofsky评分)平均(80±15)分，60～100分。肿瘤部位：额叶16例，颞叶5例，顶叶3例，枕叶2例，胼胝体2例，丘脑基底节2例。病灶位于左侧半球13例，右侧半球17例。病理类型：星形细胞瘤25例，少支细胞瘤3例，少支星形混合瘤1例，节细胞胶质瘤1例。病理分级：胶质瘤Ⅱ级14例，Ⅲ级16例。所有病例均经手术证实，其中次全切除21例，部分切除5例，活检4例。2例病人化疗中接受常规放疗，全脑剂量40 GBq，肿瘤局部加20 GBq，分30次，持续约6 wk。1例病人本次化疗前3 mo接受过化疗，为替尼泊苷(teniposide)+司莫司汀(semustine)方案。
2 入选标准 (1)幕上恶性胶质瘤，根据WHO分类或Kernohan分类Ⅱ级以上。(2)年龄18 a以上。(3)在至少4 wk内未经化疗(亚硝脲类药物需6 wk)和免疫治疗。(4)以前未接受福莫司汀。(5)病人必须脏器功能正常，特别是骨髓功能正常：中性粒细胞高于2×109.L-1(或WBC高于4×109.L-1)，血小板高于100×109.L-1，血红蛋白高于110 g.L-1，肌酐，AST，ALT，碱性磷酸酶正常，总胆红素小于18 μmol.L-1。
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3 排除标准 (1)幕下恶性胶质瘤。(2)伴随不能控制的感染、严重的内科或精神疾病。(3)不能服用皮质激素者。(4)怀孕和哺乳期妇女。
4 治疗方法 给药前可肌内注射甲氧氯普胺10 mg。在d 1,8,15分别以福莫司汀(法国Servier药厂生产，进口批准号X981950，规格每支208 mg)100 mg.m-2，溶于5 %葡萄糖氯化钠注射液250 mL静脉滴注1 h以上，停药5 wk，随访CT或MRI，比较治疗前后肿瘤变化。维持期治疗每3 wk静脉注射1次，剂量同上，共1～5次。
5 结果判断 (1)肿瘤控制：治疗后8 wk随访CT或MRI增强扫描，评价抗肿瘤作用。肿瘤体积=最大直径×垂直最大直径×高/2。客观控制率定义为肿瘤缩小50 %以上。稳定控制率为肿瘤缩小未达50 %。无效率为病情进展，肿瘤继续生长。(2)毒副作用：每次化疗前评价，检查全血常规、血清尿素氮、肌酐、血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素等，根据WHO标准分级。
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结果
1 肿瘤控制 30例病人，客观控制率达到20 %(6例)，其中完全控制3例(星形细胞瘤Ⅱ级2例，Ⅲ级1例)，肿瘤消失；部分控制3例(星形细胞瘤Ⅱ级1例，Ⅲ级2例)，肿瘤明显缩小。稳定控制率为57 %(17例)，其中星形细胞瘤Ⅱ级10例，Ⅲ级7例。无效率达23 %(7例)，其中星形细胞瘤Ⅱ级1例，Ⅲ级6例。
2 毒副作用 较常见的毒副作用是可逆性的血液学毒性，一般发生在首次用药2～3 wk后。白细胞毒性Ⅰ级以上的达到40 %，恶心呕吐较常见，发生率为70 %，一般在静脉滴注后0.5～3 h，通常较轻微，运用甲氧氯普胺等止吐剂均能很好控制。肝功能异常7 %。未见肾功能异常。
讨论 福莫司汀和其他亚硝脲类药物一样，其抗肿瘤的机制主要是与抑制肿瘤细胞DNA的合成有关[1-2]。福莫司汀对多种肿瘤细胞有生长抑制作用[3-5]。1991年Frenay等[6]报道福莫司汀临床治疗成人幕上复发恶性胶质瘤，包括21例胶质母细胞瘤，9例间变胶质瘤，6例低度恶性胶质瘤，1例松果体母细胞瘤。在32.7 wk时客观控制率26 %，稳定率47 %，病灶进展26 %。本研究中的客观控制率达20 %，稳定控制率达57 %。目前福莫司汀与其他亚硝脲类药物如卡氮芥(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)等的对照研究未见报道。文献报道另一亚硝脲类新药HECNU的客观控制率为20%。福莫司汀能否成为替代其他化疗药物，成为恶性胶质瘤的单用药物，其长期疗效还有待于进一步随访观察。
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福莫司汀的毒性作用较轻微，比BCNU低，这可能与它对细胞的谷胱甘肽还原酶无直接抑制作用有关[7]，主要为骨髓抑制反应，胃肠道反应，肝、肾毒性罕见。福莫司汀的毒副作用与毒性强度有关，与给予的剂量无密切相关[8]。文献[6]报道，骨髓抑制在接受过化疗的病人中更常见，定期随访血象非常重要。
恶性胶质瘤的预后很差，作为综合治疗的一种方法，化疗是有效的治疗手段。从临床初步应用的结果看，福莫司汀能成为治疗恶性胶质瘤的安全的化疗药物。
[参考文献]([REFERENCES])
[1] Montgomery JA. Chemistry and structure activity studies of the nitrosourea[J]. Cancer Treat Rep, 1976,60:651-664.
, 百拇医药
[2] Vassal G, Boland I, Terrier-Lacombe MJ, et al. Activity of fotemustine in medulloblastoma and malignant glioma xenografts in relation to 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase and alkylpurine-DNA N-glycosylase activity[J]. Clin Cancer Res, 1998,4:463-468.
[3] Khayat D, Lokiec F, Bizzari JP, et al. Phase I clinical study of the new amino acid linked nitrosourea, S 100036, administered on a weekly schedule[J]. Cancer Res, 1987,47:6782-6785.
, 百拇医药
[4] Filippesoai S, Colombo T, Bassani O, et al. Antitumor activity of the novel nitrosourea S 10036 in rodent tumors[J]. Anticancer Res, 1988,8:1351-1354.
[5] Tapiero H, Ming BY, Catalin J, et al. Cytotoxicity in DNA damaging effects of a new nitrosourea, fotemustine, diethyl-1-(3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido) ethylphosphonate-S 10036. Anticancer Res, 1989,9:1617-1622.
[6] Frenay M, Giroux B, Khoury S, Derion J,, Namer M. Phase Ⅱ study of fotemustine in recurrent supratentorial malignant gliomas[J]. Eur J Cancer, 1991,27:852-856.
, 百拇医药
[7] Brakenhoff JP, Commandeur JN, Wormhoudt LW, Groot BJ. Vermeulen NP. Molecular mechanisms of toxic effects of fotemustine in rat hepatocytes and subcellular rat liver fractions[J]. Carcinogenesis, 1996,17:715-724.
[8] Iliadis A, Launay-Iliadis MC, Lucas C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nitrosourea fotemustine: A French cancer centre multicentric study[J]. Eur J Cancer, 1996,32A:455-460.Chin J New Drugs Clin Rem, 2000 July,19(4):293-295.
[收稿日期]1998-08-07 [接受日期]1998-12-11, 百拇医药
单位：上海医科大学 附属华山医院 神经外科，上海 200040
关键词：福莫司汀；辅助化学疗法；神经胶质瘤；亚硝基脲化合物
中国新药与临床杂志000422
[摘要] 目的：观察福莫司汀治疗恶性胶质瘤的临床疗效。方法：手术证实的恶性胶质瘤30例。给福莫司汀100 mg.m-2静脉滴注，每周1次连续3 wk，停药5 wk，维持期治疗每3 wk静脉注射1次，共1～5次。化疗前后用CT或MRI观察抗肿瘤效果。毒性反应根据WHO毒性分级。结果：30例中客观控制6例(20 %)，稳定控制17例(57 %)，无效7例(23 %)。可逆性的血液学毒性较常见，主要为白细胞下降，毒性Ⅰ级以上的达到40 %。恶心、呕吐常见，但能很好控制。肝功能异常7 %。未见肾功能异常。结论：福莫司汀可能是对恶性胶质瘤有效的安全的化疗药物。
, 百拇医药
[中图分类号]R979.1；R739.41
[文献标识码]B
[文章编号]1007-7669(2000)04-0293-03
Fotemustine in treating malignant glioma
WANG Chen, ZHOU Liang-Fu, ZHOU Fan-Min, LANG Li-Wei, WANG Yu-Qian
(Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Shanghai Medical University, SHANGHAI 200040, China)
[ABSTRACT] AIM: To observe clinical results of fotemustine chemotherapy in malignant gliomas. METHODS: Thirty patients of adult operated malignant gliomas were treated with fotemustine 100 mg.m-2 intravenous infusion once a week for 3 consecutive weeks followed by a 5 wk rest period. Maintenance treatment consisted of one infusion every 3 wk, for 1×5 time. Antitumoral activity were investigated by comparing CT or MRI scanning in pre- and post-chemotherapy. Toxicity was evaluated by WHO grade system. RESULTS: In 30 patients, objective control in 6 patients(20 %), stable control in 17 patients (57 %), effectiveness in 7 patients (23 %). Haematological and liver toxicity were transient and reversible. Leucopenia was frequent (40 %), nausea and vomiting were common and mild. CONCLUSION: Fotemustine was a safe and effective drug for chemotherapy of malignant glioma.
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[KEY WORDS] fotemustine; adjuvent chemotherapy; glioma; nitrosourea compounds
恶性胶质瘤经常弥漫性浸润周围脑组织，手术本身很难完全切除全部肿瘤，单纯手术治疗恶性脑胶质瘤的生存期约为4 mo。放疗和化疗综合治疗方法可延长恶性脑胶质瘤病人的生存时间约9～12 mo。化疗作为恶性胶质瘤手术和放疗的补充，特别是对于某些复发的或者已经接受放疗的病例，可能是最主要的治疗方法。福莫司汀(fotemustine)为新一代亚硝脲类药物，在体内和DNA酶作用，抑制DNA和RNA合成。该药具有很高的脂溶性，在化学结构上磷酸丙氨酸连接在亚硝脲基团上，增强其细胞膜的通透性和抗肿瘤能力[1]。我们在1998年2月至1998年7月用该药治疗30例手术证实的恶性脑胶质瘤，现报告早期肿瘤控制效果和毒副作用。
福莫司汀化学结构为：[1[[[(2-氯乙基)硝基氨]羰基]氨基]乙基]膦酸二乙酯。结构式见图1。
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图1 福莫司汀的化学结构式
材料和方法
1 一般资料 病人30例，男性23例，女性7例。年龄(46±s 13)a，18～65 a。病人神经功能表现(Karnofsky评分)平均(80±15)分，60～100分。肿瘤部位：额叶16例，颞叶5例，顶叶3例，枕叶2例，胼胝体2例，丘脑基底节2例。病灶位于左侧半球13例，右侧半球17例。病理类型：星形细胞瘤25例，少支细胞瘤3例，少支星形混合瘤1例，节细胞胶质瘤1例。病理分级：胶质瘤Ⅱ级14例，Ⅲ级16例。所有病例均经手术证实，其中次全切除21例，部分切除5例，活检4例。2例病人化疗中接受常规放疗，全脑剂量40 GBq，肿瘤局部加20 GBq，分30次，持续约6 wk。1例病人本次化疗前3 mo接受过化疗，为替尼泊苷(teniposide)+司莫司汀(semustine)方案。
2 入选标准 (1)幕上恶性胶质瘤，根据WHO分类或Kernohan分类Ⅱ级以上。(2)年龄18 a以上。(3)在至少4 wk内未经化疗(亚硝脲类药物需6 wk)和免疫治疗。(4)以前未接受福莫司汀。(5)病人必须脏器功能正常，特别是骨髓功能正常：中性粒细胞高于2×109.L-1(或WBC高于4×109.L-1)，血小板高于100×109.L-1，血红蛋白高于110 g.L-1，肌酐，AST，ALT，碱性磷酸酶正常，总胆红素小于18 μmol.L-1。
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3 排除标准 (1)幕下恶性胶质瘤。(2)伴随不能控制的感染、严重的内科或精神疾病。(3)不能服用皮质激素者。(4)怀孕和哺乳期妇女。
4 治疗方法 给药前可肌内注射甲氧氯普胺10 mg。在d 1,8,15分别以福莫司汀(法国Servier药厂生产，进口批准号X981950，规格每支208 mg)100 mg.m-2，溶于5 %葡萄糖氯化钠注射液250 mL静脉滴注1 h以上，停药5 wk，随访CT或MRI，比较治疗前后肿瘤变化。维持期治疗每3 wk静脉注射1次，剂量同上，共1～5次。
5 结果判断 (1)肿瘤控制：治疗后8 wk随访CT或MRI增强扫描，评价抗肿瘤作用。肿瘤体积=最大直径×垂直最大直径×高/2。客观控制率定义为肿瘤缩小50 %以上。稳定控制率为肿瘤缩小未达50 %。无效率为病情进展，肿瘤继续生长。(2)毒副作用：每次化疗前评价，检查全血常规、血清尿素氮、肌酐、血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素等，根据WHO标准分级。
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结果
1 肿瘤控制 30例病人，客观控制率达到20 %(6例)，其中完全控制3例(星形细胞瘤Ⅱ级2例，Ⅲ级1例)，肿瘤消失；部分控制3例(星形细胞瘤Ⅱ级1例，Ⅲ级2例)，肿瘤明显缩小。稳定控制率为57 %(17例)，其中星形细胞瘤Ⅱ级10例，Ⅲ级7例。无效率达23 %(7例)，其中星形细胞瘤Ⅱ级1例，Ⅲ级6例。
2 毒副作用 较常见的毒副作用是可逆性的血液学毒性，一般发生在首次用药2～3 wk后。白细胞毒性Ⅰ级以上的达到40 %，恶心呕吐较常见，发生率为70 %，一般在静脉滴注后0.5～3 h，通常较轻微，运用甲氧氯普胺等止吐剂均能很好控制。肝功能异常7 %。未见肾功能异常。
讨论 福莫司汀和其他亚硝脲类药物一样，其抗肿瘤的机制主要是与抑制肿瘤细胞DNA的合成有关[1-2]。福莫司汀对多种肿瘤细胞有生长抑制作用[3-5]。1991年Frenay等[6]报道福莫司汀临床治疗成人幕上复发恶性胶质瘤，包括21例胶质母细胞瘤，9例间变胶质瘤，6例低度恶性胶质瘤，1例松果体母细胞瘤。在32.7 wk时客观控制率26 %，稳定率47 %，病灶进展26 %。本研究中的客观控制率达20 %，稳定控制率达57 %。目前福莫司汀与其他亚硝脲类药物如卡氮芥(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)等的对照研究未见报道。文献报道另一亚硝脲类新药HECNU的客观控制率为20%。福莫司汀能否成为替代其他化疗药物，成为恶性胶质瘤的单用药物，其长期疗效还有待于进一步随访观察。
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福莫司汀的毒性作用较轻微，比BCNU低，这可能与它对细胞的谷胱甘肽还原酶无直接抑制作用有关[7]，主要为骨髓抑制反应，胃肠道反应，肝、肾毒性罕见。福莫司汀的毒副作用与毒性强度有关，与给予的剂量无密切相关[8]。文献[6]报道，骨髓抑制在接受过化疗的病人中更常见，定期随访血象非常重要。
恶性胶质瘤的预后很差，作为综合治疗的一种方法，化疗是有效的治疗手段。从临床初步应用的结果看，福莫司汀能成为治疗恶性胶质瘤的安全的化疗药物。
[参考文献]([REFERENCES])
[1] Montgomery JA. Chemistry and structure activity studies of the nitrosourea[J]. Cancer Treat Rep, 1976,60:651-664.
, 百拇医药
[2] Vassal G, Boland I, Terrier-Lacombe MJ, et al. Activity of fotemustine in medulloblastoma and malignant glioma xenografts in relation to 06-alkylguanine-DNA alkyltransferase and alkylpurine-DNA N-glycosylase activity[J]. Clin Cancer Res, 1998,4:463-468.
[3] Khayat D, Lokiec F, Bizzari JP, et al. Phase I clinical study of the new amino acid linked nitrosourea, S 100036, administered on a weekly schedule[J]. Cancer Res, 1987,47:6782-6785.
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[4] Filippesoai S, Colombo T, Bassani O, et al. Antitumor activity of the novel nitrosourea S 10036 in rodent tumors[J]. Anticancer Res, 1988,8:1351-1354.
[5] Tapiero H, Ming BY, Catalin J, et al. Cytotoxicity in DNA damaging effects of a new nitrosourea, fotemustine, diethyl-1-(3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido) ethylphosphonate-S 10036. Anticancer Res, 1989,9:1617-1622.
[6] Frenay M, Giroux B, Khoury S, Derion J,, Namer M. Phase Ⅱ study of fotemustine in recurrent supratentorial malignant gliomas[J]. Eur J Cancer, 1991,27:852-856.
, 百拇医药
[7] Brakenhoff JP, Commandeur JN, Wormhoudt LW, Groot BJ. Vermeulen NP. Molecular mechanisms of toxic effects of fotemustine in rat hepatocytes and subcellular rat liver fractions[J]. Carcinogenesis, 1996,17:715-724.
[8] Iliadis A, Launay-Iliadis MC, Lucas C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nitrosourea fotemustine: A French cancer centre multicentric study[J]. Eur J Cancer, 1996,32A:455-460.Chin J New Drugs Clin Rem, 2000 July,19(4):293-295.
[收稿日期]1998-08-07 [接受日期]1998-12-11, 百拇医药