青藤碱和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎
作者：劳志英
单位：光华医院，上海 200052
关键词：青藤碱；甲氨蝶呤；类风湿关节炎；联合药物疗法
中国新药与临床杂志000406 [摘 要] 目的：观察青藤碱和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的疗效和不良反应。方法：对照组32例(男性6例、女性26例，年龄46 a±s3 a ，病程4.1 a±1.0 a)；青藤碱组32例(男性7例，女性25例，年龄46 a±4 a,病程4.6 a±1.6 a)。2组原有非甾类抗炎药(吲哚美辛、双氯芬酸)继续应用。对照组加服甲氨蝶呤15 mg,qw；青藤碱组加服青藤碱20 mg,tid +甲氨蝶呤7.5 mg,qw 。3 d后无不良反应，青藤碱加至40 mg,tid。2组于1 mo时非甾类抗炎药减半，2 mo停用。3 mo为一个疗程。结果：对照组显效31%，有效56%，改善13%；青藤碱组显效38%，有效59%，改善3%。不良反应对照组47%，青藤碱组12%。结论：联合用药可减少治疗类风湿关节炎的用药剂量，增加病人治疗的顺应性和减少不良反应。
, 百拇医药
[中图分类号]R971.1;R593.22
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)04-0254-03
Sinomenine combined with methotrexate in treating rheumatoid arthritis
LAO Zhi-Ying
(Guanghua Hospital,SHANGHAI 200052,China)
[ABSTRACT] AIM: To observe the effect and adverse reaction of sinomenine combined with methotrexate in treating rheumatoid arthritis.METHODS : The control group of 32 patients (M 6,F 26; age 46 a±s3 a,course of disease 4.1 a±1.0 a) and sinomenine group of 32 patients (M 7,F 25, age 46 a±4 a, course of disease 4.6 a±1.6 a) were continued to use the non-steroidal anti-inflammatory drugs (indometacin，diclofenac).Control group took methotrexate 15 mg, po, qw ,sinomenine group took sinomenine 20 mg,po tid and methotrexate 7.5 mg, po, qw. Three days later, the dosage of sinomenine was increased to 40 mg,tid .After 1 mo the non-steroidal anti-inflammatory drug was reduced to half of its original dosage for both groups, and it was stopped after 2 mo.Three months was a course of treatment.RESULTS: In the control group the excellent response rate was 31%, effective rate 56% and the improvement rate 13%;sinomenine group that were 38%,59%,3%,respectively. The rate of adverse reaction was 47% in the control group and 12% in the sinomenine group. CONCLUSION: Sinomenine combined with methotrexate can reduce dosage of the drugs in treating rheamatoid arthritis, increase the appropriateness of patient treatment, and decrease the adverse reaction.
, 百拇医药
[KEY WORDS] sinomenine；methotrexate；rheumatoid arthritis；combination drug therapy
青藤碱(sinomenine)是青藤 (毛青藤)中提取的一种生物碱，具有镇痛、抗炎和免疫作用[1,2]，甲氨蝶呤(methotrexate)具有迅速的抗炎作用[3]。为了探索治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)效果好、不良反应小的用药方案，采用小剂量青藤碱和甲氨蝶呤联合治疗RA，报道如下。
材料和方法
病例选择 均为1997年6月至1998年12月在我院风湿科门诊和住院，并按照1987年美国风湿病协会(ARA)诊断标准确诊为RA的病人，病情处于活动期。以下病例不纳入本组试验：(1)有严重肝、肾、肺等疾病或活动性溃疡病者；(2)1 mo内曾用免疫抑制剂、青霉胺、氯喹、金制剂等慢作用药物者；(3)孕妇或哺乳期妇女；(4)有严重药物过敏史者。
, 百拇医药
一般资料 64例RA病人在服用原非甾类抗炎药吲哚美辛0.1 g,tid或双氯芬酸25 mg,tid病情仍处于活动期(见表1)，分入青藤碱组和对照组，使2组年龄、性别、病程、病情尽量相匹配。2组基本情况见表1。
表1 2组病人基本情况比较 项目
对照组(n=32)
青藤碱组(n=32)
年龄/a
46±3
46±4a
病程/a
4.1±1.0
4.6±1.6a
, 百拇医药
性别/例
男
6
7a
女
26
25a
关节功能/例
II
12
7a
III
20
, 百拇医药
25a
X线分期/例
I
14
14a
II
16
13a
III
2
5a
2组资料经t或χ2检验：aP>0.05。RA分期 I期：X线无破坏性改变,但有骨质疏松；II期：显示骨质疏松、有或无软骨下破坏、有轻度软骨破坏；III期：骨质疏松、有软骨和骨破坏、关节畸形，如半脱位向尺侧偏移；IV期：纤维和(或)骨性强直。
, 百拇医药
关节功能(steinbrocker等级标准) I级：有完成一般工作能力且无不适者；II级：能承担正常活动能力，但个别关节有不适者；III级：几乎不能完成或完全丧失从事日常活动或自理能力者；IV级：大部分或全部残废或坐轮椅，几乎不能或完全不能自理者。生活自理活动包括穿衣、进食、沐浴、整理和上厕所。
检查项目及方法 2组病人于治疗前和治疗3mo后各进行一次体检，并记录晨僵时间、双手握力、关节疼痛(压痛)数、关节肿胀数、休息痛、病人自我评价和医生评价，并作血、尿常规，血小板，红细胞沉降率(ESR)，C反应蛋白( C-reactive protein, CRP) , 肝、肾功能及类风湿因子(RF)检查。用药后每月测血、尿常规，血小板。
治疗方法 2组病人在继续服用原有非甾类抗炎药的同时，对照组：加服甲氨蝶呤(每片2.5 mg，上海信谊药厂生产)15 mg，po，qw;青藤碱组：加服青藤碱(每片20 mg，商品名正清风痛宁，湖南正清制药集团股份有限公司生产)20 mg,po. tid + 甲氨蝶呤7.5 mg，po，qw，服药3 d后无不良反应，青藤碱改为40 mg,po,tid, 治疗1 mo时非甾类抗炎药减半，2 mo时停用。3 mo疗程结束后，评定疗效。
, 百拇医药
疗效评定 治疗前及治疗后对2组病人进行下列指标评估：晨僵、双手握力、疼痛(压痛)关节数、肿胀关节数、血沉、休息痛、病人评价、医生评价。休息痛、病人评价、医生评价采用10分法。计算各指标的有效率[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%]。对以上8项指标的有效率相加除8得出总体有效率。
疗效评价标准 (1)显效：总体有效率≥75%；(2)有效：总体有效率50%～74%；(3)改善：总体有效率30%～49%：(4)无效：总体有效率<30%。
结果
疗效 2组病人均完成3 mo疗程。对照组：显效10例(31%)，有效18例(56%)，改善4例(13%)；青藤碱组：显效12例(38%)，有效19例(59%)，改善1例(3%)。2组Ridit分析(R对=0.5，R青=0.4404，P>0.05)。关节功能：对照组治疗后关节功能I级6例，II级25例，III级1例；青藤碱组：I级11例，II级21例，III级0例。2组临床及实验室比较详见表2。
, 百拇医药
不良反应 对照组15例，占47%。其中恶心欲吐6例，头晕2例，血小板降低1例，心悸2例，口腔炎5例，脱发1例，月经紊乱2例；青藤碱组4例，占12%。其中恶心欲吐2例，皮肤搔痒2例，脱发1例。以上不良反应，因有的病人有2种不良反应，故病人数少于反应数。上述不良反应对症处理后，均能完成3 mo疗程。
表2 2组临床及实验室比较(
±s) 项目
对照组(n=32)
治疗前
治疗后
差值
晨僵/min
125±17
, 百拇医药
33±8
92±14c
握力(双手平均)/mmHg
73±9
126±12
54±9c
关节疼痛(压痛)数/个
13.1±1.4
4.8±1.0
8.2±1.3c
关节肿胀数/个
, 百拇医药
7.1±1.3
1.9±0.4
5.2±1.2c
血沉/mm.h-1
68±8
40±7
28±7c
类风湿因子(效价倒数 log值)
1.90±0.26
1.54±0.28
0.36±0.16c
, http://www.100md.com
休息痛/分
7.6±0.3
3.9±0.4
3.7±0.3c
病人评价/分
8.3±0.3
4.5±0.4
3.9±0.4c
医生评价/分
7.8±0.3
4.1±0.3
3.7±0.4c
, http://www.100md.com
项目
青藤碱组(n=32)
治疗前
治疗后
差值
晨僵/min
140±10+
26±4
113±10cf
握力(双手平均)/mmHg
60±9
150±14
, 百拇医药
89±11cf
关节疼痛(压痛)数/个
11.6±0.8
3.2±0.5
8.4±0.7cd
关节肿胀数/个
4.5±0.4
0.97±0.28
3.5±0.4cf
血沉/mm.h-1
73±8
, http://www.100md.com
30±6
43±6cf
类风湿因子(效价倒数log
值)
2.38±0.29
1.9±0.3
0.49±0.21cf
休息痛/分
7.81±0.22
3.19±0.26
4.62±0.21cf
, 百拇医药
病人评价/分
8.59±0.18
3.69±0.25
4.90±0.23cf
医生评价/分
8.03±0.14
3.50±0.23
4.5±0.5cf
治疗前后自身对照比较经t检验：cP<0.01；组间比较经t检验：d P>0.05,fP<0.01。讨论
以往单独应用青藤碱治疗RA需60 mg，tid 以上的剂量才有效，而其不良反应达72%[4]，主要为白细胞计数下降及过敏反应，白细胞计数在密切观察的情况下降至(0.6×109).L-1，有的病人发生皮疹，以荨麻疹及粟粒样皮疹多见，影响疗程的继续。单独应用甲氨蝶呤15 mg，qw,虽疗效较佳，但不良反应亦高达47%；而2药联合使用，能减少青藤碱及甲氨蝶呤的剂量，其不良反应为12%，而总有效率与单独应用甲氨蝶呤相仿，其中显效率则较高些。因此，联合用药可减少总用药量，增加病人的顺应性和减少药物的不良反应。与最近文献报道[5]的青藤碱、氯喹、雷公藤多苷联合治疗RA结论相类似。
, 百拇医药
针对RA慢性反复发作的特点，在锯齿形治疗方案中[6]，在病人原用的慢作用药物逐渐失效或病情波动时，采用青藤碱和甲氨蝶呤联合应用，不失为一种可行的治疗方法。
[参考文献]([REFERENCES])
[1] 陈雅研(Chen YY),印翠娥(Yin CE),沈 莉(Shen L),高从元(Gao CY),乔 梁(Qiao L),王 动(Wang D). 清风藤微量生物碱的研究[J].北京医科大学学报(J Beijing Med Univ),1991，23：235-237.
[2] 李嗣英(Li SY),王 君(Wang J),高 萍(Gao P),王瑞海(Wang RH).青藤碱对小鼠免疫功能的影响[J].中草药(Chin Trad Herb Drugs)，1992，2:81-83.
[3] Suarez CR, Pickett WC,Beild H,Meclintock DK,Oronsky AL,Kerwar SS.Effect of low dose methotrexate on neutrophil chemotaxis induced by leukotriene B4 and complement C5a[J].J Rheumatol,1987,14:9-11.
, http://www.100md.com
[4] 倪立青(Ni LQ),劳志英(Lao ZY).毛青藤碱治疗类风湿性关节炎40例疗效观察[J].中级医刊 (Zhongji Yikan)，1985，12:46-47.
[5] 高家骏(Gao JJ),张 强(Zhang Q),吉 宁(Ji N),邓 东(Deng D),王和敏(Wang HM),佟大春(Tong DC). 青藤碱单用或加用氯喹和雷公藤多苷治疗类风湿关节炎的比较[J].中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem)，1999，18:215-217.
[6] Fries JF. Reevaluating the therapeutic approach to rheumatoid arthritis: the“saw-tooth”strategy[J].J Rheumatol，1990，22 Suppl:12-15.
[收稿日期]1999-05-17 [接受日期]1999-09-10, 百拇医药
单位：光华医院，上海 200052
关键词：青藤碱；甲氨蝶呤；类风湿关节炎；联合药物疗法
中国新药与临床杂志000406 [摘 要] 目的：观察青藤碱和甲氨蝶呤联合治疗类风湿关节炎的疗效和不良反应。方法：对照组32例(男性6例、女性26例，年龄46 a±s3 a ，病程4.1 a±1.0 a)；青藤碱组32例(男性7例，女性25例，年龄46 a±4 a,病程4.6 a±1.6 a)。2组原有非甾类抗炎药(吲哚美辛、双氯芬酸)继续应用。对照组加服甲氨蝶呤15 mg,qw；青藤碱组加服青藤碱20 mg,tid +甲氨蝶呤7.5 mg,qw 。3 d后无不良反应，青藤碱加至40 mg,tid。2组于1 mo时非甾类抗炎药减半，2 mo停用。3 mo为一个疗程。结果：对照组显效31%，有效56%，改善13%；青藤碱组显效38%，有效59%，改善3%。不良反应对照组47%，青藤碱组12%。结论：联合用药可减少治疗类风湿关节炎的用药剂量，增加病人治疗的顺应性和减少不良反应。
, 百拇医药
[中图分类号]R971.1;R593.22
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)04-0254-03
Sinomenine combined with methotrexate in treating rheumatoid arthritis
LAO Zhi-Ying
(Guanghua Hospital,SHANGHAI 200052,China)
[ABSTRACT] AIM: To observe the effect and adverse reaction of sinomenine combined with methotrexate in treating rheumatoid arthritis.METHODS : The control group of 32 patients (M 6,F 26; age 46 a±s3 a,course of disease 4.1 a±1.0 a) and sinomenine group of 32 patients (M 7,F 25, age 46 a±4 a, course of disease 4.6 a±1.6 a) were continued to use the non-steroidal anti-inflammatory drugs (indometacin，diclofenac).Control group took methotrexate 15 mg, po, qw ,sinomenine group took sinomenine 20 mg,po tid and methotrexate 7.5 mg, po, qw. Three days later, the dosage of sinomenine was increased to 40 mg,tid .After 1 mo the non-steroidal anti-inflammatory drug was reduced to half of its original dosage for both groups, and it was stopped after 2 mo.Three months was a course of treatment.RESULTS: In the control group the excellent response rate was 31%, effective rate 56% and the improvement rate 13%;sinomenine group that were 38%,59%,3%,respectively. The rate of adverse reaction was 47% in the control group and 12% in the sinomenine group. CONCLUSION: Sinomenine combined with methotrexate can reduce dosage of the drugs in treating rheamatoid arthritis, increase the appropriateness of patient treatment, and decrease the adverse reaction.
, 百拇医药
[KEY WORDS] sinomenine；methotrexate；rheumatoid arthritis；combination drug therapy
青藤碱(sinomenine)是青藤 (毛青藤)中提取的一种生物碱，具有镇痛、抗炎和免疫作用[1,2]，甲氨蝶呤(methotrexate)具有迅速的抗炎作用[3]。为了探索治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)效果好、不良反应小的用药方案，采用小剂量青藤碱和甲氨蝶呤联合治疗RA，报道如下。
材料和方法
病例选择 均为1997年6月至1998年12月在我院风湿科门诊和住院，并按照1987年美国风湿病协会(ARA)诊断标准确诊为RA的病人，病情处于活动期。以下病例不纳入本组试验：(1)有严重肝、肾、肺等疾病或活动性溃疡病者；(2)1 mo内曾用免疫抑制剂、青霉胺、氯喹、金制剂等慢作用药物者；(3)孕妇或哺乳期妇女；(4)有严重药物过敏史者。
, 百拇医药
一般资料 64例RA病人在服用原非甾类抗炎药吲哚美辛0.1 g,tid或双氯芬酸25 mg,tid病情仍处于活动期(见表1)，分入青藤碱组和对照组，使2组年龄、性别、病程、病情尽量相匹配。2组基本情况见表1。
表1 2组病人基本情况比较 项目
对照组(n=32)
青藤碱组(n=32)
年龄/a
46±3
46±4a
病程/a
4.1±1.0
4.6±1.6a
, 百拇医药
性别/例
男
6
7a
女
26
25a
关节功能/例
II
12
7a
III
20
, 百拇医药
25a
X线分期/例
I
14
14a
II
16
13a
III
2
5a
2组资料经t或χ2检验：aP>0.05。RA分期 I期：X线无破坏性改变,但有骨质疏松；II期：显示骨质疏松、有或无软骨下破坏、有轻度软骨破坏；III期：骨质疏松、有软骨和骨破坏、关节畸形，如半脱位向尺侧偏移；IV期：纤维和(或)骨性强直。
, 百拇医药
关节功能(steinbrocker等级标准) I级：有完成一般工作能力且无不适者；II级：能承担正常活动能力，但个别关节有不适者；III级：几乎不能完成或完全丧失从事日常活动或自理能力者；IV级：大部分或全部残废或坐轮椅，几乎不能或完全不能自理者。生活自理活动包括穿衣、进食、沐浴、整理和上厕所。
检查项目及方法 2组病人于治疗前和治疗3mo后各进行一次体检，并记录晨僵时间、双手握力、关节疼痛(压痛)数、关节肿胀数、休息痛、病人自我评价和医生评价，并作血、尿常规，血小板，红细胞沉降率(ESR)，C反应蛋白( C-reactive protein, CRP) , 肝、肾功能及类风湿因子(RF)检查。用药后每月测血、尿常规，血小板。
治疗方法 2组病人在继续服用原有非甾类抗炎药的同时，对照组：加服甲氨蝶呤(每片2.5 mg，上海信谊药厂生产)15 mg，po，qw;青藤碱组：加服青藤碱(每片20 mg，商品名正清风痛宁，湖南正清制药集团股份有限公司生产)20 mg,po. tid + 甲氨蝶呤7.5 mg，po，qw，服药3 d后无不良反应，青藤碱改为40 mg,po,tid, 治疗1 mo时非甾类抗炎药减半，2 mo时停用。3 mo疗程结束后，评定疗效。
, 百拇医药
疗效评定 治疗前及治疗后对2组病人进行下列指标评估：晨僵、双手握力、疼痛(压痛)关节数、肿胀关节数、血沉、休息痛、病人评价、医生评价。休息痛、病人评价、医生评价采用10分法。计算各指标的有效率[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100%]。对以上8项指标的有效率相加除8得出总体有效率。
疗效评价标准 (1)显效：总体有效率≥75%；(2)有效：总体有效率50%～74%；(3)改善：总体有效率30%～49%：(4)无效：总体有效率<30%。
结果
疗效 2组病人均完成3 mo疗程。对照组：显效10例(31%)，有效18例(56%)，改善4例(13%)；青藤碱组：显效12例(38%)，有效19例(59%)，改善1例(3%)。2组Ridit分析(R对=0.5，R青=0.4404，P>0.05)。关节功能：对照组治疗后关节功能I级6例，II级25例，III级1例；青藤碱组：I级11例，II级21例，III级0例。2组临床及实验室比较详见表2。
, 百拇医药
不良反应 对照组15例，占47%。其中恶心欲吐6例，头晕2例，血小板降低1例，心悸2例，口腔炎5例，脱发1例，月经紊乱2例；青藤碱组4例，占12%。其中恶心欲吐2例，皮肤搔痒2例，脱发1例。以上不良反应，因有的病人有2种不良反应，故病人数少于反应数。上述不良反应对症处理后，均能完成3 mo疗程。
表2 2组临床及实验室比较(
±s) 项目对照组(n=32)
治疗前
治疗后
差值
晨僵/min
125±17
, 百拇医药
33±8
92±14c
握力(双手平均)/mmHg
73±9
126±12
54±9c
关节疼痛(压痛)数/个
13.1±1.4
4.8±1.0
8.2±1.3c
关节肿胀数/个
, 百拇医药
7.1±1.3
1.9±0.4
5.2±1.2c
血沉/mm.h-1
68±8
40±7
28±7c
类风湿因子(效价倒数 log值)
1.90±0.26
1.54±0.28
0.36±0.16c
, http://www.100md.com
休息痛/分
7.6±0.3
3.9±0.4
3.7±0.3c
病人评价/分
8.3±0.3
4.5±0.4
3.9±0.4c
医生评价/分
7.8±0.3
4.1±0.3
3.7±0.4c
, http://www.100md.com
项目
青藤碱组(n=32)
治疗前
治疗后
差值
晨僵/min
140±10+
26±4
113±10cf
握力(双手平均)/mmHg
60±9
150±14
, 百拇医药
89±11cf
关节疼痛(压痛)数/个
11.6±0.8
3.2±0.5
8.4±0.7cd
关节肿胀数/个
4.5±0.4
0.97±0.28
3.5±0.4cf
血沉/mm.h-1
73±8
, http://www.100md.com
30±6
43±6cf
类风湿因子(效价倒数log
值)
2.38±0.29
1.9±0.3
0.49±0.21cf
休息痛/分
7.81±0.22
3.19±0.26
4.62±0.21cf
, 百拇医药
病人评价/分
8.59±0.18
3.69±0.25
4.90±0.23cf
医生评价/分
8.03±0.14
3.50±0.23
4.5±0.5cf
治疗前后自身对照比较经t检验：cP<0.01；组间比较经t检验：d P>0.05,fP<0.01。讨论
以往单独应用青藤碱治疗RA需60 mg，tid 以上的剂量才有效，而其不良反应达72%[4]，主要为白细胞计数下降及过敏反应，白细胞计数在密切观察的情况下降至(0.6×109).L-1，有的病人发生皮疹，以荨麻疹及粟粒样皮疹多见，影响疗程的继续。单独应用甲氨蝶呤15 mg，qw,虽疗效较佳，但不良反应亦高达47%；而2药联合使用，能减少青藤碱及甲氨蝶呤的剂量，其不良反应为12%，而总有效率与单独应用甲氨蝶呤相仿，其中显效率则较高些。因此，联合用药可减少总用药量，增加病人的顺应性和减少药物的不良反应。与最近文献报道[5]的青藤碱、氯喹、雷公藤多苷联合治疗RA结论相类似。
, 百拇医药
针对RA慢性反复发作的特点，在锯齿形治疗方案中[6]，在病人原用的慢作用药物逐渐失效或病情波动时，采用青藤碱和甲氨蝶呤联合应用，不失为一种可行的治疗方法。
[参考文献]([REFERENCES])
[1] 陈雅研(Chen YY),印翠娥(Yin CE),沈 莉(Shen L),高从元(Gao CY),乔 梁(Qiao L),王 动(Wang D). 清风藤微量生物碱的研究[J].北京医科大学学报(J Beijing Med Univ),1991，23：235-237.
[2] 李嗣英(Li SY),王 君(Wang J),高 萍(Gao P),王瑞海(Wang RH).青藤碱对小鼠免疫功能的影响[J].中草药(Chin Trad Herb Drugs)，1992，2:81-83.
[3] Suarez CR, Pickett WC,Beild H,Meclintock DK,Oronsky AL,Kerwar SS.Effect of low dose methotrexate on neutrophil chemotaxis induced by leukotriene B4 and complement C5a[J].J Rheumatol,1987,14:9-11.
, http://www.100md.com
[4] 倪立青(Ni LQ),劳志英(Lao ZY).毛青藤碱治疗类风湿性关节炎40例疗效观察[J].中级医刊 (Zhongji Yikan)，1985，12:46-47.
[5] 高家骏(Gao JJ),张 强(Zhang Q),吉 宁(Ji N),邓 东(Deng D),王和敏(Wang HM),佟大春(Tong DC). 青藤碱单用或加用氯喹和雷公藤多苷治疗类风湿关节炎的比较[J].中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem)，1999，18:215-217.
[6] Fries JF. Reevaluating the therapeutic approach to rheumatoid arthritis: the“saw-tooth”strategy[J].J Rheumatol，1990，22 Suppl:12-15.
[收稿日期]1999-05-17 [接受日期]1999-09-10, 百拇医药