含糖氧化铁导致骨软化症
作者：陈慎仁 刘爽
单位：陈慎仁(汕头大学医学院 第二附属医院，广东 汕头 515041)；刘爽(深圳市儿童医院，广东 深圳 518000)
关键词：铁化合物；含糖氧化铁；骨软化症；低色素性贫血
中国新药与临床杂志000440 [摘要] 含糖氧化铁(saccharated ferric oxide,SFO)是一种用于治疗慢性难治性缺铁性贫血的静脉注射铁剂。自1961年进入医药市场，1982年日本首次报道2例SFO导致医原性骨软化症，迄今已逾10例。本文综述SFO所致骨软化症的临床特点、骨组织形态学、病理生理机制及诊治。
[中图分类号]R973.6;R556.3
[文献标识码]B
, http://www.100md.com [文章编号]1007-7669(2000)04-0333-02
含糖氧化铁(saccharated ferric oxide,SFO)，分子式为：[Fe(OH)3]m[C12H22O11]n是一种治疗慢性难治性缺铁性贫血的静脉注射用铁剂[1]。SFO静脉给药后迅速进入肝、脾网状内皮系统，作为铁蛋白和含铁血黄素形式贮存。部分铁陆续从铁贮库释放出来，和转铁蛋白结合，循环于血流，被骨髓中的红细胞摄取并刺激红细胞生成，改善缺铁性贫血。1961年后SFO已广泛用于日本、澳大利亚、英国等国。1982年日本的Okada等首次报道2例SFO导致骨软化症(osteomalacia)以来，迄今已有11例，且均见于日本杂志[1，2]。本文综述SFO所致骨软化症的临床特点、组织形态学、病理生理学机制、诊断和治疗。
, 百拇医药 临床特点 病人一般存在各种疾病所致的慢性难治性缺铁性贫血。病人年龄50～70 a，男女之比为1∶10。确诊本病时，血清铁、铁蛋白水平显著升高，总铁结合力(total iron-binding capacity,TIBC)相当饱和，说明在输注SFO期间，血清铁已远超过TIBC。有1例病人注射去铁胺(deferoxamine)后尿铁明显增加。
本病的临床和放射学特征与一般骨软化症无异。病人均主诉有肩、胸、背、髋、膝等全身性骨痛。SFO持续给药达数年者，骨痛、骨变形严重，有的因剧痛拒绝上床，有的靠拐杖行走。普遍有血色素沉着症(继发性血色病)，皮肤暗黑。骨骼X线照片显示明显密度减低，骨皮质变薄，骨骺软骨生长带增宽、骨形态大小异常。椎体双凹征，椎间盘气球样变，脊椎压缩性骨折。偶有耻骨支、肋骨、长骨和肩胛骨纵行的可透X线的细带，即“假性骨折线”。
大部分病人，血清尿素氮和肌酐水平正常，肌酐清除率正常或轻度下降。无临床蛋白尿而有β2微球蛋白尿，且尿中N-乙酰基-β-D葡萄糖胺酶水平升高，提示肾小管功能受损。血磷明显低值，尿磷显著升高。这种肾小管重吸收磷功能的损害在停用SFO后渐恢复。除1例伴慢性丙型肝炎、肝硬化者外，所有病人肝功能正常，但碱性磷酸酶活性升高。
, http://www.100md.com
血清钙正常或轻度降低伴轻度甲状旁腺素(PTH)升高(继发于低血磷)，血清25-OH D3正常或轻度下降，血清1，25-(OH)2D3在应用SFO期间低至测不出[3]，停用SFO后1，25-(OH)2D3也渐升至正常。11例病人中，每日剂量20～80 mg不等，总疗程(持续或间断用药)6 mo～9 a，总剂量7.2～40 g。按每瓶SFO含铁40 mg，正常男性和女性机体铁含量分别为50和37 mg.kg-1来看，10～20瓶SFO(含铁400～800 mg)就足以治疗中度缺铁性贫血，说明11例病人均有不同程度用SFO过量和(或)疗程过长。其中1例病情最重的61 a女性每日用SFO 40 mg，连用3 a(总量40 g)，身高缩短14 cm，严重驼背，桶状胸和腹。从SFO损害肾脏致病等机制看，骨软化症的严重程度与过量用SFO的剂量及疗程呈正相关[1]。
, 百拇医药
组织形态学改变 SFO所致骨软化症病人骨髓活检显示铁的蓝色沉积，表明转铁蛋白复合物已为骨髓红细胞和网状内皮细胞所摄取，以聚合铁蛋白(含铁血黄素)的形式贮存起来。肝活检也见大量含铁血黄素在库普弗(kupffer)细胞和肝细胞内沉积，和铁超负荷者相同[4]。肾活检可见近曲小管较少量的铁沉积。
骨活检见明显的类骨质增生伴小的四环素双重标记带(little double labeling band of tetracycline)。髂骨切片发现骨钙化带前和成骨细胞中也有铁沉着。
病理生理学机制 一般来说，当血钙、磷或1，25-(OH)2D3的水平太低或成骨细胞不能生产碱性磷酸酶和骨基质蛋白时，就会发展为骨软化症[1]。SFO导致的骨软化症血清磷和1，25-(OH)2D3水平显著降低至足以损害骨形态的程度，有理由认为是长期过量应用SFO的结果。与带负电荷、颗粒直径为100×10-10 m的硫酸软骨素铁相反，SFO的颗粒直径只有(20～50)×10-10 m且被电荷为中性的多糖所包被，极易从膜孔平均半径为50×10-10 m带负电荷的肾小球基底膜滤过从尿中排出。因此，给贫血病人静注SFO每日40 mg,14 d后尿中排铁量为11～111 μmol.L-1(635～6215 μg.L-1)伴低磷血症和高磷尿症；而给同样剂量硫酸软骨素铁后，却未从尿中检出铁(<0.9 μmol.L-1)，血清磷也未见下降，这就是迄今未有硫酸软骨素铁导致骨软化症报道的原因[1]。另外，从血红蛋白释放出来的铁迅速以铁蛋白和含铁血黄素形式进入网状内皮系统，而转铁蛋白和铁蛋白的动力粘度半径分别为40×10-10 m和61×10-10 m，是多价阴离子物质，与其结合的铁不能从肾小球基底膜滤过。这可解释反复输血铁负荷过重的继发性血色病病人并不出现骨软化症。
, 百拇医药
有关游离铁对近曲肾小管功能，尤其是磷重吸收功能和1α-羟化酶活性的损害机制也已有研究。实验大鼠的电子显微镜发现经肾小球滤过的SFO颗粒通过胞饮作用进入近曲肾小管细胞，在饮泡中有铁颗粒，既而与溶酶体融合使溶酶体破裂，铁颗粒散布至胞浆和线粒体内。结果使肾小管吸收磷功能和25-OH D-1α-羟化酶(位于线粒体内)同时受损，尿排磷明显增加。另一方面，在肾病综合征大鼠模型，转铁蛋白于酸性的肾小管液中释放出游离铁，通过催化羟自由基(.OH)形成而引起肾小管间质损伤[5]。已知细胞浆P-450氧化酶、黄嘌呤氧化酶和前列腺内过氧化酶可于近曲肾小管内合成自由基，而铁可促进这种合成[6]。最近克隆出25-OH D-1α羟化酶的cDNA并由此了解到这个cDNA的氨基酸序列与线粒体P-450的“家族成员”有相当的同质性[1]。因此，极可能是：胶体铁在肾小管中释放出游离铁，通过与过氧化有关的机制损害肾小管的功能，导致肾小管细胞磷转运体损伤和线粒体酶失活。
, http://www.100md.com 此外，当SFO达到一定血清浓度(3 μmol.L-1)时，游离铁就可沉淀于骨组织直接抑制骨形成。
诊断与治疗 只要了解过量SFO可导致低血磷性骨软化症伴尿中磷的大量丢失，结合用药史及全身性骨痛、骨变形、结合X线特点和低血磷、低血清1，25-(OH)2D3、高尿磷等特点，本病确诊并不难。骨活检有助诊断，但非必不可少。
本病一经确诊，迅速停用SFO是最简单有效的处理方法，一般不需其他药物即可望恢复。有1例病人SFO撤药12 d后血清磷即恢复到正常水平[1]；另1例长期给SFO的骨软化症中止SFO后3 mo,骨痛逐渐改善，1α羟化酶活性也恢复正常[3]。
如低血磷和骨痛严重，可口服磷酸盐和活性维生素D支持。绝大部分病人肾小管功能不全及骨软化症均可逆，特别严重病人的骨畸形显著，不易恢复[3]。不能试图在加用钙、磷及维生素D制剂情况下继续用SFO。如以后还需补铁，应改用其他铁剂。
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[参考文献]
[1] Sato K,Shiraki M.Saccharated ferric oxide-induced osteomalacia in Japan:iron-induced osteopathy due to nephropathy[J].Endocrinol Jpn,1998,45:431-439.
[2] Suzuki A,Ohoike H,Matsuoka Y,Irimajiri S.Iatrogenic osteomalacia caused by intravenous administration of saccharated ferric oxide[J].Am J Hematol,1993,43:75-76.
[3] Sako K,Nohtomi K,Demura H,et al.Saccharated ferric oxide(SFO)-induced osteomalacia:in vitro inhibition by SFO of bone formation and 1,25-dihydroxy-vitamin D production in renal tubules[J].Bone,1997,21:57-64.
, http://www.100md.com
[4] Iancu TC,Shiloh H.Morphologic observations in iron overload:an update[J].Adv Exp Med Biol,1994,356:255-265.
[5] Alfrey AC.Toxicity of tubule fluid iron in the nephrotic syndrome[J].Am J Physiol,1992,263:F637-F641.
[6] Britton RS,Ramm GA,Olynyk J,Singh R,O'Neill R,Bacon BR.Pathophysiology of iron toxicity[J].Adv Exp Med Biol,1994,356:239-253.
[收稿日期]1999-05-18 [接受日期]1999-08-10, http://www.100md.com
单位：陈慎仁(汕头大学医学院 第二附属医院，广东 汕头 515041)；刘爽(深圳市儿童医院，广东 深圳 518000)
关键词：铁化合物；含糖氧化铁；骨软化症；低色素性贫血
中国新药与临床杂志000440 [摘要] 含糖氧化铁(saccharated ferric oxide,SFO)是一种用于治疗慢性难治性缺铁性贫血的静脉注射铁剂。自1961年进入医药市场，1982年日本首次报道2例SFO导致医原性骨软化症，迄今已逾10例。本文综述SFO所致骨软化症的临床特点、骨组织形态学、病理生理机制及诊治。
[中图分类号]R973.6;R556.3
[文献标识码]B
, http://www.100md.com [文章编号]1007-7669(2000)04-0333-02
含糖氧化铁(saccharated ferric oxide,SFO)，分子式为：[Fe(OH)3]m[C12H22O11]n是一种治疗慢性难治性缺铁性贫血的静脉注射用铁剂[1]。SFO静脉给药后迅速进入肝、脾网状内皮系统，作为铁蛋白和含铁血黄素形式贮存。部分铁陆续从铁贮库释放出来，和转铁蛋白结合，循环于血流，被骨髓中的红细胞摄取并刺激红细胞生成，改善缺铁性贫血。1961年后SFO已广泛用于日本、澳大利亚、英国等国。1982年日本的Okada等首次报道2例SFO导致骨软化症(osteomalacia)以来，迄今已有11例，且均见于日本杂志[1，2]。本文综述SFO所致骨软化症的临床特点、组织形态学、病理生理学机制、诊断和治疗。
, 百拇医药 临床特点 病人一般存在各种疾病所致的慢性难治性缺铁性贫血。病人年龄50～70 a，男女之比为1∶10。确诊本病时，血清铁、铁蛋白水平显著升高，总铁结合力(total iron-binding capacity,TIBC)相当饱和，说明在输注SFO期间，血清铁已远超过TIBC。有1例病人注射去铁胺(deferoxamine)后尿铁明显增加。
本病的临床和放射学特征与一般骨软化症无异。病人均主诉有肩、胸、背、髋、膝等全身性骨痛。SFO持续给药达数年者，骨痛、骨变形严重，有的因剧痛拒绝上床，有的靠拐杖行走。普遍有血色素沉着症(继发性血色病)，皮肤暗黑。骨骼X线照片显示明显密度减低，骨皮质变薄，骨骺软骨生长带增宽、骨形态大小异常。椎体双凹征，椎间盘气球样变，脊椎压缩性骨折。偶有耻骨支、肋骨、长骨和肩胛骨纵行的可透X线的细带，即“假性骨折线”。
大部分病人，血清尿素氮和肌酐水平正常，肌酐清除率正常或轻度下降。无临床蛋白尿而有β2微球蛋白尿，且尿中N-乙酰基-β-D葡萄糖胺酶水平升高，提示肾小管功能受损。血磷明显低值，尿磷显著升高。这种肾小管重吸收磷功能的损害在停用SFO后渐恢复。除1例伴慢性丙型肝炎、肝硬化者外，所有病人肝功能正常，但碱性磷酸酶活性升高。
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血清钙正常或轻度降低伴轻度甲状旁腺素(PTH)升高(继发于低血磷)，血清25-OH D3正常或轻度下降，血清1，25-(OH)2D3在应用SFO期间低至测不出[3]，停用SFO后1，25-(OH)2D3也渐升至正常。11例病人中，每日剂量20～80 mg不等，总疗程(持续或间断用药)6 mo～9 a，总剂量7.2～40 g。按每瓶SFO含铁40 mg，正常男性和女性机体铁含量分别为50和37 mg.kg-1来看，10～20瓶SFO(含铁400～800 mg)就足以治疗中度缺铁性贫血，说明11例病人均有不同程度用SFO过量和(或)疗程过长。其中1例病情最重的61 a女性每日用SFO 40 mg，连用3 a(总量40 g)，身高缩短14 cm，严重驼背，桶状胸和腹。从SFO损害肾脏致病等机制看，骨软化症的严重程度与过量用SFO的剂量及疗程呈正相关[1]。
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组织形态学改变 SFO所致骨软化症病人骨髓活检显示铁的蓝色沉积，表明转铁蛋白复合物已为骨髓红细胞和网状内皮细胞所摄取，以聚合铁蛋白(含铁血黄素)的形式贮存起来。肝活检也见大量含铁血黄素在库普弗(kupffer)细胞和肝细胞内沉积，和铁超负荷者相同[4]。肾活检可见近曲小管较少量的铁沉积。
骨活检见明显的类骨质增生伴小的四环素双重标记带(little double labeling band of tetracycline)。髂骨切片发现骨钙化带前和成骨细胞中也有铁沉着。
病理生理学机制 一般来说，当血钙、磷或1，25-(OH)2D3的水平太低或成骨细胞不能生产碱性磷酸酶和骨基质蛋白时，就会发展为骨软化症[1]。SFO导致的骨软化症血清磷和1，25-(OH)2D3水平显著降低至足以损害骨形态的程度，有理由认为是长期过量应用SFO的结果。与带负电荷、颗粒直径为100×10-10 m的硫酸软骨素铁相反，SFO的颗粒直径只有(20～50)×10-10 m且被电荷为中性的多糖所包被，极易从膜孔平均半径为50×10-10 m带负电荷的肾小球基底膜滤过从尿中排出。因此，给贫血病人静注SFO每日40 mg,14 d后尿中排铁量为11～111 μmol.L-1(635～6215 μg.L-1)伴低磷血症和高磷尿症；而给同样剂量硫酸软骨素铁后，却未从尿中检出铁(<0.9 μmol.L-1)，血清磷也未见下降，这就是迄今未有硫酸软骨素铁导致骨软化症报道的原因[1]。另外，从血红蛋白释放出来的铁迅速以铁蛋白和含铁血黄素形式进入网状内皮系统，而转铁蛋白和铁蛋白的动力粘度半径分别为40×10-10 m和61×10-10 m，是多价阴离子物质，与其结合的铁不能从肾小球基底膜滤过。这可解释反复输血铁负荷过重的继发性血色病病人并不出现骨软化症。
, 百拇医药
有关游离铁对近曲肾小管功能，尤其是磷重吸收功能和1α-羟化酶活性的损害机制也已有研究。实验大鼠的电子显微镜发现经肾小球滤过的SFO颗粒通过胞饮作用进入近曲肾小管细胞，在饮泡中有铁颗粒，既而与溶酶体融合使溶酶体破裂，铁颗粒散布至胞浆和线粒体内。结果使肾小管吸收磷功能和25-OH D-1α-羟化酶(位于线粒体内)同时受损，尿排磷明显增加。另一方面，在肾病综合征大鼠模型，转铁蛋白于酸性的肾小管液中释放出游离铁，通过催化羟自由基(.OH)形成而引起肾小管间质损伤[5]。已知细胞浆P-450氧化酶、黄嘌呤氧化酶和前列腺内过氧化酶可于近曲肾小管内合成自由基，而铁可促进这种合成[6]。最近克隆出25-OH D-1α羟化酶的cDNA并由此了解到这个cDNA的氨基酸序列与线粒体P-450的“家族成员”有相当的同质性[1]。因此，极可能是：胶体铁在肾小管中释放出游离铁，通过与过氧化有关的机制损害肾小管的功能，导致肾小管细胞磷转运体损伤和线粒体酶失活。
, http://www.100md.com 此外，当SFO达到一定血清浓度(3 μmol.L-1)时，游离铁就可沉淀于骨组织直接抑制骨形成。
诊断与治疗 只要了解过量SFO可导致低血磷性骨软化症伴尿中磷的大量丢失，结合用药史及全身性骨痛、骨变形、结合X线特点和低血磷、低血清1，25-(OH)2D3、高尿磷等特点，本病确诊并不难。骨活检有助诊断，但非必不可少。
本病一经确诊，迅速停用SFO是最简单有效的处理方法，一般不需其他药物即可望恢复。有1例病人SFO撤药12 d后血清磷即恢复到正常水平[1]；另1例长期给SFO的骨软化症中止SFO后3 mo,骨痛逐渐改善，1α羟化酶活性也恢复正常[3]。
如低血磷和骨痛严重，可口服磷酸盐和活性维生素D支持。绝大部分病人肾小管功能不全及骨软化症均可逆，特别严重病人的骨畸形显著，不易恢复[3]。不能试图在加用钙、磷及维生素D制剂情况下继续用SFO。如以后还需补铁，应改用其他铁剂。
, http://www.100md.com
[参考文献]
[1] Sato K,Shiraki M.Saccharated ferric oxide-induced osteomalacia in Japan:iron-induced osteopathy due to nephropathy[J].Endocrinol Jpn,1998,45:431-439.
[2] Suzuki A,Ohoike H,Matsuoka Y,Irimajiri S.Iatrogenic osteomalacia caused by intravenous administration of saccharated ferric oxide[J].Am J Hematol,1993,43:75-76.
[3] Sako K,Nohtomi K,Demura H,et al.Saccharated ferric oxide(SFO)-induced osteomalacia:in vitro inhibition by SFO of bone formation and 1,25-dihydroxy-vitamin D production in renal tubules[J].Bone,1997,21:57-64.
, http://www.100md.com
[4] Iancu TC,Shiloh H.Morphologic observations in iron overload:an update[J].Adv Exp Med Biol,1994,356:255-265.
[5] Alfrey AC.Toxicity of tubule fluid iron in the nephrotic syndrome[J].Am J Physiol,1992,263:F637-F641.
[6] Britton RS,Ramm GA,Olynyk J,Singh R,O'Neill R,Bacon BR.Pathophysiology of iron toxicity[J].Adv Exp Med Biol,1994,356:239-253.
[收稿日期]1999-05-18 [接受日期]1999-08-10, http://www.100md.com