制订中药制剂质量标准有关问题的探讨
作者：袁 沙 伍丕娥
单位：四川省药品检验所 610036
关键词：
中国药事990634 《新药审批办法》(有关中药部分的修订和补充规定)要求对伴随产品“终身”的质量标准的研究，既要反映中药的特点，又要体现现代科学技术水平。由于诸多原因，目前在对中药制剂质量标准的研究中还存在一些问题，现根据制剂质量标准中的项目分述如下。
1 制法的归纳与简述欠规范
制法项主要叙述处方中的药味数，各药味处理的简单工艺，使用药引、辅料的名称和用量，制得成品的数量等。要求术语规范、突出重点、前后连贯。但申报方往往认为内容越多越好，把没有作规定的内容如提取溶剂的用量，制药机械的名称、型号等全写在制法项下。
, 百拇医药 2 性状的观察与描述不周全
在观察中药制剂的颜色时，往往忽略了原药材本身的颜色对成品的影响，没有注意到原药材的颜色是否有变化(《中国药典》对有些药材规定了颜色的范围)，仅对用同一批次的原药材制得的数批成品进行观察后，便作规定，易造成大生产时成品与所规定的颜色不相符合。此外，对口服液体制剂如合剂，应慎用“澄清”二字。虽然《中国药典》合剂项下规定“在贮藏期允许有少量轻摇易散的沉淀”，但在标准执行过程中，是要严格按照标准文字描述来检验产品的。
3 鉴别项存在的问题
3.1 显微鉴别 一般说来，在中药制剂中，有多味药以原生药粉的方式入药，那么导管、纤维、薄壁细胞、淀粉粒、草酸钙结晶等不具有鉴别意义，应选择专属性强的显微特征，如麻黄的电话听筒气孔、当归的纺锤形薄壁细胞等收入标准。仅有一味药以原生药粉入药的，则一般的显微特征均具有鉴别意义。应注意的是某些特征在粉碎过程中受到破坏，如草酸钙针晶束质脆，易断，在成品中往往不易观察到。
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3.2 薄层鉴别
3.2.1 样品的前处理 样品仅用单一溶剂提取后便点样，易致色谱质量极差。另一方面不了解欲测成分与干扰成分的理化性质及在样品中的存在状态，盲目地对样品进行不合理的前处理。主要表现在提取溶剂与提取方法的选择不恰当，纯化样品的操作过程不合理、缺乏依据。如提取固体制剂中生物碱直接采用碱性氯仿或乙醚；提取黄酮采用醋酸乙酯，实际上提取麻黄碱时，用碱性氯仿或乙醚直接提取不如用甲醇提取后，提取液蒸干，残渣用碱水溶解，再用乙醚萃取的提取效率高；提取黄芩甙时，用醋酸乙酯直接提取不如用甲醇提取后，提取液蒸干，残渣用酸水溶解后，再用醋酸乙酯萃取的提取效率高。此类例子很多，在实际工作中，应具体情况具体分析。此外，有人认为提取的方法以热回流最好，且提取的时间越长越好，实际上许多有效成分或化学成分，经工艺处理后，已游离存在于样品中，只需用冷浸、短时的超声处理或短时的回流提取即可溶解到溶剂中，不必浸泡几十小时或热回流几小时。但值得注意的是，有时超声提取的效率很差，如游离存在于样品中的栀子甙，在有糖粉存在的情况下，超声提取的效率较差，而热回流较好。一般说来，样品的纯化可采用或交替采用醇沉、滤过、离心、萃取、洗涤、酸化萃取、碱化萃取等方式，还可有针对性地采用一些吸附剂，如纯化黄酮类成分可采用聚酸胺，排除它们则可采用氧化铝，纯化皂甙类成分可采用大孔吸附树脂，但在冲洗吸有酸性皂甙如甘草酸、酸枣仁皂甙的大孔吸附树脂时，应慎用碱液。在实际工作中，氧化铝小柱的使用较多，如样品同时存在靛玉红与大黄蒽醌，在薄层板上往往难于将二者分开，可采用氧化铝小柱吸附蒽醌，靛玉红采用适当的溶剂如氯仿等洗脱则可与蒽醌分离，再进行薄层鉴别，可得到主斑(靛玉红)突出的薄层色谱图。当当归与大黄同在一处方中时，大黄蒽醌的存在会干扰当归蓝色光斑点(内酯成分)的检出，亦可采用氧化铝小柱排除蒽醌的干扰。
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3.2.2 薄层板与展开剂的选择 某些中药有效成分或化学成分的理化性质极为相似，在普通薄层板上难于分开，如龙胆苦甙与栀子甙，均属环烯醚萜甙类化合物，结构很相似，经变换展开剂仍难于分离，可采用Ag2NO3 制板，用一般的中性系统展开，即可将二者分开。在实际工作中，发现相互产生干扰的中药材还有：白芍与栀子、白芍与甘草、人参与三七及黄芪、薄荷脑与冰片、熊胆粉与人工牛黄等均可通过改变薄层板与展开剂来消除相互间的干扰。
3.2.3 对照品与对照药材的使用不恰当 往往忽略了同品种多来源之间在化学成分上的差异，如鉴别中药制剂中黄柏采用小檗碱和巴马汀同时作对照，实际上川黄柏含巴马汀的量比关黄柏少得多，在成品中往往难于检出。此外，鉴别多来源的中药材应尽量采用对照品，如秦艽有四个来源均含有龙胆苦甙，应采用龙胆苦甙对照品作为对照，而不宜采用秦艽药材作对照。
4 含量测定中存在的问题
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4.1 含量测定的方法选择欠妥 盲目地选用薄层色谱扫描法。实际上含量测定方法应尽量选择高效液相色谱法，因为高效液相色谱法的精密度高于薄层色谱扫描法。在紫外光区无吸收或末端吸收的物质如人参皂甙、麻黄碱等可采用薄层色谱扫描法。
4.2 实验操作设计缺乏量的概念 比如常见的有“滤过、溶液蒸干……”，忽略滤渣及滤器上附着的少量待测成分；“离心、倾取上清液，蒸干……”，忽略沉淀及离心管壁上附着的少量待测成分。另，在进行液液萃取时，往往发生较严重的乳化现象，这种情况定量分析操作是不允许的，应考虑采用固液萃取的方法。固液萃取常用的介质有硅胶小柱、氧化铝小柱、大孔树脂柱、离子交换树脂柱、硅藻土小柱等，固液萃取不仅可避免乳化现象，且精密度好，操作更方便。亦可根据实际情况交替采用液液萃取与固液萃取的方式。
4.3 方法学考察不符合要求
4.3.1 未做方法学考察。原因是方法来自《中国药典》或某文献。
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4.3.2 样品提取条件的考察内容不全面。应对提取方法(冷浸、热回流、索氏提取、超声提取等)、提取溶剂、提取温度、提取时间等因素进行对比试验，从而确定最佳提取条件。若需加酸或加碱处理，还应对加入的酸或碱的量进行考察。
4.3.3 在“测定方法的稳定性试验”中，要求对被测液的稳定性进行考察，以确定适当的测定时间。在此项试验中，对照品溶液的稳定性考察往往被忽略，或采用与供试品溶液一样的方法进行考察，实际上是不全面的。中药的化学对照品配成溶液后不及固体状态稳定，但由于其价格昂贵，不可能只使用一至两天，但也不能无限期的使用。在考察了一天之内的稳定性后，还应该以当天的对照品溶液作为对照，分别测定在不同时间配制的对照品溶液的浓度，考察其变化情况，确定对照品溶液的使用期限。
4.3.4在回收率测定一项中，一般情况下加入对照品的量在0.1～5mg之间，显然用十万分之一天平称取也难于保证其精密度，因此往往需配制成一定浓度的溶液加入，但在许多申报资料中，见不到溶液的配制浓度及加入溶液的毫升数，仅在表中列出加入对照品的量。
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4.3.5 在中药制剂中规定了某味药的含量测定的检查项，此药材一般在已收载的标准中均有含量规定，但忽视了同品种多来源之间含量所存在的较大差异，如川银花中绿原酸的含量明显高于济银花；关黄柏与川黄柏之间小檗碱的含量差异亦很大，在这种情况下，最好能限定药味的品种。
4.3.6 在采用薄层扫描法测定含量时，往往忽略了在申报资料中附光谱图、样品及空白样品的全程色谱扫描图，而仅有对照品的色谱扫描图。扫描测定所用的主要参数灵敏度、狭缝、DELT“Y”、检测信号、漂移、最小峰面积等均应写入起草说明中。
要解决以上问题，关键在于认真领会《新药审批办法》及《补充规定》的技术要求，以《中药新药药学研究指南》为核心，参考《国家药品标准工作手册》、《中成药质量标准与标准物质研究》等专著，以《中国药典》及《卫生部药品标准》为依据，规范操作与书写，方可制订出内容完善、检测方法专属性强、准确、灵敏、简便、快速并反映先进科学技术的应用和发展，书写规范的质量标准。
参考文献
1 王北婴主编.中药新药研制与申报.北京：中国中医药出版社，1995
2 王宝琴主编.中成药质量标准与标准物质研究.北京：中国医药科技出版社，1994：23
3 中国药典. 一部，1995：168
4 卫生部药典委员会编.国家药品标准工作手册.1992
5 卫生部药政局主编.中药新药研究指南, http://www.100md.com
单位：四川省药品检验所 610036
关键词：
中国药事990634 《新药审批办法》(有关中药部分的修订和补充规定)要求对伴随产品“终身”的质量标准的研究，既要反映中药的特点，又要体现现代科学技术水平。由于诸多原因，目前在对中药制剂质量标准的研究中还存在一些问题，现根据制剂质量标准中的项目分述如下。
1 制法的归纳与简述欠规范
制法项主要叙述处方中的药味数，各药味处理的简单工艺，使用药引、辅料的名称和用量，制得成品的数量等。要求术语规范、突出重点、前后连贯。但申报方往往认为内容越多越好，把没有作规定的内容如提取溶剂的用量，制药机械的名称、型号等全写在制法项下。
, 百拇医药 2 性状的观察与描述不周全
在观察中药制剂的颜色时，往往忽略了原药材本身的颜色对成品的影响，没有注意到原药材的颜色是否有变化(《中国药典》对有些药材规定了颜色的范围)，仅对用同一批次的原药材制得的数批成品进行观察后，便作规定，易造成大生产时成品与所规定的颜色不相符合。此外，对口服液体制剂如合剂，应慎用“澄清”二字。虽然《中国药典》合剂项下规定“在贮藏期允许有少量轻摇易散的沉淀”，但在标准执行过程中，是要严格按照标准文字描述来检验产品的。
3 鉴别项存在的问题
3.1 显微鉴别 一般说来，在中药制剂中，有多味药以原生药粉的方式入药，那么导管、纤维、薄壁细胞、淀粉粒、草酸钙结晶等不具有鉴别意义，应选择专属性强的显微特征，如麻黄的电话听筒气孔、当归的纺锤形薄壁细胞等收入标准。仅有一味药以原生药粉入药的，则一般的显微特征均具有鉴别意义。应注意的是某些特征在粉碎过程中受到破坏，如草酸钙针晶束质脆，易断，在成品中往往不易观察到。
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3.2 薄层鉴别
3.2.1 样品的前处理 样品仅用单一溶剂提取后便点样，易致色谱质量极差。另一方面不了解欲测成分与干扰成分的理化性质及在样品中的存在状态，盲目地对样品进行不合理的前处理。主要表现在提取溶剂与提取方法的选择不恰当，纯化样品的操作过程不合理、缺乏依据。如提取固体制剂中生物碱直接采用碱性氯仿或乙醚；提取黄酮采用醋酸乙酯，实际上提取麻黄碱时，用碱性氯仿或乙醚直接提取不如用甲醇提取后，提取液蒸干，残渣用碱水溶解，再用乙醚萃取的提取效率高；提取黄芩甙时，用醋酸乙酯直接提取不如用甲醇提取后，提取液蒸干，残渣用酸水溶解后，再用醋酸乙酯萃取的提取效率高。此类例子很多，在实际工作中，应具体情况具体分析。此外，有人认为提取的方法以热回流最好，且提取的时间越长越好，实际上许多有效成分或化学成分，经工艺处理后，已游离存在于样品中，只需用冷浸、短时的超声处理或短时的回流提取即可溶解到溶剂中，不必浸泡几十小时或热回流几小时。但值得注意的是，有时超声提取的效率很差，如游离存在于样品中的栀子甙，在有糖粉存在的情况下，超声提取的效率较差，而热回流较好。一般说来，样品的纯化可采用或交替采用醇沉、滤过、离心、萃取、洗涤、酸化萃取、碱化萃取等方式，还可有针对性地采用一些吸附剂，如纯化黄酮类成分可采用聚酸胺，排除它们则可采用氧化铝，纯化皂甙类成分可采用大孔吸附树脂，但在冲洗吸有酸性皂甙如甘草酸、酸枣仁皂甙的大孔吸附树脂时，应慎用碱液。在实际工作中，氧化铝小柱的使用较多，如样品同时存在靛玉红与大黄蒽醌，在薄层板上往往难于将二者分开，可采用氧化铝小柱吸附蒽醌，靛玉红采用适当的溶剂如氯仿等洗脱则可与蒽醌分离，再进行薄层鉴别，可得到主斑(靛玉红)突出的薄层色谱图。当当归与大黄同在一处方中时，大黄蒽醌的存在会干扰当归蓝色光斑点(内酯成分)的检出，亦可采用氧化铝小柱排除蒽醌的干扰。
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3.2.2 薄层板与展开剂的选择 某些中药有效成分或化学成分的理化性质极为相似，在普通薄层板上难于分开，如龙胆苦甙与栀子甙，均属环烯醚萜甙类化合物，结构很相似，经变换展开剂仍难于分离，可采用Ag2NO3 制板，用一般的中性系统展开，即可将二者分开。在实际工作中，发现相互产生干扰的中药材还有：白芍与栀子、白芍与甘草、人参与三七及黄芪、薄荷脑与冰片、熊胆粉与人工牛黄等均可通过改变薄层板与展开剂来消除相互间的干扰。
3.2.3 对照品与对照药材的使用不恰当 往往忽略了同品种多来源之间在化学成分上的差异，如鉴别中药制剂中黄柏采用小檗碱和巴马汀同时作对照，实际上川黄柏含巴马汀的量比关黄柏少得多，在成品中往往难于检出。此外，鉴别多来源的中药材应尽量采用对照品，如秦艽有四个来源均含有龙胆苦甙，应采用龙胆苦甙对照品作为对照，而不宜采用秦艽药材作对照。
4 含量测定中存在的问题
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4.1 含量测定的方法选择欠妥 盲目地选用薄层色谱扫描法。实际上含量测定方法应尽量选择高效液相色谱法，因为高效液相色谱法的精密度高于薄层色谱扫描法。在紫外光区无吸收或末端吸收的物质如人参皂甙、麻黄碱等可采用薄层色谱扫描法。
4.2 实验操作设计缺乏量的概念 比如常见的有“滤过、溶液蒸干……”，忽略滤渣及滤器上附着的少量待测成分；“离心、倾取上清液，蒸干……”，忽略沉淀及离心管壁上附着的少量待测成分。另，在进行液液萃取时，往往发生较严重的乳化现象，这种情况定量分析操作是不允许的，应考虑采用固液萃取的方法。固液萃取常用的介质有硅胶小柱、氧化铝小柱、大孔树脂柱、离子交换树脂柱、硅藻土小柱等，固液萃取不仅可避免乳化现象，且精密度好，操作更方便。亦可根据实际情况交替采用液液萃取与固液萃取的方式。
4.3 方法学考察不符合要求
4.3.1 未做方法学考察。原因是方法来自《中国药典》或某文献。
, 百拇医药
4.3.2 样品提取条件的考察内容不全面。应对提取方法(冷浸、热回流、索氏提取、超声提取等)、提取溶剂、提取温度、提取时间等因素进行对比试验，从而确定最佳提取条件。若需加酸或加碱处理，还应对加入的酸或碱的量进行考察。
4.3.3 在“测定方法的稳定性试验”中，要求对被测液的稳定性进行考察，以确定适当的测定时间。在此项试验中，对照品溶液的稳定性考察往往被忽略，或采用与供试品溶液一样的方法进行考察，实际上是不全面的。中药的化学对照品配成溶液后不及固体状态稳定，但由于其价格昂贵，不可能只使用一至两天，但也不能无限期的使用。在考察了一天之内的稳定性后，还应该以当天的对照品溶液作为对照，分别测定在不同时间配制的对照品溶液的浓度，考察其变化情况，确定对照品溶液的使用期限。
4.3.4在回收率测定一项中，一般情况下加入对照品的量在0.1～5mg之间，显然用十万分之一天平称取也难于保证其精密度，因此往往需配制成一定浓度的溶液加入，但在许多申报资料中，见不到溶液的配制浓度及加入溶液的毫升数，仅在表中列出加入对照品的量。
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4.3.5 在中药制剂中规定了某味药的含量测定的检查项，此药材一般在已收载的标准中均有含量规定，但忽视了同品种多来源之间含量所存在的较大差异，如川银花中绿原酸的含量明显高于济银花；关黄柏与川黄柏之间小檗碱的含量差异亦很大，在这种情况下，最好能限定药味的品种。
4.3.6 在采用薄层扫描法测定含量时，往往忽略了在申报资料中附光谱图、样品及空白样品的全程色谱扫描图，而仅有对照品的色谱扫描图。扫描测定所用的主要参数灵敏度、狭缝、DELT“Y”、检测信号、漂移、最小峰面积等均应写入起草说明中。
要解决以上问题，关键在于认真领会《新药审批办法》及《补充规定》的技术要求，以《中药新药药学研究指南》为核心，参考《国家药品标准工作手册》、《中成药质量标准与标准物质研究》等专著，以《中国药典》及《卫生部药品标准》为依据，规范操作与书写，方可制订出内容完善、检测方法专属性强、准确、灵敏、简便、快速并反映先进科学技术的应用和发展，书写规范的质量标准。
参考文献
1 王北婴主编.中药新药研制与申报.北京：中国中医药出版社，1995
2 王宝琴主编.中成药质量标准与标准物质研究.北京：中国医药科技出版社，1994：23
3 中国药典. 一部，1995：168
4 卫生部药典委员会编.国家药品标准工作手册.1992
5 卫生部药政局主编.中药新药研究指南, http://www.100md.com