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编号:10278909
抗生素类药物的最新研究动态
http://www.100md.com 《中国药事》 1999年第6期
     作者:金少鸿

    单位:中国药品生物制品检定所 北京 100050

    关键词:

    经国家药品监督管理局批准 经国家药品监督管理局批准,我于1999年9月赴美国亚特兰大和旧金山分别参加了由美国疾病控制中心(CDC)组织的“细菌耐药性监测会议”和由美国微生物学会组织的有来自世界50多个国家1.2万多名资深专家参加的“第39届抗感染药物和化学治疗的国际学术会议”。了解到抗生素类药物的最新研究动态,现介绍如下。

    1 新抗生素的研究热点

    1.1 根据细菌耐药机制——外泵系统(efflux),研制出新一类外泵抑制剂(efflux pump inhibitor, EPI)

    由美国Microcide公司和日本第一制药研制成功的具二肽酰胺结构的小分子化合物(MC-207110),可对临床常见的具多重耐药外泵机制的绿脓杆菌、金葡、肠球菌、G-等耐药菌能显著抑制其外泵机制。该化合物本身几无抑菌作用,其MIC>256μg/ml,但与氟喹诺酮、大环内酯、β-内酰胺类抗生素合用可显著提高其对由因外泵系统产生的耐药菌的作用。当与抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用也可增加对因外泵机制耐药的白色念珠菌的作用。EPI(外泵抑制剂)是首次在国际上报道,该类抑制剂的出现必将像β-内酰胺酶抑制剂一样会使因细菌外泵作用而无效的各类抗生素有一个重新发挥作用的新时代,对具外泵机制的耐药菌是一个打击。但可以预言,随着该类EPI在临床的广泛使用,细菌又会产生新的变异而产生耐药性。
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    1.2 新一代无氟喹诺酮的出现(NFQ)

    由于氟喹诺酮的基因毒性及耐药性日趋严重,新一代与细菌旋转酶有不同结合位点且低基因毒性的一系列8-甲氧基无氟喹诺酮(NFQs)被开发出来。该类化合物在保持对G-有效的同时,对MRSA及耐喹诺酮的肺炎链球菌等G+菌有效,是一类有开发前途的新化合物。

    1.3 广谱抗生素的继续开发

    (1)第三代碳青霉烯E1010、S4661和L084对MRSA和产A类、C类及包括Tem、SHV超广谱β-内酰胺酶均有效。

    (2)新一代四环类——米诺环素的衍生物——甘酰胺四环素glycylcycline GAR936,对G+和G-菌和支原体有广谱抗菌作用,且对耐四环素的不动杆菌和耐青霉素之肺炎链球菌均有效。
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    1.4 窄谱抗生素是今后新抗发展的趋势

    广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用。但在多数情况下,由于其对非致病菌不加区别地加以杀伤,致使细菌为了适应环境而产生耐药性并迅速蔓延。目前耐甲氧西林的金葡菌(MRAS)、耐万古的肠球菌(VRE)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)等阳性菌引起的感染已成为临床上非常棘手的问题。为此大会上不少有远见的科学家呼吁,应转变观念开发有针对性的窄谱抗生素,不要盲目开发广谱抗生素,并提出了“窄谱抗生素好,假如你能获得它;广谱抗生素不好,除非当你需要它”的口号。尽管窄谱抗生素对于销售有一定限制,但不少公司还是在这方面积极研发,已有不少窄谱抗生素进入了临床研究阶段,主要有:①恶唑烷酮类(Oxazolidinones),由法玛西亚公司开发的利奈唑烷(Linezolid)。②酮大环内酯类(Ketolide),系红霉素A之衍生物,由HMR公司开发的Telithromycin(HMR3647)以及亚培药厂开发的ABT773。③链阳菌素类,由罗纳普朗克公司开发的Synercid系由链阳菌素A和B组成。④脂肽类抗生素,由美国礼来及Cubid公司开发的Daptomycin。
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    上述四大类抗生素都是仅对当前临床上常见的难治的G+菌MRSA、VISA、VRE和PRSP有效的窄谱抗生素,而对G-菌都无抗菌作用,这类窄谱抗生素的开发无疑对G+菌引起的感染性疾病的治疗和控制细菌的耐药性蔓延都将产生一定的影响,在今后一段时间内有可能成为新抗生素的研制方向。

    2 耐药性监测的新热点

    由于抗生素在临床上广泛而过度地使用,使细菌对抗生素的耐药现象日趋严重,已引起了全球医药界各部门的高度重视。WHO及有关国际团体已相继组织和实施了对医院中细菌耐药性监测规划ARM program。但在本次39届国际抗感染会议及美国疾病控制中心(CDC)会议上,不少专家提出在人群中出现的细菌耐药性是来自动物的新观点。比利时专家分析了欧共体1997年共消耗了10.493吨抗生素,其中1/3用于食用动物疾病的治疗和预防,而15%约1600吨用作动物饲料添加剂。由此考虑到在动物体内的寄生菌肠球菌会因在饲料中含有低剂量的抗生素诱导而变为耐药。因此欧共体已于1997年4月1日撤消糖肽类的Avoparcin,于1999年10月将停止杆菌肽、螺旋霉素、弗吉尼亚霉素和泰乐星作为饲料添加剂。目前美国FDA对新申请的兽用抗生素不仅要申报其安全性和有效性,还要申报其对微生物的作用及对人类可能存在的危险性。目前我国对于食用动物中正常寄生菌的耐药性监测尚属空白。根据我国医院中分离到的大肠杆菌对氟喹诺酮的耐药率在50%~60%,而欧洲及美国仅在5%以下。两者差别显著,经与美国疾病控制中心(CDC)专家讨论其原因,他们建议先监测一下中国家禽中的大肠杆菌对环丙沙星的耐药率,然后用PFGE对人畜中大肠杆菌进行分型鉴别,由此便可搞清楚中国大肠杆菌对氟喹诺酮耐药的原因,也有利于我国药品管理当局对此应采取的措施和行动。目前我所正在与农业部门联系,合作共同开展对我国食用动物中细菌耐药性的监测。

    通过这两次国际会议使我们了解到国际抗感染药物和化学治疗,以及细菌耐药性监测领域的最新动态,这将对我国新抗研究和细菌耐药性问题的解决起到积极的推动作用。, 百拇医药