细胞因子对关节软骨基质合成的调节作用
作者：张小红 许增禄
单位：中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所，北京 100005
关键词：
1.关节软骨的结构与成分
关节软骨是一种特殊的结缔组织，它覆盖在关节的负重面上，关节软骨是由软骨细
胞及细胞外基质所构成，软骨细胞是成人透明软骨的唯一细胞，它合成与分泌高特异性
的软骨基质。软骨基质则是由胶原纤维网和大分子的糖蛋白所构成，胶原纤维具有很强
的张力，而大分子的糖蛋白则可通过吸收与挤压出水分来调节所承受的压力。关节腔液
, http://www.100md.com
提供润滑作用，减少关节软骨表面在运动时的摩擦。
1.1软骨细胞：与其他组织相比，软骨细胞很少，它只占总体积的1%～2%。在成熟
的关节软骨中，软骨细胞是终末分化细胞。它们分布在基质的软骨细胞陷窝内。在成长
中的动物软骨细胞仅限于修复损失的胶原，只有蛋白多糖被不断的合成。在正常情况
下，软骨细胞的合成与分解代谢被严格地调节以保持平衡。由于它们的这种性质，成熟
的软骨细胞曾被认为在代谢上是不活跃的。但是现在认为软骨细胞对生化与物理刺激均
起反应。它们合成各种酶、酶的抑制剂、生长因子、细胞因子以及其他的基质成分。
, 百拇医药 1.2 软骨基质的构成：软骨细胞合成与分泌细胞外基质包括：Ⅱ型胶原，Ⅸ型与Ⅺ
型胶原，蛋白多糖以及小的糖蛋白，还有其他特异性与非特异性的基质蛋白。这些有机
成分仅占湿重的20%，其余则为水与无机盐。
1.3 胶原：主要为Ⅱ型胶原蛋白，它约占干重的50%。Ⅱ型胶原纤维是由3条完全相
同的α链[α1(Ⅱ)]3所组成，以三重螺旋方式排列。其他胶原ⅥⅨⅪⅩⅡ和ⅩⅣ型尽管它
们的数量少，但它们在结构与功能中起重要作用。Ⅸ与Ⅺ型胶原与关节软骨特异相关。
Ⅵ型胶原微纤维少量地存在于软骨细胞周围，它也许与软骨细胞的附着功能有关。Ⅸ型
, http://www.100md.com
胶原既是糖蛋白又是胶原。它含有1个硫酸软骨素链，此链附着在非胶原区。在电镜下
可看到Ⅸ型胶原的螺旋区分子与Ⅱ型胶原端肽形成共价连接，“装饰”Ⅱ型胶原纤维表
面。这提示Ⅸ型胶原的功能是作为Ⅱ型胶原与糖蛋白间结构上的媒介体。Ⅸ型胶原的破
坏也许会加速软骨的降解及功能的丧失。Ⅹ型胶原不存在正常成人的关节软骨中，但在
成熟的肥大软骨细胞的钙化期和骨关节炎的某些阶段，它被短暂的表达。
1.4糖蛋白：大的蛋白多糖包含1个225-250kDa的核心蛋白，以共价连接的方式与糖
胺多糖(glycosaminoglycans,GAGs)的边链相连，其中包括大约100个硫酸软骨素(CS)和30
, 百拇医药
个硫酸角质素(KS)。
2.关节基质的再生、降解与修复
在正常的成熟的关节软骨，细胞外基质的再生与其他的结缔组织相比是缓慢的，并
且它的修复能力也是有限的。除了细胞周围，胶原的再生率是非常低的。由于糖蛋白，尤其是小的GAG更容易被酶所降解，所以糖蛋白被持续地合成。随着年龄的增长，人的
关节软骨中的蛋白多糖在成分与结构上也发生变化，值得注意的变化包括硫酸角质素
(KS)的增加以及硫酸软骨素(CS)的减少。
除了创伤与遗传缺陷外，关节软骨的老化是最基本的骨关节炎的易感因素，一般认
, http://www.100md.com 为，开始是由于机械的重压，导致软骨细胞代谢反应的改变，产生蛋白水解酶，如金属
蛋白酶，它分解软骨基质[1]随着疾病的进展，覆盖于负重表面的软骨基质降解和逐渐丢
失，关节的组织结构发生变化，包括骨化形成和软组织炎症，这些导致疼痛与活动受限
的临床症状。
目前对骨关节炎的研究，着重在确定胶原与糖蛋白被金属蛋白酶和其他酶水解的机
制，力图寻找蛋白酶合成或蛋白酶活性的抑制剂。这对于临床治疗将十分有意义。很明
显，干扰软骨细胞的修复功能可明显地抑制疾病的进程。因为成熟的软骨细胞不能再产
生正常的软骨基质。除非阻断修复过程，否则损害将是不可逆转的。在骨性关节炎的早
, http://www.100md.com
期，软骨细胞呈现出短暂的增生反应，细胞因子的合成增加，如IL-1α，TNF-α。软骨
细胞合成不适当数量与类型的基质成分，导致软骨基质丧失它的原始性质。
3.细胞因子对关节软骨基质合成的调节作用
IL-1是炎细胞产生的一个主要炎性介质，它刺激前列腺素(PGE2)的产生。在一些炎
性疾病，如风湿性关节炎，由于炎细胞产物IL-1的作用，使软骨细胞合成基质蛋白与蛋
白水解酶的功能发生改变。在原代培养的人肋软骨细胞中观察到[2]IL-1降低软骨特异性
Ⅱ型和Ⅸ型胶原的合成，同时伴随α1(Ⅱ)和α1(Ⅸ)前胶原mRNA水平的持续低下[2]。与
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此相反，IL-1增加Ⅰ型与Ⅲ型胶原的合成，同时使α1(Ⅰ)，α2(Ⅰ)和α1(Ⅲ)的前胶原
mRNA水平增加。IL-1 增加Ⅰ型与Ⅲ型胶原合成的作用只有当IL-1刺激PGE2的合成被环
氧酶抑制剂(indomethacin)所阻断时才发生。而IL-1降低Ⅱ型胶原mRNA的水平则不是由
于刺激PGE2产生的结果。
IFN-γ是T淋巴细胞的产物，它可使软骨细胞降低Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的合成和它们
的前胶原mRNA的水平[3,4]。IFN-γ的这一作用不被PGE2所调节。IFN\|γ与IL-1抑制Ⅱ
型胶原基因的表达是通过不同的机制[5]。它们在其他基因的表达上显示出相反的作用。
, http://www.100md.com
例如，IL-1促进软骨基质的降解是通过刺激软骨细胞合成金属蛋白酶，而IFN-γ则抑制
由IL-1引起的胶原酶的合成增加[5]。
IL-1与TNF-α虽然无明显的相似序列，也通过不同的途径作用于靶细胞受体[6,7]
但它们引起靶细胞相似的反应。包括引起细胞增生；产生胶原酶和PGE2；引起骨与软
骨的吸收；以及癌基因的表达[8,9]。TNF-α与TNF-β增加滑膜成纤维细胞合成胶原酶
与PGE2。TNF-α在对胶原合成方面的作用显然较IL-1 更为复杂，它降低成纤维细胞
, 百拇医药 及成骨细胞合成Ⅰ型胶原[10]。TNF-α与IL-1相似，在一定条件下能够增加滑膜成纤维
细胞与软骨细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原基因的表达，另外，TNF\|α降低Ⅱ型胶原mRNA在人
软骨细胞的表达[11]。
IL-1和TNF-α还以剂量依赖的方式抑制基质糖蛋白的生物合成，这在移植培养的
猪关节软骨中被观察到[12]。同时这些细胞因子还增加糖蛋白的降解。IL-1和TNF-α刺
激PGE2产生，引起金属蛋白酶的表达增加，导致软骨基质的降解。与此相反，增长代
谢因子IGF-1,TGF-β等可刺激基质蛋白质的合成，同时减低基质的降解。当IL-1与IGF-1
, 百拇医药
同时加入培养液中，IGF-1可阻止由IL-1 引起的基质降解[13]。
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)，是一个至少有9个成员的大家族，它们分解细胞外基质，对于这些酶在正常与疾病组织的研究认为，MMPs在生理的重建
与病理的破坏中起了重要作用。现已有3种酶被鉴定，它们是：间质胶原酶(interstitial
collagenase,MMP-1)、中性胶原酶(neutrophil collagenase,MMP-8)和胶原酶三(collagenase
3,MMP-13)。RT-PCR 及Northern Blot分析表明，这3种酶在新鲜分离的骨关节炎病人的
, 百拇医药
膝关节软骨中持续表达，但在正常的猪关节软骨中仅有MMP-1和MMP-13mRNA 的表
达，而无MMP-8mRNA的表达。提示在骨关节炎，炎性因子调节MMPs的表达[14]，TNF-α和IL-1是一种对人的软骨细胞表达全部的3种胶原酶的强有力的刺激因子。
胰岛素样生长因子(insulinlike growth factors,IGFs)对软骨及软骨细胞有很强的合成
代谢作用。IGF-1是血清和关节间液的主要刺激因子，促进基质的合成[15,16]。在软骨
细胞的体外培养中，IGF-1增加胶原与糖蛋白的合成[12]。另外，在体外IGF-1抑制正常
软骨基质的降解率[18]。IGF 结合蛋白(IGFBPs)是一个由6种蛋白质组成的家族，它们特
, 百拇医药
异地结合IGFs[19]。尽管目前对IGFBPs的生理功能尚不十分清楚，但是它们对IGFs的调
节作用是肯定的。它们通过结合IGFs减少IGFs与受体的相互作用，从而降低IGFs的活
性。一些研究表明，在体外用IL-1α处理关节软骨[20]和分离来自关节炎动物的软骨细
胞[21]，使细胞对外源性IGF的反应性降低。Olney[22]等人的试验表明细胞因子可以调节
IGFBP的产生，IGFBPs反过来调节IGFs的作用。同时表明IL-1α和TNF-α降低细胞对
IGF-1的反应性，可能是通过增加IGFBPS的产生，从而降低在关节炎时基质合成的水
, 百拇医药
平。
收稿1996-12 修回1997-06
参 考 文 献
[1] HamermanD.N Eng1 J Med 1989,320(20):1322
[2] Mary B.Goldring.J ClinInvest,1988,82(12):2026
[3] Mary B.Goldring.J of CellularBiochemistry,1994,54(1):85
[4] Stephenson ML.FEBSLett,1985,180(1):43
[5] Andrews HJ.Biochim BiophysActa,1989,1012(2):128
, 百拇医药
[6] Nathan CF.J ClinInvest,1987,79(5):319
[7] Sherry B.J CellBiol,1988,107(4):1269
[8] BrennerDA.Nature,1989,337(6208):661
[9] Conca W.J ClinIvest,1989,83(5):1753
[10]Mauviel A.FEBSLett,1988,236(1):47
[11]Mary B.Annals of the New YorkAcademy of Sciences 1990,580(2):536
[12]Hardingham TE.British Journal ofRheumatology,1992,31(Suppl1):1
, http://www.100md.com
[13]HamermanD.N Engl J Med,1989,320(20):1322
[14]Huch K.Trans Orthop ResSoc,1995,20(5):338
[15]Mcquillan DJ.BiochemicalJournal,1986,240(2):423
[16]Schalkwijk J.Arthritis andRheumatism,1989,32(7):894
[17]Franchimont P.Journal ofRheumatology,1991,18(Supp1 27):68
[18]Fosang AJ.Matrix,1991,11(1):17
[19]Clemmons DR.Annals of the NewYork Academy of Sciences,1993,692(1):10
[20]Lazarus DD.Lymphokine andcytokine Research,1993,12(4):219
[21]Joosten LAB.Journal ofRheumatology 1991,18(4):585
[22]Olney RC.Journal ofEndocrinology,1995,146(2):279, http://www.100md.com
单位：中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所，北京 100005
关键词：
1.关节软骨的结构与成分
关节软骨是一种特殊的结缔组织，它覆盖在关节的负重面上，关节软骨是由软骨细
胞及细胞外基质所构成，软骨细胞是成人透明软骨的唯一细胞，它合成与分泌高特异性
的软骨基质。软骨基质则是由胶原纤维网和大分子的糖蛋白所构成，胶原纤维具有很强
的张力，而大分子的糖蛋白则可通过吸收与挤压出水分来调节所承受的压力。关节腔液
, http://www.100md.com
提供润滑作用，减少关节软骨表面在运动时的摩擦。
1.1软骨细胞：与其他组织相比，软骨细胞很少，它只占总体积的1%～2%。在成熟
的关节软骨中，软骨细胞是终末分化细胞。它们分布在基质的软骨细胞陷窝内。在成长
中的动物软骨细胞仅限于修复损失的胶原，只有蛋白多糖被不断的合成。在正常情况
下，软骨细胞的合成与分解代谢被严格地调节以保持平衡。由于它们的这种性质，成熟
的软骨细胞曾被认为在代谢上是不活跃的。但是现在认为软骨细胞对生化与物理刺激均
起反应。它们合成各种酶、酶的抑制剂、生长因子、细胞因子以及其他的基质成分。
, 百拇医药 1.2 软骨基质的构成：软骨细胞合成与分泌细胞外基质包括：Ⅱ型胶原，Ⅸ型与Ⅺ
型胶原，蛋白多糖以及小的糖蛋白，还有其他特异性与非特异性的基质蛋白。这些有机
成分仅占湿重的20%，其余则为水与无机盐。
1.3 胶原：主要为Ⅱ型胶原蛋白，它约占干重的50%。Ⅱ型胶原纤维是由3条完全相
同的α链[α1(Ⅱ)]3所组成，以三重螺旋方式排列。其他胶原ⅥⅨⅪⅩⅡ和ⅩⅣ型尽管它
们的数量少，但它们在结构与功能中起重要作用。Ⅸ与Ⅺ型胶原与关节软骨特异相关。
Ⅵ型胶原微纤维少量地存在于软骨细胞周围，它也许与软骨细胞的附着功能有关。Ⅸ型
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胶原既是糖蛋白又是胶原。它含有1个硫酸软骨素链，此链附着在非胶原区。在电镜下
可看到Ⅸ型胶原的螺旋区分子与Ⅱ型胶原端肽形成共价连接，“装饰”Ⅱ型胶原纤维表
面。这提示Ⅸ型胶原的功能是作为Ⅱ型胶原与糖蛋白间结构上的媒介体。Ⅸ型胶原的破
坏也许会加速软骨的降解及功能的丧失。Ⅹ型胶原不存在正常成人的关节软骨中，但在
成熟的肥大软骨细胞的钙化期和骨关节炎的某些阶段，它被短暂的表达。
1.4糖蛋白：大的蛋白多糖包含1个225-250kDa的核心蛋白，以共价连接的方式与糖
胺多糖(glycosaminoglycans,GAGs)的边链相连，其中包括大约100个硫酸软骨素(CS)和30
, 百拇医药
个硫酸角质素(KS)。
2.关节基质的再生、降解与修复
在正常的成熟的关节软骨，细胞外基质的再生与其他的结缔组织相比是缓慢的，并
且它的修复能力也是有限的。除了细胞周围，胶原的再生率是非常低的。由于糖蛋白，尤其是小的GAG更容易被酶所降解，所以糖蛋白被持续地合成。随着年龄的增长，人的
关节软骨中的蛋白多糖在成分与结构上也发生变化，值得注意的变化包括硫酸角质素
(KS)的增加以及硫酸软骨素(CS)的减少。
除了创伤与遗传缺陷外，关节软骨的老化是最基本的骨关节炎的易感因素，一般认
, http://www.100md.com 为，开始是由于机械的重压，导致软骨细胞代谢反应的改变，产生蛋白水解酶，如金属
蛋白酶，它分解软骨基质[1]随着疾病的进展，覆盖于负重表面的软骨基质降解和逐渐丢
失，关节的组织结构发生变化，包括骨化形成和软组织炎症，这些导致疼痛与活动受限
的临床症状。
目前对骨关节炎的研究，着重在确定胶原与糖蛋白被金属蛋白酶和其他酶水解的机
制，力图寻找蛋白酶合成或蛋白酶活性的抑制剂。这对于临床治疗将十分有意义。很明
显，干扰软骨细胞的修复功能可明显地抑制疾病的进程。因为成熟的软骨细胞不能再产
生正常的软骨基质。除非阻断修复过程，否则损害将是不可逆转的。在骨性关节炎的早
, http://www.100md.com
期，软骨细胞呈现出短暂的增生反应，细胞因子的合成增加，如IL-1α，TNF-α。软骨
细胞合成不适当数量与类型的基质成分，导致软骨基质丧失它的原始性质。
3.细胞因子对关节软骨基质合成的调节作用
IL-1是炎细胞产生的一个主要炎性介质，它刺激前列腺素(PGE2)的产生。在一些炎
性疾病，如风湿性关节炎，由于炎细胞产物IL-1的作用，使软骨细胞合成基质蛋白与蛋
白水解酶的功能发生改变。在原代培养的人肋软骨细胞中观察到[2]IL-1降低软骨特异性
Ⅱ型和Ⅸ型胶原的合成，同时伴随α1(Ⅱ)和α1(Ⅸ)前胶原mRNA水平的持续低下[2]。与
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此相反，IL-1增加Ⅰ型与Ⅲ型胶原的合成，同时使α1(Ⅰ)，α2(Ⅰ)和α1(Ⅲ)的前胶原
mRNA水平增加。IL-1 增加Ⅰ型与Ⅲ型胶原合成的作用只有当IL-1刺激PGE2的合成被环
氧酶抑制剂(indomethacin)所阻断时才发生。而IL-1降低Ⅱ型胶原mRNA的水平则不是由
于刺激PGE2产生的结果。
IFN-γ是T淋巴细胞的产物，它可使软骨细胞降低Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的合成和它们
的前胶原mRNA的水平[3,4]。IFN-γ的这一作用不被PGE2所调节。IFN\|γ与IL-1抑制Ⅱ
型胶原基因的表达是通过不同的机制[5]。它们在其他基因的表达上显示出相反的作用。
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例如，IL-1促进软骨基质的降解是通过刺激软骨细胞合成金属蛋白酶，而IFN-γ则抑制
由IL-1引起的胶原酶的合成增加[5]。
IL-1与TNF-α虽然无明显的相似序列，也通过不同的途径作用于靶细胞受体[6,7]
但它们引起靶细胞相似的反应。包括引起细胞增生；产生胶原酶和PGE2；引起骨与软
骨的吸收；以及癌基因的表达[8,9]。TNF-α与TNF-β增加滑膜成纤维细胞合成胶原酶
与PGE2。TNF-α在对胶原合成方面的作用显然较IL-1 更为复杂，它降低成纤维细胞
, 百拇医药 及成骨细胞合成Ⅰ型胶原[10]。TNF-α与IL-1相似，在一定条件下能够增加滑膜成纤维
细胞与软骨细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原基因的表达，另外，TNF\|α降低Ⅱ型胶原mRNA在人
软骨细胞的表达[11]。
IL-1和TNF-α还以剂量依赖的方式抑制基质糖蛋白的生物合成，这在移植培养的
猪关节软骨中被观察到[12]。同时这些细胞因子还增加糖蛋白的降解。IL-1和TNF-α刺
激PGE2产生，引起金属蛋白酶的表达增加，导致软骨基质的降解。与此相反，增长代
谢因子IGF-1,TGF-β等可刺激基质蛋白质的合成，同时减低基质的降解。当IL-1与IGF-1
, 百拇医药
同时加入培养液中，IGF-1可阻止由IL-1 引起的基质降解[13]。
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)，是一个至少有9个成员的大家族，它们分解细胞外基质，对于这些酶在正常与疾病组织的研究认为，MMPs在生理的重建
与病理的破坏中起了重要作用。现已有3种酶被鉴定，它们是：间质胶原酶(interstitial
collagenase,MMP-1)、中性胶原酶(neutrophil collagenase,MMP-8)和胶原酶三(collagenase
3,MMP-13)。RT-PCR 及Northern Blot分析表明，这3种酶在新鲜分离的骨关节炎病人的
, 百拇医药
膝关节软骨中持续表达，但在正常的猪关节软骨中仅有MMP-1和MMP-13mRNA 的表
达，而无MMP-8mRNA的表达。提示在骨关节炎，炎性因子调节MMPs的表达[14]，TNF-α和IL-1是一种对人的软骨细胞表达全部的3种胶原酶的强有力的刺激因子。
胰岛素样生长因子(insulinlike growth factors,IGFs)对软骨及软骨细胞有很强的合成
代谢作用。IGF-1是血清和关节间液的主要刺激因子，促进基质的合成[15,16]。在软骨
细胞的体外培养中，IGF-1增加胶原与糖蛋白的合成[12]。另外，在体外IGF-1抑制正常
软骨基质的降解率[18]。IGF 结合蛋白(IGFBPs)是一个由6种蛋白质组成的家族，它们特
, 百拇医药
异地结合IGFs[19]。尽管目前对IGFBPs的生理功能尚不十分清楚，但是它们对IGFs的调
节作用是肯定的。它们通过结合IGFs减少IGFs与受体的相互作用，从而降低IGFs的活
性。一些研究表明，在体外用IL-1α处理关节软骨[20]和分离来自关节炎动物的软骨细
胞[21]，使细胞对外源性IGF的反应性降低。Olney[22]等人的试验表明细胞因子可以调节
IGFBP的产生，IGFBPs反过来调节IGFs的作用。同时表明IL-1α和TNF-α降低细胞对
IGF-1的反应性，可能是通过增加IGFBPS的产生，从而降低在关节炎时基质合成的水
, 百拇医药
平。
收稿1996-12 修回1997-06
参 考 文 献
[1] HamermanD.N Eng1 J Med 1989,320(20):1322
[2] Mary B.Goldring.J ClinInvest,1988,82(12):2026
[3] Mary B.Goldring.J of CellularBiochemistry,1994,54(1):85
[4] Stephenson ML.FEBSLett,1985,180(1):43
[5] Andrews HJ.Biochim BiophysActa,1989,1012(2):128
, 百拇医药
[6] Nathan CF.J ClinInvest,1987,79(5):319
[7] Sherry B.J CellBiol,1988,107(4):1269
[8] BrennerDA.Nature,1989,337(6208):661
[9] Conca W.J ClinIvest,1989,83(5):1753
[10]Mauviel A.FEBSLett,1988,236(1):47
[11]Mary B.Annals of the New YorkAcademy of Sciences 1990,580(2):536
[12]Hardingham TE.British Journal ofRheumatology,1992,31(Suppl1):1
, http://www.100md.com
[13]HamermanD.N Engl J Med,1989,320(20):1322
[14]Huch K.Trans Orthop ResSoc,1995,20(5):338
[15]Mcquillan DJ.BiochemicalJournal,1986,240(2):423
[16]Schalkwijk J.Arthritis andRheumatism,1989,32(7):894
[17]Franchimont P.Journal ofRheumatology,1991,18(Supp1 27):68
[18]Fosang AJ.Matrix,1991,11(1):17
[19]Clemmons DR.Annals of the NewYork Academy of Sciences,1993,692(1):10
[20]Lazarus DD.Lymphokine andcytokine Research,1993,12(4):219
[21]Joosten LAB.Journal ofRheumatology 1991,18(4):585
[22]Olney RC.Journal ofEndocrinology,1995,146(2):279, http://www.100md.com