维生素E对免疫功能的影响
作者：周显青 孙儒泳 牛翠娟
单位：北京师范大学生命科学学院， 北京 100875
关键词：维生素E；体液免疫；细胞免疫
生理科学进展000217 摘要 适当剂量的维生素E(VE)，能增强抗体和补体的产生以及抗体对抗原的应答反应,促进淋巴细胞的增殖、分化和细胞因子的产生，提高免疫细胞的细胞毒作用和吞噬细胞的吞噬作用。VE缺乏或过量，能抑制机体的免疫机能，降低对疾病的抵抗能力。
学科分类号 Q493.99
维生素E(VE)是人体所必需的主要脂溶性维生素，它是血浆脂蛋白、细胞膜和细胞器的抗氧化剂，在实验动物和人的免疫过程中有重要作用。VE对机体产生的免疫增强作用，可能是通过降低前列腺素的合成和/或减少自由基的形成而实现的。低浓度的前列腺素E2可能是细胞免疫的某些方面所必需的，而高浓度的前列腺素E2对免疫有抑制影响。自由基能对免疫细胞膜脂质部分造成损害，最终损害了免疫细胞正常的功能，而VE能抑制自由基的形成，维持膜的稳定性。
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一、VE对体液免疫的影响
许多研究表明，VE对体液免疫有明显的促进作用。饲料中添加高含量的VE能提高小鼠的抗体产生, 增强小鼠和斑NFDA4的抗体应答以及肉仔鸡血清HI抗体滴度。
Meydani等[1]对健康老年人的研究表明：每天服用200mg VE，对B型肝炎和破伤风疫苗的抗体应答反应最强，而低于或高于此值(0、60和800mg)，应答反应都有降低；而VE对白喉疫苗的抗体应答和IgM、IgA、IgG以及自身抗体的产生均无影响。当饲料中添加的VE为对照组的15倍时,能明显降低由于反转录病毒感染所升高的小鼠脾细胞中IgA和IgM的产生，但对正常小鼠脾细胞的IgA和IgM的产生无影响[2]。Reffett等(1988)的工作表明，VE能明显提高小羊对副流感病毒的初次应答，但对再次应答没有影响。这些结果都表明，促使不同的免疫球蛋白和抗体应答发挥其免疫增强作用所需的VE量是不相同的，而且随研究种类及其机体状态而有不同反应。
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至于VE对体液免疫的影响机制目前尚有一些争论。Meydani等[3]认为，VE可能是以降低前列腺素E2合成的方式来促进抗体的产生, 前列腺素E2是T淋巴细胞的抑制剂，例如，VE能降低小鼠的前列腺素E2的产生。但是， Fritsche等(1992)的研究表明，VE对体外培养的大鼠免疫细胞的前列腺素E2的产生无影响，抗体应答和前列腺素E2的产生也无直接关系。
二、VE对细胞免疫的影响
(一) VE对免疫器官的发育及特异性细胞免疫的影响 VE在一定范围内能促进免疫器官的发育和免疫细胞的分化，但剂量过高反而有抑制作用。VE能明显提高小鼠脾脏系数(脾脏重/体重)、胸腺和脾脏中T细胞、T辅助性细胞(Th)的百分率, 降低T抑制性细胞(Ts)的百分率，从而使T辅助细胞对T抑制细胞的比率(即Th/Ts)升高[4，5]；并且，VE在0～15mg/100g饵料时,上述的变化呈现出剂量-效应关系；但是，当VE含量为100mg/100g饵料(为其生理需求的20倍)时,上述各值反而比VE为15mg/100g饵料时更低[5]。
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VE能促进免疫器官的脏器系数升高, 可能与VE在淋巴器官中大量聚集后所产生的刺激增生效应有关。VE可能是通过增强胸腺上皮细胞的功能促进了T细胞的分化和增殖，从而使T细胞、T辅助细胞亚群增加[4]。脾T细胞、T辅助细胞亚群的增加，可能与VE促进胸腺T细胞增生、分化, 并发育成熟而离开胸腺，经血流到脾脏有关，也可能是VE直接刺激了脾T细胞增生、分化的结果[5]。
VE对免疫细胞的增殖、皮肤迟发型超敏反应、以及细胞因子的产生均有明显的促进作用。例如，健康老年人每天服用800mg VE, 连服30天, 能显著增强外周血液巨噬细胞对刀豆素A的反应、迟发型超敏反应以及由刀豆素A诱导的IL-2的产生[3]。饵料中添加VE能促进老龄小鼠脾淋巴细胞对刀豆素A和脂多糖的反应、皮肤迟发型超敏反应以及IL-2的产生，降低前列腺素E2的分泌(Meydani.1991)；提高艾滋病(AIDS)小鼠脾细胞中IL-2和IFN-γ的合成[2]。
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VE对细胞免疫的影响，同样有剂量效应。在VE缺乏时, 猪和狗外周血液淋巴细胞、大鼠脾淋巴细胞对于T细胞丝裂原的反应受到严重抑制，并降低大鼠胸腺细胞中IL-2的产生。但VE缺乏所导致的大鼠脾淋巴细胞增殖的抑制,与IL-2含量的变化和IL-2、铁转蛋白受体表达的变化并不一致，这可能由于铁转蛋白内化的减少, 消耗了细胞内贮存的为细胞功能所必需的铁，因而限制了淋巴细胞的增殖[6]。 同样，过量的VE抑制小鼠脾T细胞对植物血凝素的反应(Lim等.1981)。
从VE能促进小鼠脾淋巴细胞对刀豆素A反应这一事实可以看出， VE可能具有促进T细胞成熟的功能, 并因此而起到延缓衰老的作用。VE可能是通过协同胸腺因子产生T辅助性细胞, 而该细胞为B细胞亚群与脂多糖反应所必需, 从而增强老龄小鼠脾淋巴细胞的增殖反应(Laurence等.1980)。年龄的老化和T细胞免疫功能的下降是同步的， 这包括丝裂原诱导的T细胞增殖功能的下降和IL-2生成的减少。据报道，老龄小鼠巨噬细胞内前列腺素E2高于幼龄小鼠, 而前列腺素E2能抑制T细胞介导的功能。VE可能是通过降低巨噬细胞中前列腺素E2的产生而促进了老龄小鼠T细胞的增殖和IL-2的产生。IL-2在T细胞和B细胞分化、NK细胞活动以及淋巴因子激活杀伤细胞中起关键作用，由此可认为，由VE添加引起的IL-2产生的增加，可能在VE的免疫增强过程中发挥了重要作用。至于VE能提高IFN-γ的产生，可能是通过降低免疫活性细胞产生的前列腺素E2和过氧化氢的水平而实现的。因为NK细胞活动是产生IFN-γ的主要来源，但它的活动受前列腺素E2抑制, 并且对过氧化氢损伤很敏感[2]。
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许多研究表明, VE能使外因引起的机体免疫机能下降得到改善。VE的添加能显著提高由于反转录病毒感染所降低的小鼠脾T细胞和B细胞的增殖, 逆转由高含量多聚不饱和脂肪酸和硒缺乏引起的免疫抑制。肌肉注射VE 100mg/kg体重,对创伤小鼠迟发性超敏反应受抑、脾和胸腺指数降低、T淋巴细胞转化下降以及IL-2生成的减少，均有明显的改善作用；同时，对T抑制性细胞的抑制活性也有明显的降低作用(梁华平等. 1995)。创伤后机体VE含量下降可能是导致细胞免疫功能降低的重要原因之一, 而补充VE可以从整体-器官-细胞-分子水平上，校正创伤后低下的细胞免疫功能。创伤后VE含量降低的原因尚不清楚，它可能与创伤后脂质过氧化作用增强, VE过度消耗有关(薛长勇等.1991)。这表明，机体在应激状态下对VE的需求量可能增加。
VE对细胞免疫的影响可能与动物的年龄有关，同时，促使细胞免疫的不同指标发挥其免疫增强作用所需的VE量不同。例如，Erf等[7]的研究表明, 添加VE 87mg/kg饵料时, 能提高7周龄小鸡胸腺和脾CD4+CD8-的百分率和CD4+CD8-/CD4-CD8+的比例, 但却降低了2周龄小鸡脾CD4+CD8-的百分率; 而2周龄和7周龄小鸡胸腺和脾B细胞、巨噬细胞以及2周龄小鸡胸腺T细胞的百分率，均不受VE的影响。VE对细胞免疫的影响可能还与喂食时间的长短有关。例如，断奶的猪喂食21天缺乏VE的饵料,并不影响外周血液淋巴细胞对丝裂原的反应，但喂食25天后, 明显降低了淋巴细胞对丝裂原的反应(Lessard等. 1991)。
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(二)VE对非特异性细胞免疫的影响 VE对非特异性细胞免疫有明显促进作用。用VE 200 000 IU/100g饵料喂食小鼠1周，明显提高其抗体依赖性细胞的细胞毒作用(ADCC)，喂食4～5周后幼小鼠脾和肠中细胞毒作用能达到成年小鼠的水平, 这说明，VE加速了细胞毒素的免疫成熟过程(Lim等. 1981)。VE的添加还能提高小鼠和斑
巨噬细胞的吞噬作用。VE对非特异性细胞免疫的影响，存在明显的个体差异。例如，VE在0～500mg/kg饵料时, 对正常小鼠的NK细胞的活动无影响，但却有效地阻止了因羊红血细胞免疫所引起的老龄鼠NK细胞活动的下降(Meydani等. 1988)。VE过量或不足，如同对特异性细胞免疫的影响一样，都能起抑制作用。人每天服用300mg VE就能明显降低白细胞的杀菌活动(Prasad. 1980)。 VE的缺乏，不仅能抑制小鼠的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用[2]，使小鼠的巨噬细胞缺乏辅佐功能,而且还能使巨噬细胞具有抑制细胞的作用(Gebremichael等. 1984)。
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总之，VE对机体免疫功能的影响在人和哺乳类中研究得较多，但在我国起步较晚。维生素营养免疫学从最初发现的营养不良导致病人胸腺萎缩，发展到今天的通过维生素的添加来增强和调节免疫功能，研究工作已从个体、组织和器官水平转向细胞内功能的变化。维生素营养免疫学是较年轻的研究领域，它的发展受到免疫学发展水平的限制，随着免疫学和细胞分子生物学研究的进一步深入，必将会使维生素营养免疫学研究取得更大的进展。
国家自然科学基金资助课题(39670121)
参考文献
1，Meydani SN, Meydani M，Blumberg JB. Vitamin E supplementation and in vivo immune response in healthy elderly subjects. Clinical Investigation，1997，277∶ 1380～1386.
, 百拇医药
2，Wang Y, Huang DS，Liang B，et al. Nutritional status and immune responses in mice with murine AIDS are normalized by vitamin E supplementaton. J Nutr，1994，124∶2024～2032.
3，Meydani SN, Barklund MP，Liu S，et al. Vitamin E supplementation enhances cell-mediated immunity in healthy elderly subjects. Am J Clin Nutr，1990，52∶ 557～563.
4，Moriguchi S. The role of vitamin E in T-cell differentiation and the decrease of cellular immunity with aging. Biofactors, 1998, 7∶77～86.
, http://www.100md.com
5，高宁，杨家驹，朱俊东，等. 维生素E对小鼠胸腺、脾脏T淋巴细胞及亚群的影响. 营养学报，1994，16∶144～148.
6，Pighetti GM, Eskew ML, Reddy CC, et al. Selenium and vitamin E deficiency impair transferrin receptor internalization but not IL-2,IL-2 receptor, or transferrin receptor expression. J Leukoc Biol,1998, 63∶131～137.
7，Erf GF, Bottje WG, Bersi TK, et al. Effects of dietary vitamin E on the immune system in broilers: altered proportions of CD4 T cells in the thymus and spleen. Poult Sci, 1998, 77∶529～537., http://www.100md.com
单位：北京师范大学生命科学学院， 北京 100875
关键词：维生素E；体液免疫；细胞免疫
生理科学进展000217 摘要 适当剂量的维生素E(VE)，能增强抗体和补体的产生以及抗体对抗原的应答反应,促进淋巴细胞的增殖、分化和细胞因子的产生，提高免疫细胞的细胞毒作用和吞噬细胞的吞噬作用。VE缺乏或过量，能抑制机体的免疫机能，降低对疾病的抵抗能力。
学科分类号 Q493.99
维生素E(VE)是人体所必需的主要脂溶性维生素，它是血浆脂蛋白、细胞膜和细胞器的抗氧化剂，在实验动物和人的免疫过程中有重要作用。VE对机体产生的免疫增强作用，可能是通过降低前列腺素的合成和/或减少自由基的形成而实现的。低浓度的前列腺素E2可能是细胞免疫的某些方面所必需的，而高浓度的前列腺素E2对免疫有抑制影响。自由基能对免疫细胞膜脂质部分造成损害，最终损害了免疫细胞正常的功能，而VE能抑制自由基的形成，维持膜的稳定性。
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一、VE对体液免疫的影响
许多研究表明，VE对体液免疫有明显的促进作用。饲料中添加高含量的VE能提高小鼠的抗体产生, 增强小鼠和斑NFDA4的抗体应答以及肉仔鸡血清HI抗体滴度。
Meydani等[1]对健康老年人的研究表明：每天服用200mg VE，对B型肝炎和破伤风疫苗的抗体应答反应最强，而低于或高于此值(0、60和800mg)，应答反应都有降低；而VE对白喉疫苗的抗体应答和IgM、IgA、IgG以及自身抗体的产生均无影响。当饲料中添加的VE为对照组的15倍时,能明显降低由于反转录病毒感染所升高的小鼠脾细胞中IgA和IgM的产生，但对正常小鼠脾细胞的IgA和IgM的产生无影响[2]。Reffett等(1988)的工作表明，VE能明显提高小羊对副流感病毒的初次应答，但对再次应答没有影响。这些结果都表明，促使不同的免疫球蛋白和抗体应答发挥其免疫增强作用所需的VE量是不相同的，而且随研究种类及其机体状态而有不同反应。
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至于VE对体液免疫的影响机制目前尚有一些争论。Meydani等[3]认为，VE可能是以降低前列腺素E2合成的方式来促进抗体的产生, 前列腺素E2是T淋巴细胞的抑制剂，例如，VE能降低小鼠的前列腺素E2的产生。但是， Fritsche等(1992)的研究表明，VE对体外培养的大鼠免疫细胞的前列腺素E2的产生无影响，抗体应答和前列腺素E2的产生也无直接关系。
二、VE对细胞免疫的影响
(一) VE对免疫器官的发育及特异性细胞免疫的影响 VE在一定范围内能促进免疫器官的发育和免疫细胞的分化，但剂量过高反而有抑制作用。VE能明显提高小鼠脾脏系数(脾脏重/体重)、胸腺和脾脏中T细胞、T辅助性细胞(Th)的百分率, 降低T抑制性细胞(Ts)的百分率，从而使T辅助细胞对T抑制细胞的比率(即Th/Ts)升高[4，5]；并且，VE在0～15mg/100g饵料时,上述的变化呈现出剂量-效应关系；但是，当VE含量为100mg/100g饵料(为其生理需求的20倍)时,上述各值反而比VE为15mg/100g饵料时更低[5]。
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VE能促进免疫器官的脏器系数升高, 可能与VE在淋巴器官中大量聚集后所产生的刺激增生效应有关。VE可能是通过增强胸腺上皮细胞的功能促进了T细胞的分化和增殖，从而使T细胞、T辅助细胞亚群增加[4]。脾T细胞、T辅助细胞亚群的增加，可能与VE促进胸腺T细胞增生、分化, 并发育成熟而离开胸腺，经血流到脾脏有关，也可能是VE直接刺激了脾T细胞增生、分化的结果[5]。
VE对免疫细胞的增殖、皮肤迟发型超敏反应、以及细胞因子的产生均有明显的促进作用。例如，健康老年人每天服用800mg VE, 连服30天, 能显著增强外周血液巨噬细胞对刀豆素A的反应、迟发型超敏反应以及由刀豆素A诱导的IL-2的产生[3]。饵料中添加VE能促进老龄小鼠脾淋巴细胞对刀豆素A和脂多糖的反应、皮肤迟发型超敏反应以及IL-2的产生，降低前列腺素E2的分泌(Meydani.1991)；提高艾滋病(AIDS)小鼠脾细胞中IL-2和IFN-γ的合成[2]。
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VE对细胞免疫的影响，同样有剂量效应。在VE缺乏时, 猪和狗外周血液淋巴细胞、大鼠脾淋巴细胞对于T细胞丝裂原的反应受到严重抑制，并降低大鼠胸腺细胞中IL-2的产生。但VE缺乏所导致的大鼠脾淋巴细胞增殖的抑制,与IL-2含量的变化和IL-2、铁转蛋白受体表达的变化并不一致，这可能由于铁转蛋白内化的减少, 消耗了细胞内贮存的为细胞功能所必需的铁，因而限制了淋巴细胞的增殖[6]。 同样，过量的VE抑制小鼠脾T细胞对植物血凝素的反应(Lim等.1981)。
从VE能促进小鼠脾淋巴细胞对刀豆素A反应这一事实可以看出， VE可能具有促进T细胞成熟的功能, 并因此而起到延缓衰老的作用。VE可能是通过协同胸腺因子产生T辅助性细胞, 而该细胞为B细胞亚群与脂多糖反应所必需, 从而增强老龄小鼠脾淋巴细胞的增殖反应(Laurence等.1980)。年龄的老化和T细胞免疫功能的下降是同步的， 这包括丝裂原诱导的T细胞增殖功能的下降和IL-2生成的减少。据报道，老龄小鼠巨噬细胞内前列腺素E2高于幼龄小鼠, 而前列腺素E2能抑制T细胞介导的功能。VE可能是通过降低巨噬细胞中前列腺素E2的产生而促进了老龄小鼠T细胞的增殖和IL-2的产生。IL-2在T细胞和B细胞分化、NK细胞活动以及淋巴因子激活杀伤细胞中起关键作用，由此可认为，由VE添加引起的IL-2产生的增加，可能在VE的免疫增强过程中发挥了重要作用。至于VE能提高IFN-γ的产生，可能是通过降低免疫活性细胞产生的前列腺素E2和过氧化氢的水平而实现的。因为NK细胞活动是产生IFN-γ的主要来源，但它的活动受前列腺素E2抑制, 并且对过氧化氢损伤很敏感[2]。
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许多研究表明, VE能使外因引起的机体免疫机能下降得到改善。VE的添加能显著提高由于反转录病毒感染所降低的小鼠脾T细胞和B细胞的增殖, 逆转由高含量多聚不饱和脂肪酸和硒缺乏引起的免疫抑制。肌肉注射VE 100mg/kg体重,对创伤小鼠迟发性超敏反应受抑、脾和胸腺指数降低、T淋巴细胞转化下降以及IL-2生成的减少，均有明显的改善作用；同时，对T抑制性细胞的抑制活性也有明显的降低作用(梁华平等. 1995)。创伤后机体VE含量下降可能是导致细胞免疫功能降低的重要原因之一, 而补充VE可以从整体-器官-细胞-分子水平上，校正创伤后低下的细胞免疫功能。创伤后VE含量降低的原因尚不清楚，它可能与创伤后脂质过氧化作用增强, VE过度消耗有关(薛长勇等.1991)。这表明，机体在应激状态下对VE的需求量可能增加。
VE对细胞免疫的影响可能与动物的年龄有关，同时，促使细胞免疫的不同指标发挥其免疫增强作用所需的VE量不同。例如，Erf等[7]的研究表明, 添加VE 87mg/kg饵料时, 能提高7周龄小鸡胸腺和脾CD4+CD8-的百分率和CD4+CD8-/CD4-CD8+的比例, 但却降低了2周龄小鸡脾CD4+CD8-的百分率; 而2周龄和7周龄小鸡胸腺和脾B细胞、巨噬细胞以及2周龄小鸡胸腺T细胞的百分率，均不受VE的影响。VE对细胞免疫的影响可能还与喂食时间的长短有关。例如，断奶的猪喂食21天缺乏VE的饵料,并不影响外周血液淋巴细胞对丝裂原的反应，但喂食25天后, 明显降低了淋巴细胞对丝裂原的反应(Lessard等. 1991)。
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(二)VE对非特异性细胞免疫的影响 VE对非特异性细胞免疫有明显促进作用。用VE 200 000 IU/100g饵料喂食小鼠1周，明显提高其抗体依赖性细胞的细胞毒作用(ADCC)，喂食4～5周后幼小鼠脾和肠中细胞毒作用能达到成年小鼠的水平, 这说明，VE加速了细胞毒素的免疫成熟过程(Lim等. 1981)。VE的添加还能提高小鼠和斑
巨噬细胞的吞噬作用。VE对非特异性细胞免疫的影响，存在明显的个体差异。例如，VE在0～500mg/kg饵料时, 对正常小鼠的NK细胞的活动无影响，但却有效地阻止了因羊红血细胞免疫所引起的老龄鼠NK细胞活动的下降(Meydani等. 1988)。VE过量或不足，如同对特异性细胞免疫的影响一样，都能起抑制作用。人每天服用300mg VE就能明显降低白细胞的杀菌活动(Prasad. 1980)。 VE的缺乏，不仅能抑制小鼠的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用[2]，使小鼠的巨噬细胞缺乏辅佐功能,而且还能使巨噬细胞具有抑制细胞的作用(Gebremichael等. 1984)。, 百拇医药
总之，VE对机体免疫功能的影响在人和哺乳类中研究得较多，但在我国起步较晚。维生素营养免疫学从最初发现的营养不良导致病人胸腺萎缩，发展到今天的通过维生素的添加来增强和调节免疫功能，研究工作已从个体、组织和器官水平转向细胞内功能的变化。维生素营养免疫学是较年轻的研究领域，它的发展受到免疫学发展水平的限制，随着免疫学和细胞分子生物学研究的进一步深入，必将会使维生素营养免疫学研究取得更大的进展。
国家自然科学基金资助课题(39670121)
参考文献
1，Meydani SN, Meydani M，Blumberg JB. Vitamin E supplementation and in vivo immune response in healthy elderly subjects. Clinical Investigation，1997，277∶ 1380～1386.
, 百拇医药
2，Wang Y, Huang DS，Liang B，et al. Nutritional status and immune responses in mice with murine AIDS are normalized by vitamin E supplementaton. J Nutr，1994，124∶2024～2032.
3，Meydani SN, Barklund MP，Liu S，et al. Vitamin E supplementation enhances cell-mediated immunity in healthy elderly subjects. Am J Clin Nutr，1990，52∶ 557～563.
4，Moriguchi S. The role of vitamin E in T-cell differentiation and the decrease of cellular immunity with aging. Biofactors, 1998, 7∶77～86.
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5，高宁，杨家驹，朱俊东，等. 维生素E对小鼠胸腺、脾脏T淋巴细胞及亚群的影响. 营养学报，1994，16∶144～148.
6，Pighetti GM, Eskew ML, Reddy CC, et al. Selenium and vitamin E deficiency impair transferrin receptor internalization but not IL-2,IL-2 receptor, or transferrin receptor expression. J Leukoc Biol,1998, 63∶131～137.
7，Erf GF, Bottje WG, Bersi TK, et al. Effects of dietary vitamin E on the immune system in broilers: altered proportions of CD4 T cells in the thymus and spleen. Poult Sci, 1998, 77∶529～537., http://www.100md.com