心肌细胞的机械感受机制
作者：冯兵 王德文 何作云
单位：冯兵 王德文(军事医学科学院放射医学研究所实验病理研究室，北京100850)；何作云(第三军医大学新桥医院心内科，重庆400037)
关键词：心肌细胞；机械传导；生物力学
生理科学进展000214 摘要 心肌细胞的机械感受机制是心肌生物力学研究的重要内容之一。新近研究表明，其机制主要包括四个方面：(1)细胞膜直接感受；(2)细胞间质-细胞骨架拉动传递；(3)自分泌与旁分泌生长因子与前列腺素等；(4)氧自由基介导。
学科分类号 R339；Q689
目前的观点认为，虽然心肌肥大最初是对负荷增加的一种适应，但从发展方向看，心肌肥大是心力衰竭、心肌缺血、心律失常的病理基础，与死亡率呈显著正相关(Levy等.1990)。因此，临床急需阐明心肌肥大的病理机制，为其防治提供理论依据。近年来，大量的实验证实，血液动力学超负荷是心肌肥大的始动因素之一(Mann等.1989)，但对于心肌细胞如何感受力学信号这一关键环节尚知之甚少。
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一、心肌细胞机械感受功能的提出
生物体本身处于外在的力学环境中(如重力)，而生命体内部也保持着一种静态或动态的力学相互作用，如宏观上体内各组织、细胞间的相互作用力(肌肉-骨骼系统、气道、心脏泵的牵拉或按压，循环系统血液流动的剪切等)，微观上维持细胞特定形态和排列的细胞内张力以及细胞与间质之间的粘合力等。这些力学环境对于维持生物体各自特殊的生命活动不可缺少，同时，力学环境的异常也将全部或部分改变生命过程。反过来，生物细胞对于力学环境应该不仅仅是被动的适应，而且长期的进化也赋予其主动的力学响应性。传统生理学把心肌功能归纳为“四性”，即兴奋性、自律性、传导性、收缩性。近年来心肌细胞生物学研究发现心脏不是一个简单的不停息的运动器官，它还具有典型的内分泌和机械感受功能。受到机械刺激后，不仅可引起上述四性的改变，还可引起心肌内分泌激活以及心肌肥大反应。
早在1885年，Frank就发现心肌收缩的能量与收缩前的初始肌纤维长度有关。Starling和Patterson(1914、1918)相继证实这一结果，进而总结提出了心肌生理学史上著名的Frank-Starling机制。1915年，Bainbridge报道，机械扩张右心房可明显增加心率。70年代末至90年代初，更进一步发现，牵张离体心肌组织或在体全心均可诱导心肌细胞舒张期去极化，改变动作电位时程，以及包括室性早搏在内的一系列心律失常(Hansen等.1993)。另外，牵张刺激也可触发静止胚胎心管搏动(Rajala等.1976)。
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心肌细胞除具有上述收缩功能及电学特性对机械力学环境的反应性外，还具有应力-生长反应特性。在历史上，外在物理力和内部应力对于细胞生长、形态形成和分化的作用很早就引起了人们的注意，尤其是近年来组织工程研究发现软组织和硬组织的保持、增长和修复都需要应力。虽然成熟心肌细胞失去了分裂增殖潜能，但仍能以肥大形式响应单纯负荷的变化。研究细胞力学反应性的难点在于活组织生物活性成分相当复杂，包含变量太多，无法确定一一对应关系。Vandenburgh等(1979年)设计了一个巧妙模拟牵张力的细胞培养装置，发现在缺少神经元和激素的情况下，培养的骨骼肌细胞能够感受外部荷载，代之以肥大反应。接着，Mann(1989年)将这一装置应用到心肌细胞力学响应研究中，也发现相应的改变，这一发现一方面提示心肌细胞可以感受力学变化，并产生一定的反应，也提示单纯超负荷因素即是心肌肥大的始动信号。
二、心肌细胞机械感受机制
(一)细胞膜的作用 心肌细胞膜由脂质双层、镶嵌蛋白及与脂质分子和膜蛋白相关联的糖基侧链构成。理论上，这些结构分子均可作为力学受体而发挥机械感受功能。当然，这种受体概念仅仅是某些功能分子机械作用后的结构域和/或功能域稳态的改变，也就是说，外界环境中的力学改变使细胞膜表面的力学感受器发生空间分子内应力变化，诱导某种活性结构域或功能域的形成，触发生物化学级联反应，从而完成力学信号向生物化学信号的转化。另外，从受体、配体观点考察，细胞外间质中的糖胺多糖可与细胞膜上的糖基侧链相联系，而胶原蛋白、纤维连结蛋白、层粘素又是细胞膜整合素的配体，压力负荷由间质传向细胞膜，通过上述两个途径可诱导细胞膜上三磷酸肌醇等向特定部位簇集，诱导活性蛋白结构域/功能域的形成(如酶蛋白、Na+-H+离子转运体、离子通道的活化)，Watson(1991)称这类膜结构分子为机械敏感催化剂(mechanosensitive catalysts)或机械传递子(mechanotransducers)，或许还包括近年来进展迅速的细胞膜酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸蛋白激酶、细胞膜氧化还原酶等。单纯从细胞膜结构分子受到机械作用后的力学状态改变诱导活性结构/功能域形成分析细胞机械感受机制存在相当大的技术上的困难，因而获得的实验证据尚少。应用全细胞和单通道电压钳记录技术已确定心肌细胞上存在牵张敏感的离子通道[1]，且可区分为选择性和非选择性两类，前者又有选择性激活和选择性失活两类，这些离子通道可能在心肌细胞受力作用后的电生理学改变方面发挥主要作用[1]。在受到牵张后细胞膜腺苷酸环化酶(Watson.1990)，磷脂酶C、D、A2(PLC、PLD、PLA2)，Na+-H+交换体[2]，一氧化氮合酶，氧化还原酶[3]，非受体酪氨酸蛋白激酶(如src)[4]均可被激活。这里要说明的是，目前仍不清楚上述结构分子的活化是力学的直接作用，还是其他力学受体的下游反应。
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(二)细胞间质-细胞骨架系统的作用 整合素是跨膜蛋白，穿透胞外基质的部位与胶原纤维、纤连蛋白FN、层粘连蛋白LN和其他胞外粘附分子相连，其胞质一侧通过连接蛋白Vinculin、talin和actinin充当膜下细胞骨架结构的锚定和聚焦位点。这样整合素直接在细胞外基质和细胞骨架之间介导机械应力信号的跨膜传递。不同α、β亚基组合存在于不同的细胞类型或在机械信号感受中有不同的功能,这与它们连结不同的结构分子有关,有的作用于微丝,有的作用于中间丝,还有的与离子通道、局部粘着分子蛋白激酶(ocal adhesion tyrosine kinase，FAK)相联系,后者进一步与Src、Ras、Grb2和PI-3激酶等相互作用[5]。Wang等(1993)应用精巧的微珠磁扭矩实验证明,整合素是介导细胞外机械力向细胞内传递的重要分子途径，可明显改变原来分子结构下的分子内应力状态。应用竞争底物或非活性底物替代的方法发现某些特异的细胞外基质整合素相互作用介导不同特性的机械力[6]。细胞骨架是整合素介导细胞外机械力在细胞内扩散的必备延伸装置,细胞骨架网与细胞内各成分、各部位相互作用，维持特定的细胞形态、细胞器和分子结构的特定位置和特异构型。若外界环境中的力学发生变化,必将改变网络张力稳态,引起整个网络张力状态的重建,张力变化明显的位置就是力学作用的响应点(引起生物化学变化如第二信使及基因表达改变)。分析原位固定的心肌切片,可以见到牵张刺激后心肌细胞中间丝纤维与染色质结构改变的联动关系(Bloom等.1996)，Maniotis等在牵张培养细胞模型上也证实整合素-细胞骨架-核形态变化间的联系[7]。很有意思的是，Ross等(1998)发现整合素是受体信号途径的必需环节，说明受体信号途径与机械感受信号传递途径间可能存在共同通路。
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(三)自分泌与旁分泌机制 机械刺激后心肌细胞内多种第二信使系统被活化(如IP3、游离Ca+、PKC等)，这一特征与生长因子诱导的细胞内信号改变相一致，提示自分泌-旁分泌功能可能是介导心肌细胞机械感受的一条重要机制，其中尤以血管紧张素II和内皮素受到重视[4]。应用细胞培养、放免分析及免疫电镜也证实牵张刺激后心肌细胞分泌了血管紧张素II并伴随有心肌肥大，受体拮抗剂可部分阻断牵张刺激诱导的心肌细胞肥大效应。但是，值得注意的是，晚近的体内、体外实验发现，血管紧张素II受体基因敲除大鼠心肌细胞在受到牵张刺激时仍发生了心肌肥大[8，9]。提示：自分泌与旁分泌机制在机械刺激心肌肥大病理过程中可能不是主要的，或不是唯一的；最为可能的是，由于自分泌和旁分泌的生长因子较多，抑制了血管紧张素II的作用，其它生长因子可能表现出更显著效应。另外，可能还有其它内分泌分子起作用如前列腺素等。
(四)氧自由基—— 一类新的机械传递子 近年来大量研究表明，活性氧作为第二信使激活转录因子调节基因表达可能是细胞对外环境刺激反应的普遍机制。真核细胞中的转录因子(NFκB)可以受到很多诱导剂激活，它们激活NF-κB均与H2O2生成这一共同通路有关。激活剂蛋白质-1(AP-1)与氧自由基的关系也受到极大关注(陈瑗等.1995)，这类发现改变了人们关于氧自由基是有害分子的传统观点，现已将其列为潜在的信号分子，受到了广泛的注意。细胞质膜外侧普遍存在氧化还原系统，如吡啶核甘酸氧化还原酶、过氧化物酶、多胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶等，其存在位点正好可以感受细胞外信号刺激，而且氧自由基具有生成快速、可在细胞内迅速扩散(H2O2、NO、CO等)、无需跨膜转导的特点。实验证明活性氧参与了磷脂酶C、酪氨酸激酶和蛋白激酶C的活化，与牵张刺激心肌细胞后的第二信息变化极为相似[4]，也发现H2O2介导了牵张刺激内皮细胞的基因表达[3](另见Hsieh等.1998),因此氧自由基也可能是心肌细胞机械感受机制中的一条重要通路，值得进一步探讨其意义。
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三、展望
心肌细胞的机械感受功能的提出源于心肌肥大机制的研究。由于研究手段的限制，其进展缓慢，急待新的研究思路的出现。虽然心肌细胞机械感受的确切机制尚不明确，但人们对机械刺激后心肌细胞内生理、生化学改变及信号转导途径都获得了丰富的认识，这为心肌细胞机械感受机制的研究创造了较好的下游条件。与传统的受体跨膜信号传递模式相比，细胞机械感受机制可能更复杂，因为本文上述的四个方面的途径不可能是完全独立的。可应用分子牵拉的技术从细胞膜膜脂、膜蛋白(酶、离子通道、间质-整合素-细胞骨架等)的应力与生理反应关系着手探讨机械信号的跨膜传导机制;也可应用结构生物学的研究方法结合分子扭转技术探讨应力-活性结构/功能域变化的联系等；还可应用分子生物学技术探讨基因水平的机械感受机制,如分离机械反应元件[10],分离特异的转录因子。另外,在研究机械感受机制时,不应仅仅局限于形态学的刚性思维,正如气体分子被认定为信号分子的曲折历史一样,应广开思路,打破常规思维，大胆设想,而且要主动借鉴其它学科的研究进展,如植物学中的物理信号感受机理研究,突破本学科思维的藩篱。
, 百拇医药
国家自然科学基金资助课题(39600041)
参考文献
1，Hu H,Sacks F. Stretch-activated ion channels in the heart. J Mol Cell Cardiol,1997,29∶1511～1523.
2，Yamazaki T,Komuro I,Kudoh S,et al. Role of ion channels and exchangers in mechanical stretch-induced cardiomyocyte hypertrophy. Circ Res,1998,82∶430～437.
3，Cheng JJ,Wung BS,Chao YJ,et al.Cyclic strain-induced reactive oxygen species involved in ICAM-1 gene induction in endothelial cells. Hypertention,1998,31125～31130.
, 百拇医药
4，Sadoshima J,Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev Physiol,1997,59∶551～571.
5，Parsons JT. Integrin-mediated signalling: regulation by tyrosine kinases and small GTP-binding protein. Curr Opin Cell Biol,1996,8∶146～152.
6，Wilson E,Sudhir K,Ives HE. Mechanical strain of rat vascular smooth muscle cells is sensed by specific extracellular matrix/integrin interactions. J Clin Invest,1995,96∶2364～2374.
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7，Maniotis AJ,Chen CS,Ingber DE. Demonstration of mechanical connections between integrins,cytoskeletal filaments,and nucleoplasm that stabilize nuclear structure. PNAS,1997,94∶849～854.
8，Kudoh S,Komuro I,Hiroi Y,et al. Mechanical stretch induces hypertrophic responses in cardiac myocytes of angiotensin II type 1a receptor knockout mice. J Biol Chem,1998,273∶24037～24043.
9，Harada K,Komuro I,Hiroi Y,et al. Pressure overload induces cardiac hypertrophy in angiotensin II type 1a receptor knockout mice. Circulation,1998,97∶1952～1959.
10，Resnick N,Gimbrone JR MA. Hemodynamic forces are complex regulators of endothelial gene expression. FASEB J,1995,9∶874～882., 百拇医药
单位：冯兵 王德文(军事医学科学院放射医学研究所实验病理研究室，北京100850)；何作云(第三军医大学新桥医院心内科，重庆400037)
关键词：心肌细胞；机械传导；生物力学
生理科学进展000214 摘要 心肌细胞的机械感受机制是心肌生物力学研究的重要内容之一。新近研究表明，其机制主要包括四个方面：(1)细胞膜直接感受；(2)细胞间质-细胞骨架拉动传递；(3)自分泌与旁分泌生长因子与前列腺素等；(4)氧自由基介导。
学科分类号 R339；Q689
目前的观点认为，虽然心肌肥大最初是对负荷增加的一种适应，但从发展方向看，心肌肥大是心力衰竭、心肌缺血、心律失常的病理基础，与死亡率呈显著正相关(Levy等.1990)。因此，临床急需阐明心肌肥大的病理机制，为其防治提供理论依据。近年来，大量的实验证实，血液动力学超负荷是心肌肥大的始动因素之一(Mann等.1989)，但对于心肌细胞如何感受力学信号这一关键环节尚知之甚少。
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一、心肌细胞机械感受功能的提出
生物体本身处于外在的力学环境中(如重力)，而生命体内部也保持着一种静态或动态的力学相互作用，如宏观上体内各组织、细胞间的相互作用力(肌肉-骨骼系统、气道、心脏泵的牵拉或按压，循环系统血液流动的剪切等)，微观上维持细胞特定形态和排列的细胞内张力以及细胞与间质之间的粘合力等。这些力学环境对于维持生物体各自特殊的生命活动不可缺少，同时，力学环境的异常也将全部或部分改变生命过程。反过来，生物细胞对于力学环境应该不仅仅是被动的适应，而且长期的进化也赋予其主动的力学响应性。传统生理学把心肌功能归纳为“四性”，即兴奋性、自律性、传导性、收缩性。近年来心肌细胞生物学研究发现心脏不是一个简单的不停息的运动器官，它还具有典型的内分泌和机械感受功能。受到机械刺激后，不仅可引起上述四性的改变，还可引起心肌内分泌激活以及心肌肥大反应。
早在1885年，Frank就发现心肌收缩的能量与收缩前的初始肌纤维长度有关。Starling和Patterson(1914、1918)相继证实这一结果，进而总结提出了心肌生理学史上著名的Frank-Starling机制。1915年，Bainbridge报道，机械扩张右心房可明显增加心率。70年代末至90年代初，更进一步发现，牵张离体心肌组织或在体全心均可诱导心肌细胞舒张期去极化，改变动作电位时程，以及包括室性早搏在内的一系列心律失常(Hansen等.1993)。另外，牵张刺激也可触发静止胚胎心管搏动(Rajala等.1976)。
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心肌细胞除具有上述收缩功能及电学特性对机械力学环境的反应性外，还具有应力-生长反应特性。在历史上，外在物理力和内部应力对于细胞生长、形态形成和分化的作用很早就引起了人们的注意，尤其是近年来组织工程研究发现软组织和硬组织的保持、增长和修复都需要应力。虽然成熟心肌细胞失去了分裂增殖潜能，但仍能以肥大形式响应单纯负荷的变化。研究细胞力学反应性的难点在于活组织生物活性成分相当复杂，包含变量太多，无法确定一一对应关系。Vandenburgh等(1979年)设计了一个巧妙模拟牵张力的细胞培养装置，发现在缺少神经元和激素的情况下，培养的骨骼肌细胞能够感受外部荷载，代之以肥大反应。接着，Mann(1989年)将这一装置应用到心肌细胞力学响应研究中，也发现相应的改变，这一发现一方面提示心肌细胞可以感受力学变化，并产生一定的反应，也提示单纯超负荷因素即是心肌肥大的始动信号。
二、心肌细胞机械感受机制
(一)细胞膜的作用 心肌细胞膜由脂质双层、镶嵌蛋白及与脂质分子和膜蛋白相关联的糖基侧链构成。理论上，这些结构分子均可作为力学受体而发挥机械感受功能。当然，这种受体概念仅仅是某些功能分子机械作用后的结构域和/或功能域稳态的改变，也就是说，外界环境中的力学改变使细胞膜表面的力学感受器发生空间分子内应力变化，诱导某种活性结构域或功能域的形成，触发生物化学级联反应，从而完成力学信号向生物化学信号的转化。另外，从受体、配体观点考察，细胞外间质中的糖胺多糖可与细胞膜上的糖基侧链相联系，而胶原蛋白、纤维连结蛋白、层粘素又是细胞膜整合素的配体，压力负荷由间质传向细胞膜，通过上述两个途径可诱导细胞膜上三磷酸肌醇等向特定部位簇集，诱导活性蛋白结构域/功能域的形成(如酶蛋白、Na+-H+离子转运体、离子通道的活化)，Watson(1991)称这类膜结构分子为机械敏感催化剂(mechanosensitive catalysts)或机械传递子(mechanotransducers)，或许还包括近年来进展迅速的细胞膜酪氨酸蛋白激酶、丝氨酸蛋白激酶、细胞膜氧化还原酶等。单纯从细胞膜结构分子受到机械作用后的力学状态改变诱导活性结构/功能域形成分析细胞机械感受机制存在相当大的技术上的困难，因而获得的实验证据尚少。应用全细胞和单通道电压钳记录技术已确定心肌细胞上存在牵张敏感的离子通道[1]，且可区分为选择性和非选择性两类，前者又有选择性激活和选择性失活两类，这些离子通道可能在心肌细胞受力作用后的电生理学改变方面发挥主要作用[1]。在受到牵张后细胞膜腺苷酸环化酶(Watson.1990)，磷脂酶C、D、A2(PLC、PLD、PLA2)，Na+-H+交换体[2]，一氧化氮合酶，氧化还原酶[3]，非受体酪氨酸蛋白激酶(如src)[4]均可被激活。这里要说明的是，目前仍不清楚上述结构分子的活化是力学的直接作用，还是其他力学受体的下游反应。
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(二)细胞间质-细胞骨架系统的作用 整合素是跨膜蛋白，穿透胞外基质的部位与胶原纤维、纤连蛋白FN、层粘连蛋白LN和其他胞外粘附分子相连，其胞质一侧通过连接蛋白Vinculin、talin和actinin充当膜下细胞骨架结构的锚定和聚焦位点。这样整合素直接在细胞外基质和细胞骨架之间介导机械应力信号的跨膜传递。不同α、β亚基组合存在于不同的细胞类型或在机械信号感受中有不同的功能,这与它们连结不同的结构分子有关,有的作用于微丝,有的作用于中间丝,还有的与离子通道、局部粘着分子蛋白激酶(ocal adhesion tyrosine kinase，FAK)相联系,后者进一步与Src、Ras、Grb2和PI-3激酶等相互作用[5]。Wang等(1993)应用精巧的微珠磁扭矩实验证明,整合素是介导细胞外机械力向细胞内传递的重要分子途径，可明显改变原来分子结构下的分子内应力状态。应用竞争底物或非活性底物替代的方法发现某些特异的细胞外基质整合素相互作用介导不同特性的机械力[6]。细胞骨架是整合素介导细胞外机械力在细胞内扩散的必备延伸装置,细胞骨架网与细胞内各成分、各部位相互作用，维持特定的细胞形态、细胞器和分子结构的特定位置和特异构型。若外界环境中的力学发生变化,必将改变网络张力稳态,引起整个网络张力状态的重建,张力变化明显的位置就是力学作用的响应点(引起生物化学变化如第二信使及基因表达改变)。分析原位固定的心肌切片,可以见到牵张刺激后心肌细胞中间丝纤维与染色质结构改变的联动关系(Bloom等.1996)，Maniotis等在牵张培养细胞模型上也证实整合素-细胞骨架-核形态变化间的联系[7]。很有意思的是，Ross等(1998)发现整合素是受体信号途径的必需环节，说明受体信号途径与机械感受信号传递途径间可能存在共同通路。
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(三)自分泌与旁分泌机制 机械刺激后心肌细胞内多种第二信使系统被活化(如IP3、游离Ca+、PKC等)，这一特征与生长因子诱导的细胞内信号改变相一致，提示自分泌-旁分泌功能可能是介导心肌细胞机械感受的一条重要机制，其中尤以血管紧张素II和内皮素受到重视[4]。应用细胞培养、放免分析及免疫电镜也证实牵张刺激后心肌细胞分泌了血管紧张素II并伴随有心肌肥大，受体拮抗剂可部分阻断牵张刺激诱导的心肌细胞肥大效应。但是，值得注意的是，晚近的体内、体外实验发现，血管紧张素II受体基因敲除大鼠心肌细胞在受到牵张刺激时仍发生了心肌肥大[8，9]。提示：自分泌与旁分泌机制在机械刺激心肌肥大病理过程中可能不是主要的，或不是唯一的；最为可能的是，由于自分泌和旁分泌的生长因子较多，抑制了血管紧张素II的作用，其它生长因子可能表现出更显著效应。另外，可能还有其它内分泌分子起作用如前列腺素等。
(四)氧自由基—— 一类新的机械传递子 近年来大量研究表明，活性氧作为第二信使激活转录因子调节基因表达可能是细胞对外环境刺激反应的普遍机制。真核细胞中的转录因子(NFκB)可以受到很多诱导剂激活，它们激活NF-κB均与H2O2生成这一共同通路有关。激活剂蛋白质-1(AP-1)与氧自由基的关系也受到极大关注(陈瑗等.1995)，这类发现改变了人们关于氧自由基是有害分子的传统观点，现已将其列为潜在的信号分子，受到了广泛的注意。细胞质膜外侧普遍存在氧化还原系统，如吡啶核甘酸氧化还原酶、过氧化物酶、多胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶等，其存在位点正好可以感受细胞外信号刺激，而且氧自由基具有生成快速、可在细胞内迅速扩散(H2O2、NO、CO等)、无需跨膜转导的特点。实验证明活性氧参与了磷脂酶C、酪氨酸激酶和蛋白激酶C的活化，与牵张刺激心肌细胞后的第二信息变化极为相似[4]，也发现H2O2介导了牵张刺激内皮细胞的基因表达[3](另见Hsieh等.1998),因此氧自由基也可能是心肌细胞机械感受机制中的一条重要通路，值得进一步探讨其意义。
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心肌细胞的机械感受功能的提出源于心肌肥大机制的研究。由于研究手段的限制，其进展缓慢，急待新的研究思路的出现。虽然心肌细胞机械感受的确切机制尚不明确，但人们对机械刺激后心肌细胞内生理、生化学改变及信号转导途径都获得了丰富的认识，这为心肌细胞机械感受机制的研究创造了较好的下游条件。与传统的受体跨膜信号传递模式相比，细胞机械感受机制可能更复杂，因为本文上述的四个方面的途径不可能是完全独立的。可应用分子牵拉的技术从细胞膜膜脂、膜蛋白(酶、离子通道、间质-整合素-细胞骨架等)的应力与生理反应关系着手探讨机械信号的跨膜传导机制;也可应用结构生物学的研究方法结合分子扭转技术探讨应力-活性结构/功能域变化的联系等；还可应用分子生物学技术探讨基因水平的机械感受机制,如分离机械反应元件[10],分离特异的转录因子。另外,在研究机械感受机制时,不应仅仅局限于形态学的刚性思维,正如气体分子被认定为信号分子的曲折历史一样,应广开思路,打破常规思维，大胆设想,而且要主动借鉴其它学科的研究进展,如植物学中的物理信号感受机理研究,突破本学科思维的藩篱。
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国家自然科学基金资助课题(39600041)
参考文献
1，Hu H,Sacks F. Stretch-activated ion channels in the heart. J Mol Cell Cardiol,1997,29∶1511～1523.
2，Yamazaki T,Komuro I,Kudoh S,et al. Role of ion channels and exchangers in mechanical stretch-induced cardiomyocyte hypertrophy. Circ Res,1998,82∶430～437.
3，Cheng JJ,Wung BS,Chao YJ,et al.Cyclic strain-induced reactive oxygen species involved in ICAM-1 gene induction in endothelial cells. Hypertention,1998,31125～31130.
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4，Sadoshima J,Izumo S. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress. Annu Rev Physiol,1997,59∶551～571.
5，Parsons JT. Integrin-mediated signalling: regulation by tyrosine kinases and small GTP-binding protein. Curr Opin Cell Biol,1996,8∶146～152.
6，Wilson E,Sudhir K,Ives HE. Mechanical strain of rat vascular smooth muscle cells is sensed by specific extracellular matrix/integrin interactions. J Clin Invest,1995,96∶2364～2374.
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7，Maniotis AJ,Chen CS,Ingber DE. Demonstration of mechanical connections between integrins,cytoskeletal filaments,and nucleoplasm that stabilize nuclear structure. PNAS,1997,94∶849～854.
8，Kudoh S,Komuro I,Hiroi Y,et al. Mechanical stretch induces hypertrophic responses in cardiac myocytes of angiotensin II type 1a receptor knockout mice. J Biol Chem,1998,273∶24037～24043.
9，Harada K,Komuro I,Hiroi Y,et al. Pressure overload induces cardiac hypertrophy in angiotensin II type 1a receptor knockout mice. Circulation,1998,97∶1952～1959.
10，Resnick N,Gimbrone JR MA. Hemodynamic forces are complex regulators of endothelial gene expression. FASEB J,1995,9∶874～882., 百拇医药