瘦素受体的研究进展
作者：吴坚 邹大进
单位：第二军医大学长海医院内分泌科,上海200433
关键词：瘦素受体；肥胖；胰岛素抵抗
生理科学进展000211 摘要 瘦素的体重调节作用是通过瘦素受体介导的。随着分子生物学技术的发展，已在受体的基因表达、结构、功能等方面取得了一些进展。肥胖患者常合并高胰岛素血症、胰岛素抵抗和瘦素抵抗，说明瘦素受体与肥胖及其相关疾病有着不可分割的联系。
学科分类号 R589.2；R333.6
瘦素(leptin)为肥胖(ob)基因的蛋白产物，是由脂肪组织分泌的循环激素，通过与中枢神经系统的瘦素受体(OB-R)直接结合来调节体内的能量平衡、脂肪贮存及某些内分泌功能，并参与造血与生殖。人类肥胖患者血中并不缺乏瘦素，相反存在高水平的瘦素，说明有瘦素抵抗，这似乎和2型糖尿病(DM)中与高胰岛素血症并行的胰岛素抵抗(IR)相一致，进一步引起了人们对OB-R结构的确定及分析瘦素信号转导途径方面的兴趣。
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一、OB-R的基因与表达
1995年，Tartaglia等[1]测得小鼠的OB-R mRNA呈单个带状，长度约5.1kb。后来又通过对糖尿病模型db/db小鼠的研究，发现小鼠的OB-R基因图中4号染色体的5.1cm间隔内包含有db位点，认为OB-R由db基因编码，同时这种小鼠存在高瘦素血症及瘦素抵抗，可能是由于OB-R缺陷造成的。比较正常小鼠及db/db小鼠基因编码的OB-R序列，发现db/db小鼠的OB-R胞内区的外显子内存在着单个核苷酸变异，由G变成T，产生一种异常的OB-R mRNA，经翻译生成胞内部分较短的OB-R，它可以同瘦素结合,但不能将信号传至胞内，发挥调节作用，从而确定了db/db小鼠的缺陷是在OB-R基因上，这就为OB-R在体重调节作用上的重要性提供了依据[2]。
Kielar等用分子生物学的方法检测人和啮齿动物机体各部位的OB-R mRNA，发现OB-R mRNA可在脑、心、胎盘、肝、肾、胰、脾、肌肉、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠、肾上腺中表达。OB-R可分为a、b、c、e、f等类型，其中OB-Re在许多组织中有相对高的表达，而OB-Ra、OB-Rc、OB-Rf在多种外周器官中选择性地表达，OB-Ra在体内表达最广泛，但在脉络丛中表达最高，OB-Rb在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、室旁核、外侧下丘脑核等核团上高度表达，而这些核团具有调节摄食及体重的功能，在一些外周组织如：心、肺、淋巴结、肾上腺髓质、肾髓质中也有表达。
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二、OB-R的结构与功能
(一)结构 1995年，Tartaglia等[1]克隆出OB-R，小鼠的OB-R是由894个氨基酸(aa)组成的蛋白多肽，是单个跨膜受体，其DNA序列以蛋氨酸开始，后跟一个典型的疏水信号肽序列。受体的胞外区为816个aa，具有Ⅰ类细胞因子受体家族的许多特征，与白介素-6(IL-6)受体的信号转导成分糖蛋白(gp130)、 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体和白血病因子(LIF)受体密切相关。gp130与OB-R的胞外区之间存在特征的保守的半胱氨酸残基(色氨酸-丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸)。OB-R的胞外区后紧跟着一个跨膜片段(23个aa)和一短的胞浆片段(34个aa)。人的相应的OB-R的aa序列与小鼠的OB-R有高度的同源性，胞外区有78%相同，胞内区有71%相同。两者的胞内区在最后5个残基上存在着高度保守性。人的cDNA编码了一个比小鼠OB-R的胞内区长得多的蛋白，由1165个aa组成。
人和鼠的OB-R有许多种形式，OB-R可分为长型(OB-RL)、短型(OB-RS)两种，两者的胞外长度一致。因为在许多C末端编码的外显子上有不同的RNA剪接，使OB-R胞内区的长度及aa序列组成不一样。OB-RS的胞内区为29～34个aa，它无信号转导功能，OB-a、c、e、f属于短型受体，其中OB-Re为最短的剪接体，缺少跨膜片段，是分泌型受体。OB-RL的胞内区为302～303个aa，主要为OB-Rb，有信号转导功能，是最主要的功能受体。
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(二)功能 OB-R的主要生理功能是与瘦素结合,使瘦素发挥调节体内的能量平衡、脂肪贮存等生理作用，且参与瘦素的自分泌调节，并参与瘦素的除调节能量外的其它方面如代谢、生殖、造血等功能。OB-R的不同剪接体在中枢及外周组织中有选择地表达，瘦素与这些组织中的OB-R结合后具有不同的功能。例如：1.对中枢的作用：(1)瘦素可通过类胰高血糖素肽-1(Glp-1)神经元上的OB-RL来减少摄食和体重；(2)OB-R在下丘脑几个核团上的表达说明多个神经元的亚型为瘦素作用的靶器官。内阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)基因的产物被认为对进食行为有影响，而下丘脑的POMC神经元和POMC基因的产物为瘦素发生作用的信号通路中的一部分[3]。2.对外周的作用：(1)肾上腺素通过不同的机制有潜在的导致厌食作用，引起体重下降，瘦素可通过肾上腺髓质上的OB-Ra直接作用于分泌肾上腺素的细胞，介导瘦素减少体重的作用；(2)OB-R在造血组织中表达，对造血早期及免疫系统的发育起重要作用。瘦素可有效刺激卵黄囊细胞及胎儿肝细胞的增殖与分化，直接刺激造血母细胞，提高巨噬细胞及粒细胞菌落的数量，瘦素与红细胞生成素协同作用使红髓发育生长[4]；(3)OB-R尤其OB-RS大量存在于人的卵巢粒层。卵泡膜细胞上，卵泡液中存在的瘦素可阻止促黄体激素(LH)诱发的雌二醇的产生，提示瘦素对卵巢有直接作用，影响生殖生育能力；(4)通过胎盘及胎儿的软骨、肺、脉络丛等一些组织中的瘦素及OB-R基因的表达，瘦素起旁分泌及内分泌的作用，影响胎儿的生长、发育。
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三、OB-R与瘦素抵抗
近年来人们对ob/ob及db/db小鼠模型的研究表明，其肥胖是由于ob基因及OB-R基因突变的结果，从而导致了此两型小鼠肥胖、食欲亢进、能量消耗减少、血糖血脂异常、不育症。亦有报道人类由于瘦素基因变异，导致瘦素缺乏或OB-R由于缺少跨膜或胞内片段发生OB-R纯合子变异，出现肥胖。但有报道认为2型DM肥胖家族的隐性遗传与一些候选基因如瘦素基因、OB-R基因、β 3-肾上腺素能受体(β 3-AR)基因等缺乏联系。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS20)调查表明[5]：在人类尚未发现肥胖者ob基因或OB-R基因存在着有意义的突变。同正常人一样肥胖及DM患者血中瘦素浓度与体重指数(BMI)成正相关，因而大多数肥胖患者血中的瘦素水平很高，并不是缺乏瘦素，而是存在着高瘦素血症，可能有瘦素抵抗。
瘦素抵抗发生的可能机制为：(1)瘦素从血运输到脑中的通道发生障碍。在db/db小鼠模型中，OB-R的胞外片段Tyr763发生突变，脑脊液中的瘦素为血浆中瘦素浓度的1/10，但肥胖及瘦的小鼠的脑脊液中瘦素水平无明显区别，提示瘦素抵抗可能为瘦素在肥胖个体内的中枢转运有缺陷，瘦素进入脑脊液中不通过OB-R介导，可能是血中的瘦素受饱和影响不能持续进入脑脊液中。(2)瘦素抵抗可能与血清中某种瘦素的结合成分有关。此成分分子量为450kD，血清中的瘦素与瘦素结合成分的量有一可逆转的联系，瘦素与这种血清成分的结合可以减弱对瘦素的生理性反应[6]。(3)另一种可能性较小的解释为：有相当多的人可能有OB-R基因的许多表型，从而产生了具有不同信号转导功能的受体。(4)也许瘦素抵抗是瘦素信号转导通路缺陷的结果。有人报道：将人的OB-R的胞浆内片段的Tyr986被Phe替代，在下丘脑被STAT3活化的基因转录就会减弱，从而降低了介导瘦素活动的作用，引起瘦素抵抗[7]。(5)瘦素抵抗可能为OB-R的下游缺陷即受体后的缺陷。如果将Zucker肥胖型大鼠(遗传性肥胖-fa/fa)OB-R上的Gln269被Pro代替，这个肥胖表型不仅导致OB-R在细胞表面表达下降，而且存在受体后结合的机能障碍，从而干扰随后的信号，导致瘦素抵抗[8]。
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四、OB-R与肥胖、胰岛素抵抗的关系及治疗前景
许多流行病学资料表明，肥胖者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症，可伴随着胰岛素受体后缺陷所致的IR。他们之间的关系又是如何呢? Widjaja等的研究显示[5]：血浆瘦素与人的性别、BMI、空腹胰岛素浓度有关。有研究表明在小鼠中可能存在着脂肪-胰岛素轴：胰岛素及胰高血糖素发出信号给脂肪细胞，使其释放瘦素，瘦素与来自胰腺上分泌胰岛素及胰高血糖素的细胞上的OB-R结合，可能通过激活胰岛β细胞上的ATP敏感K+通道，减少依赖Ca2+的蛋白激酶(PKC)的活动，抑制空腹及糖引发的胰岛素的分泌，尤其是第一阶段的胰岛素分泌，使胰岛素储存脂肪作用减低，从而诱发IR，促进2型DM的发展，说明瘦素可能有对抗胰岛素的作用[9]。但有人用生理剂量的瘦素直接作用于小鼠胰岛β细胞上的OB-Ra及OB-Rb，能激发基础性的胰岛素分泌，认为此与肥胖患者的空腹高胰岛素血症有关。NPY是下丘脑分泌的一种激素，为一“开胃因子”，能增加摄食，减低能量消耗。给大鼠侧脑室注射外源性瘦素，下丘脑分泌NPY减少，动物摄食量减少。Erickson 等利用基因敲除(knockout)技术进行研究认为瘦素的中枢作用是通过NPY介导的[10]。瘦素缺乏(瘦素基因变异)及瘦素作用障碍(OB-R缺陷)使下丘脑分泌NPY升高，导致高胰岛素血症、高皮质醇血症，使机体内的脂肪增多，肌肉内发生IR；另外，高胰岛素血症和高皮质醇血症会引起瘦素的过度分泌，导致高瘦素血症及瘦素抵抗，若存在瘦素作用障碍(OB-R缺陷)，NPY水平不下降，不能抑制胰岛素的分泌，又导致高胰岛素血症，IR、肥胖、DM，如此形成了恶性循环[11]。总之，在这些环节中，瘦素及OB-R起关键的作用。有人对于与瘦素及OB-R有关的肥胖疾病的治疗认为可以做下列几种尝试：(1)瘦素从血中到脑脊液中出现障碍，如果血中升高的瘦素能到达中枢神经系统，肥胖个体的中枢神经系统的组织也能对瘦素敏感。需发明一种OB-R激动剂，它能使瘦素自由通过血脑屏障，这在治疗上有重要意义[2]。(2)用CL316243，一种β3-AR的激动剂，可减少与饮食和年龄相关的肥胖大鼠血中瘦素的水平，但对于Zucker大鼠无作用。(3)瘦素有抑制胰岛素分泌及拮抗胰岛素对于肝及脂肪组织的作用，瘦素就有可能同肿瘤坏死因子α(TNF-α)协同作用，参与肥胖、IR及2型DM的治疗。(4)睫状神经营养因子(CNTF)受体的亚基与OB-R有相同的序列，也位于小鼠调节能量平衡的下丘脑的一些核团上，可以改善ob/ob小鼠的与瘦素缺陷相关的肥胖、贪食、高胰岛素血症。但它与瘦素不同，它能减少db/db小鼠与ob相关的表型，可以治疗瘦素抵抗引起的肥胖。
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OB-R对于体重调节的作用还有许多尚待解决的问题：(1)确定受体发生信号转导的细胞表型是很重要的。有可能瘦素在下丘脑部位只直接与小部分神经元上的OB-R结合，然后触发这些小部分的细胞群，将瘦素信息传递到大量的组织中，影响食欲、代谢及营养分配；也有可能外周组织中有大量的OB-RL存在，在这些位点上的受体的直接触发对于瘦素的功能非常重要。(2)通过OB-RL中介的信号转导的胞内区是很令人感兴趣的。虽然，已经了解了一些OB-R的信号转导途径，但需确定这些信号中的哪一个，对于调节体重最重要。OB-R能激活STAT蛋白及启动子反应原件，这提示瘦素的结合能导致那些表达OB-RL的细胞上基因表达的变化。确定在相关细胞表型上瘦素诱发的基因及确定它们在调节体重上的作用，将使许多有关机体体重平衡的问题真相大白。(3)瘦素抵抗产生的机制的研究对于明白人类产生的肥胖的原因是极其有帮助的。揭示这些环节的秘密，并且发明出有效的药物来治疗肥胖，是一种激动人心的挑战。
参考文献
, 百拇医药
1，Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell, 1995, 83(7)∶ 1263～1271.
2，张继峰.肥胖基因的研究进展.生理科学进展，1998，29∶24～28.
3，Cheung CC, Clifton DK, Steiner RA, et al. Proopiomelanocortion neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus. Endocrinology, 1997, 138∶ 4489～4492.
4，Mikhail AA, Beck EX, Shafer A, et al. Leptin stimulates fetal and adult erythroid and myeloid development. Blood, 1997, 89∶1507～1512.
, 百拇医药
5，Widjaja A, Stratton IM, Horn R, et al.UKPDs/20: plasma leptin, obesity, and plasma insulin in type 2 diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82∶654～657.
6，Diamond FR, Eichler DC, Duckett G，et al. Demonstration of a leptin binding factor in human serum. Biochem Biophys Res Commun, 1997, 233∶818～822.
7，Carpenter LR, Farruggella TJ, Symes A, et al. Enhancing leptin response by preventing SH2-containing phosphatase 2 interaction with ob receptor. Proc Natl Acad Sci USA， 1998, 95∶6061～6066.
, http://www.100md.com
8，Crouse JA, Elliott GE, Burgess TL, et al. Altered cell surface expression and signaling of leptin receptors containing the fatty mutation. J Biol Chem, 1998, 273∶18365～18373.
9，Tanizawa Y, Okuya S, Ishihara H, et al.Direct stimulation of basal insulin secretion by physiological concentrations of leptin in pancreatic beta cells. Endocrinology, 1997, 138∶4513～4516.
10，Erikson J, Hollopeter G, Palmiter R. Attenuation of the obesity syndrome of ob/ob mice by the loss neuropeptide Y. Science, 1996, 274∶1704～1706.
11，Robner JE，Jeanrenaud E, Jeanrenaud B.Central nervous system and body weight regulation. Ann Endocrinol Paris, 1997, 58∶137～142., 百拇医药
单位：第二军医大学长海医院内分泌科,上海200433
关键词：瘦素受体；肥胖；胰岛素抵抗
生理科学进展000211 摘要 瘦素的体重调节作用是通过瘦素受体介导的。随着分子生物学技术的发展，已在受体的基因表达、结构、功能等方面取得了一些进展。肥胖患者常合并高胰岛素血症、胰岛素抵抗和瘦素抵抗，说明瘦素受体与肥胖及其相关疾病有着不可分割的联系。
学科分类号 R589.2；R333.6
瘦素(leptin)为肥胖(ob)基因的蛋白产物，是由脂肪组织分泌的循环激素，通过与中枢神经系统的瘦素受体(OB-R)直接结合来调节体内的能量平衡、脂肪贮存及某些内分泌功能，并参与造血与生殖。人类肥胖患者血中并不缺乏瘦素，相反存在高水平的瘦素，说明有瘦素抵抗，这似乎和2型糖尿病(DM)中与高胰岛素血症并行的胰岛素抵抗(IR)相一致，进一步引起了人们对OB-R结构的确定及分析瘦素信号转导途径方面的兴趣。
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一、OB-R的基因与表达
1995年，Tartaglia等[1]测得小鼠的OB-R mRNA呈单个带状，长度约5.1kb。后来又通过对糖尿病模型db/db小鼠的研究，发现小鼠的OB-R基因图中4号染色体的5.1cm间隔内包含有db位点，认为OB-R由db基因编码，同时这种小鼠存在高瘦素血症及瘦素抵抗，可能是由于OB-R缺陷造成的。比较正常小鼠及db/db小鼠基因编码的OB-R序列，发现db/db小鼠的OB-R胞内区的外显子内存在着单个核苷酸变异，由G变成T，产生一种异常的OB-R mRNA，经翻译生成胞内部分较短的OB-R，它可以同瘦素结合,但不能将信号传至胞内，发挥调节作用，从而确定了db/db小鼠的缺陷是在OB-R基因上，这就为OB-R在体重调节作用上的重要性提供了依据[2]。
Kielar等用分子生物学的方法检测人和啮齿动物机体各部位的OB-R mRNA，发现OB-R mRNA可在脑、心、胎盘、肝、肾、胰、脾、肌肉、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠、肾上腺中表达。OB-R可分为a、b、c、e、f等类型，其中OB-Re在许多组织中有相对高的表达，而OB-Ra、OB-Rc、OB-Rf在多种外周器官中选择性地表达，OB-Ra在体内表达最广泛，但在脉络丛中表达最高，OB-Rb在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、室旁核、外侧下丘脑核等核团上高度表达，而这些核团具有调节摄食及体重的功能，在一些外周组织如：心、肺、淋巴结、肾上腺髓质、肾髓质中也有表达。
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二、OB-R的结构与功能
(一)结构 1995年，Tartaglia等[1]克隆出OB-R，小鼠的OB-R是由894个氨基酸(aa)组成的蛋白多肽，是单个跨膜受体，其DNA序列以蛋氨酸开始，后跟一个典型的疏水信号肽序列。受体的胞外区为816个aa，具有Ⅰ类细胞因子受体家族的许多特征，与白介素-6(IL-6)受体的信号转导成分糖蛋白(gp130)、 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体和白血病因子(LIF)受体密切相关。gp130与OB-R的胞外区之间存在特征的保守的半胱氨酸残基(色氨酸-丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸)。OB-R的胞外区后紧跟着一个跨膜片段(23个aa)和一短的胞浆片段(34个aa)。人的相应的OB-R的aa序列与小鼠的OB-R有高度的同源性，胞外区有78%相同，胞内区有71%相同。两者的胞内区在最后5个残基上存在着高度保守性。人的cDNA编码了一个比小鼠OB-R的胞内区长得多的蛋白，由1165个aa组成。
人和鼠的OB-R有许多种形式，OB-R可分为长型(OB-RL)、短型(OB-RS)两种，两者的胞外长度一致。因为在许多C末端编码的外显子上有不同的RNA剪接，使OB-R胞内区的长度及aa序列组成不一样。OB-RS的胞内区为29～34个aa，它无信号转导功能，OB-a、c、e、f属于短型受体，其中OB-Re为最短的剪接体，缺少跨膜片段，是分泌型受体。OB-RL的胞内区为302～303个aa，主要为OB-Rb，有信号转导功能，是最主要的功能受体。
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(二)功能 OB-R的主要生理功能是与瘦素结合,使瘦素发挥调节体内的能量平衡、脂肪贮存等生理作用，且参与瘦素的自分泌调节，并参与瘦素的除调节能量外的其它方面如代谢、生殖、造血等功能。OB-R的不同剪接体在中枢及外周组织中有选择地表达，瘦素与这些组织中的OB-R结合后具有不同的功能。例如：1.对中枢的作用：(1)瘦素可通过类胰高血糖素肽-1(Glp-1)神经元上的OB-RL来减少摄食和体重；(2)OB-R在下丘脑几个核团上的表达说明多个神经元的亚型为瘦素作用的靶器官。内阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)基因的产物被认为对进食行为有影响，而下丘脑的POMC神经元和POMC基因的产物为瘦素发生作用的信号通路中的一部分[3]。2.对外周的作用：(1)肾上腺素通过不同的机制有潜在的导致厌食作用，引起体重下降，瘦素可通过肾上腺髓质上的OB-Ra直接作用于分泌肾上腺素的细胞，介导瘦素减少体重的作用；(2)OB-R在造血组织中表达，对造血早期及免疫系统的发育起重要作用。瘦素可有效刺激卵黄囊细胞及胎儿肝细胞的增殖与分化，直接刺激造血母细胞，提高巨噬细胞及粒细胞菌落的数量，瘦素与红细胞生成素协同作用使红髓发育生长[4]；(3)OB-R尤其OB-RS大量存在于人的卵巢粒层。卵泡膜细胞上，卵泡液中存在的瘦素可阻止促黄体激素(LH)诱发的雌二醇的产生，提示瘦素对卵巢有直接作用，影响生殖生育能力；(4)通过胎盘及胎儿的软骨、肺、脉络丛等一些组织中的瘦素及OB-R基因的表达，瘦素起旁分泌及内分泌的作用，影响胎儿的生长、发育。
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三、OB-R与瘦素抵抗
近年来人们对ob/ob及db/db小鼠模型的研究表明，其肥胖是由于ob基因及OB-R基因突变的结果，从而导致了此两型小鼠肥胖、食欲亢进、能量消耗减少、血糖血脂异常、不育症。亦有报道人类由于瘦素基因变异，导致瘦素缺乏或OB-R由于缺少跨膜或胞内片段发生OB-R纯合子变异，出现肥胖。但有报道认为2型DM肥胖家族的隐性遗传与一些候选基因如瘦素基因、OB-R基因、β 3-肾上腺素能受体(β 3-AR)基因等缺乏联系。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS20)调查表明[5]：在人类尚未发现肥胖者ob基因或OB-R基因存在着有意义的突变。同正常人一样肥胖及DM患者血中瘦素浓度与体重指数(BMI)成正相关，因而大多数肥胖患者血中的瘦素水平很高，并不是缺乏瘦素，而是存在着高瘦素血症，可能有瘦素抵抗。
瘦素抵抗发生的可能机制为：(1)瘦素从血运输到脑中的通道发生障碍。在db/db小鼠模型中，OB-R的胞外片段Tyr763发生突变，脑脊液中的瘦素为血浆中瘦素浓度的1/10，但肥胖及瘦的小鼠的脑脊液中瘦素水平无明显区别，提示瘦素抵抗可能为瘦素在肥胖个体内的中枢转运有缺陷，瘦素进入脑脊液中不通过OB-R介导，可能是血中的瘦素受饱和影响不能持续进入脑脊液中。(2)瘦素抵抗可能与血清中某种瘦素的结合成分有关。此成分分子量为450kD，血清中的瘦素与瘦素结合成分的量有一可逆转的联系，瘦素与这种血清成分的结合可以减弱对瘦素的生理性反应[6]。(3)另一种可能性较小的解释为：有相当多的人可能有OB-R基因的许多表型，从而产生了具有不同信号转导功能的受体。(4)也许瘦素抵抗是瘦素信号转导通路缺陷的结果。有人报道：将人的OB-R的胞浆内片段的Tyr986被Phe替代，在下丘脑被STAT3活化的基因转录就会减弱，从而降低了介导瘦素活动的作用，引起瘦素抵抗[7]。(5)瘦素抵抗可能为OB-R的下游缺陷即受体后的缺陷。如果将Zucker肥胖型大鼠(遗传性肥胖-fa/fa)OB-R上的Gln269被Pro代替，这个肥胖表型不仅导致OB-R在细胞表面表达下降，而且存在受体后结合的机能障碍，从而干扰随后的信号，导致瘦素抵抗[8]。
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四、OB-R与肥胖、胰岛素抵抗的关系及治疗前景
许多流行病学资料表明，肥胖者常合并高胰岛素血症和高瘦素血症，可伴随着胰岛素受体后缺陷所致的IR。他们之间的关系又是如何呢? Widjaja等的研究显示[5]：血浆瘦素与人的性别、BMI、空腹胰岛素浓度有关。有研究表明在小鼠中可能存在着脂肪-胰岛素轴：胰岛素及胰高血糖素发出信号给脂肪细胞，使其释放瘦素，瘦素与来自胰腺上分泌胰岛素及胰高血糖素的细胞上的OB-R结合，可能通过激活胰岛β细胞上的ATP敏感K+通道，减少依赖Ca2+的蛋白激酶(PKC)的活动，抑制空腹及糖引发的胰岛素的分泌，尤其是第一阶段的胰岛素分泌，使胰岛素储存脂肪作用减低，从而诱发IR，促进2型DM的发展，说明瘦素可能有对抗胰岛素的作用[9]。但有人用生理剂量的瘦素直接作用于小鼠胰岛β细胞上的OB-Ra及OB-Rb，能激发基础性的胰岛素分泌，认为此与肥胖患者的空腹高胰岛素血症有关。NPY是下丘脑分泌的一种激素，为一“开胃因子”，能增加摄食，减低能量消耗。给大鼠侧脑室注射外源性瘦素，下丘脑分泌NPY减少，动物摄食量减少。Erickson 等利用基因敲除(knockout)技术进行研究认为瘦素的中枢作用是通过NPY介导的[10]。瘦素缺乏(瘦素基因变异)及瘦素作用障碍(OB-R缺陷)使下丘脑分泌NPY升高，导致高胰岛素血症、高皮质醇血症，使机体内的脂肪增多，肌肉内发生IR；另外，高胰岛素血症和高皮质醇血症会引起瘦素的过度分泌，导致高瘦素血症及瘦素抵抗，若存在瘦素作用障碍(OB-R缺陷)，NPY水平不下降，不能抑制胰岛素的分泌，又导致高胰岛素血症，IR、肥胖、DM，如此形成了恶性循环[11]。总之，在这些环节中，瘦素及OB-R起关键的作用。有人对于与瘦素及OB-R有关的肥胖疾病的治疗认为可以做下列几种尝试：(1)瘦素从血中到脑脊液中出现障碍，如果血中升高的瘦素能到达中枢神经系统，肥胖个体的中枢神经系统的组织也能对瘦素敏感。需发明一种OB-R激动剂，它能使瘦素自由通过血脑屏障，这在治疗上有重要意义[2]。(2)用CL316243，一种β3-AR的激动剂，可减少与饮食和年龄相关的肥胖大鼠血中瘦素的水平，但对于Zucker大鼠无作用。(3)瘦素有抑制胰岛素分泌及拮抗胰岛素对于肝及脂肪组织的作用，瘦素就有可能同肿瘤坏死因子α(TNF-α)协同作用，参与肥胖、IR及2型DM的治疗。(4)睫状神经营养因子(CNTF)受体的亚基与OB-R有相同的序列，也位于小鼠调节能量平衡的下丘脑的一些核团上，可以改善ob/ob小鼠的与瘦素缺陷相关的肥胖、贪食、高胰岛素血症。但它与瘦素不同，它能减少db/db小鼠与ob相关的表型，可以治疗瘦素抵抗引起的肥胖。
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OB-R对于体重调节的作用还有许多尚待解决的问题：(1)确定受体发生信号转导的细胞表型是很重要的。有可能瘦素在下丘脑部位只直接与小部分神经元上的OB-R结合，然后触发这些小部分的细胞群，将瘦素信息传递到大量的组织中，影响食欲、代谢及营养分配；也有可能外周组织中有大量的OB-RL存在，在这些位点上的受体的直接触发对于瘦素的功能非常重要。(2)通过OB-RL中介的信号转导的胞内区是很令人感兴趣的。虽然，已经了解了一些OB-R的信号转导途径，但需确定这些信号中的哪一个，对于调节体重最重要。OB-R能激活STAT蛋白及启动子反应原件，这提示瘦素的结合能导致那些表达OB-RL的细胞上基因表达的变化。确定在相关细胞表型上瘦素诱发的基因及确定它们在调节体重上的作用，将使许多有关机体体重平衡的问题真相大白。(3)瘦素抵抗产生的机制的研究对于明白人类产生的肥胖的原因是极其有帮助的。揭示这些环节的秘密，并且发明出有效的药物来治疗肥胖，是一种激动人心的挑战。
参考文献
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1，Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell, 1995, 83(7)∶ 1263～1271.
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