肟类对急性有机磷中毒解毒机制的研究进展
作者：张建余 赵金垣
单位：赵金垣 100083 北京医科大学第三临床医学院职业病研究中心；张建余 重庆市职业病防治院 北京医科大学第三临床医学院
关键词：
肟类对急性有机磷中毒解毒机制的研究进展 自1941年发现有机磷化合物(OPC)对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有抑制作用以来，肟类药物(oximes)就被作为AChE重活化剂应用，它们与阿托品联合应用已成为急性有机磷中毒(AOPP)解毒治疗的核心。由于OPC可使受抑制的AChE“老化”(即脱烷基化)，而肟类对“老化”酶无重活化作用，故多认为在AOPP后72小时无需再用，对能迅速发生“老化”的甲基类OPC中毒，如乐果、敌敌畏、索曼、沙林等，则更主张不用或少用。但临床发现:甲基类OPC中毒时，肟类治疗仍明显有效；重度中毒时，延长肟类治疗时间(>72小时)，可使不少危重患者得以恢复。有研究表明：肟类还具有AChE重活化作用之外的解毒效应，也称“非AChE重活化效应”。现就近年来国外在此领域的研究进展作一简要综述，以助临床应用。
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一、非AChE重活化效应的发现
1965年即有学者发现：肟类在治疗索曼中毒时，可能存在AChE重活化作用以外的解毒效应，称为“直接效应”[1]。1989年,Hamilton等[2]实验中发现：用5倍LD50的索曼或5倍LD50的塔崩(tabun)给恒河猴肌注染毒后，立即给安定(0.2 mg/kg，iv)，15秒后再给阿托品(0.5 mg/kg，im)和双吡啶单肟[[1-(((4-[aminocarbonyl]pyridinio)methoxy)methyl)-2-[(hydroxyimino)methyl]pyridinium dichloride,HI-6]50 mg/kg，im]，动物全部存活，但血液AChE活力却并未明显恢复。提示HI-6的治疗作用可能与AChE重活化以外的机制有关。1992年，Van Helden 等[1，3]用大鼠和狨猴分别实验，也得到相似结果。嗣后的研究显示：常用的肟类如双复磷(toxogonin or obidoxime L
H6 or DMO4)、磺磷定(pralidoxime methanesulfonate,P-2S)、双吡啶双肟[1-(((4-[aminocrbonyl]pyridinio)methoxy)methyl)-2,4-bis((hydroxyimino)methyl)pyridinium diiodide,HL
-7]等也均有这种治疗作用，因与AChE重活化无关，故称为“非AChE重活化效应”[3，4]。
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二、对动物模型非AChE重活化效应的研究
为了明确肟类对致死量OPC中毒动物体内的药理作用，学者们采用两种动物实验模型进行了研究。
实验模型Ⅰ：曾有实验显示，给大鼠肌注致死量索曼后3小时，99%以上的AChE已发生“老化”[5]。因此，用3倍LD50的索曼给大鼠肌注染毒后立即给予阿托品，使其迅速阿托品化，同时采用人工机械通气维持呼吸，3小时后再给HI-6治疗，并立即停止人工机械通气，仍见大鼠恢复自主呼吸，且≥24小时的存活率可达50%～60%(生理盐水治疗对照组大鼠在10分钟内全部死亡),此时见HI-6治疗后存活大鼠的脑、膈肌AChE活力 并未恢复。因此推测：大鼠获得存活的重要原因与HI-6的非AChE重活化效应有关[3]。由于此模型从索曼染毒至HI-6治疗尚有3小时的时间间隔，可能存在神经突触的适应过程。因此，需用下一模型作非AChE重活化效应的进一步证实[6]。
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实验模型Ⅱ：选用丁烯沙林(crotylsarin)给大鼠染毒，也进行阿托品化治疗和人工机械通气维持。丁烯沙林也是常用于制作动物模型的OPC，它不仅抑制AChE活力的速度远快于索曼，而且还具有更强的大脑呼吸中枢神经传导和膈肌神经肌肉传导(neuromuscular transmission,NMT)的抑制作用。用3倍LD50的丁烯沙林染毒大鼠后5分钟，给予HI-6治疗，投药10分钟后停止人工机械通气。尽管血液、脑和膈肌三种组织的AChE活力均未恢复，但仍有50%的大鼠存活；而用生理盐水替代HI-6治疗的大鼠，则在5分钟内全部死亡[6]。此结果明显提示：HI-6可能具有恢复呼吸中枢神经传导和膈肌NMT功能的重要药理作用[6，7]。
Van Helden等[3，4]用实验模型Ⅱ进行了常用的肟类药物疗效的研究。结果发现HI-6、HL
-7、P-2s和DMO4等均可使治疗组大鼠的存活时间明显延长，虽则血液中AChE活力未见明显恢复。各种肟类的最佳疗效仅与它们各自的最适剂量相关，如HI-6剂量为56.6～66.0 mg/kg时疗效最佳，HL
-7则在56.6 mg/kg时疗效最好，DMO4则以28.3 mg/kg时疗效最佳等；而和它们的药代动力学、恢复NMT的效力、与毒蕈碱(muscarine,M)受体的亲和力等关系不明显[4，6]。
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上述研究提示：HI-6及常用的肟类，确实具有非AChE重活化效应，此效应的关键作用是在致死性OPC中毒所致AChE活力受严重抑制而难以维持生存的时刻，可迅速而充分地恢复大脑呼吸中枢神经传导和呼吸肌NMT的功能，从而确保中毒动物得以生存[6]。
三、非AChE重活化效应的药理机制研究
为探讨肟类恢复呼吸中枢神经传导和呼吸肌NMT功能的药理机制，进行了大量的离体实验研究，并已获较清楚的认识。
1.中枢效应机制：1994年，Melchers等[8]用大鼠脑海马薄片(hippocampal slices)离体标本，进行了HI-6的脑内非AChE重活化效应机制的研究。结果发现：AChE受到不可逆抑制时，可导致穿入通道诱发电位(perforant path-evoked)总体峰波幅降低，HI-6则可有效地使总体峰波幅回升。由于M受体阻滞剂阿托品、烟碱(nicotine,N)受体阻滞剂美加明(mecamylamine)、M和N受体复合阻滞剂三碘季铵酚(gallamine)等3种药物均不具有这种作用，提示上述作用并非直接调节胆碱能受体的效应。另有研究认为：HI-6的这种作用可能与干预中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的活性有关。应用GABA受体的激动剂蝇蕈醇(muscimol)可引起呼吸抑制，HI-6则可阻断蝇蕈醇对GABA受体的激动作用，从而解除呼吸抑制。故推测HI-6对GABA受体活性的阻断作用，可能是恢复呼吸中枢功能的机制之一[9]。当GABA递质效应减弱后，中枢兴奋递质如N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)的效应可获增加，从而使中枢神经的乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)释放量减少[6]。已有研究表明：应用非竞争性NMDA受体阻滞剂MK-801((+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptan-5，10-imine maleate)，使NMDA效应减弱后，可使大脑皮质和海马回的ACh释放增加；给予HI-6后，可抵消MK-801的阻滞作用，使NMDA递质效应重获增强[10，11]。由此可见：肟类的非AChE重活化效应的中枢作用机制可能是通过调节GABA或NMDA递质效应来解除呼吸中枢的抑制，并能减少脑内ACh释放[6]。
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2.周围效应机制：为明确丁烯沙林中毒后，AChE活力持续受抑制、肟类迅速恢复呼吸肌NMT功能的作用机制，进行了大鼠膈神经-膈肌离体标本的实验研究：采取模拟大鼠体内生理环境，选用4种不同类别的药物使膈神经膈肌NMT发生衰竭(即对频率为40 Hz、每次持续10秒钟、间歇0.2秒的直流电刺激失去强直收缩能力)。选用的4种药物是:丁烯沙林、N受体促进剂烟碱、M受体促进剂氧化震颤素(oxotremorine)、N和M受体复合促进剂碳酰胆碱(carbachol)。给予HI-6治疗，能使由上述药物引起的NMT衰竭均得到明显恢复；给予N和M受体复合阻滞剂三碘季铵酚，则可恢复由丁烯沙林和碳酰胆碱引起的NMT衰竭；给予N受体阻滞剂美加明，仅能恢复由丁烯沙林引起的NMT衰竭；给予另一种N受体阻滞剂箭毒(curare)治疗，则由4种药物引起的NMT衰竭均未得到恢复。所有的恢复过程，均未发生AChE重活化效应。此研究表明：HI-6恢复呼吸肌NMT功能的作用机制可能是：(1)阻滞M和N受体活性；(2)阻滞N受体的离子通道[12，13]。生化实验显示：丁烯沙林能使上述膈神经-膈肌标本的游离终板3H-ACh释放增加，给予HI-6或三碘季铵酚则可阻断，并使3H-ACh释放减少[14]。电生理研究表明：丁烯沙林染毒大鼠的膈神经-膈肌离体标本，因神经末梢处AChE已受明显抑制，故用25 Hz高频直流电刺激膈神经时，可见ACh在突触间隙的含量明显增加、终板电位明显增强；给予HI-6和美加明，突触间隙的ACh含量明显减少、终板电位明显减弱；给予箭毒治疗，仅见微终板电位减弱，而ACh含量和终板电位无明显变化。这表明HI-6不仅具有抑制突触释放ACh的作用，还能通过阻滞N受体离子通道，产生突触后抑制效应[6]。
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四、小结
大量的动物实验研究已基本探明：肟类的非AChE重活化效应的药理机制，现可归纳为以下3点：(1)抑制中枢和周围胆碱能神经突触ACh释放，产生突触前抑制效应。这一作用可能最重要，因为在AOPP时，AChE受抑制后而引起的ACh在突触间隙的积聚，是产生中毒症状、导致死亡的主要原因[15，16]。(2)与中枢和周围神经突触的M受体结合产生变构效应。它的作用为降低M受体对ACh的敏感性，并可以反馈调控ACh的释放[6]。(3)与离子通道有关的N受体效应，产生突触后抑制，以保护突触后细胞，使之对ACh的敏感性降低[6]。
肟类的非AChE重活化效应的发现及药理机制的探明，对AOPP的治疗具有非常重要的临床意义，将会更新目前对肟类的认识。按分子结构可将肟类分为二类：(1)单肟类如HI-6、P-2S、解磷定(pyraloxime methiodide,PAM-I)、氯磷定(pyraloxime methlchloride,PAM-Cl)等；(2)双肟类如HL
-7、DMO4等[1，17，18]。大量研究已经证明：两类肟类均具有非AChE重活化效应，它能迅速而充分地恢复已衰竭的呼吸中枢神经传导和呼吸肌NMT功能，使OPC中毒动物存活，从而避开了AChE“老化”这一迄今无法解决的难题[6]。目前国内最常用的PAM-I和PAM-Cl亦属单肟类，故也应该具有非AChE重活化效应。因此建议，在救治AOPP过程中，均应高度重视肟类的应用，并进行非AChE重活化效应的临床疗效研究。预计此效应的深入研究，可能将引导出新的干预手段，寻找到比肟类疗效更好、毒性更低的OPC的解毒药物。
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本文为国家“九五”科技攻关课题
参考文献
1.Van Helden HPM,De Lange J,Busker RW,et al.Therapy of organophosphate poisoning in the rat by direct effects of oximes unrelated to ChE-reactivation.Arch Toxicol,1991,65:586～593.
2.Hamilton MG,Lundy PM.HI-6 therapy of soman and tabun poisoning in primats and rodents.Arch Toxicol,1989，63:144～149.
3.Van Helden HPM,Van Der Wiel HJ,De Lange J,et al.Therapeutic efficacy of HI-6 in soman poisoned marmoset monkeys.Toxicol Appl Pharmacol,1992,115:50～56.
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4.Van Helden HPM,Van Der Wiel HJ,Zijlstra JJ,et al.Comparison of the therapeutic effects and pharmacokinetics of HI-6,HL
-7,HGG-12,HGG-42,and obidoxime following non-reactivatable acetylcholinesterase inhibition in rats.Arch Toxicol,1994,68:224～230.
5.Van Dongen CJ,Elskamp RM,De Jong LPA.Influence of artopine upon reativation and aging of rat and human erythrocyte acetylcholinesterase inhibited by soman.Biochem Pharmacol,1987,36:1167～1169.
, 百拇医药
6.Herman PM,Van Helden RW,Busker BPC,et al.Pharmcolgical effects of oximes:how relvant are they? Arch Toxicol,1996,70:779～786.
7.Busker RW,Zijlstra JJ,Van Der Wiel HJ,et al.Organophosphate poisoning:a model to test therapeutic effects of oximes other than acetylcholinesterase reactivation in the rat.Toxicol,1991,69:331～344.
8.Melchers BPC,Van Der Laaken AL,Busker RW,et al.Nonreactivating effects of HI-6 on hippocampal neurotransmission.Arch Toxicol,1994,69:118～126.
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9.Smid K,Bohmer G,Gebauer K.GABA receptor mediated fast synaptic inhibition in the rabbit brain stem.Acta Physiol Scand,1991,142:411～417.
10.Hasegawa M,Kinoshita H,Amano M,et al.MK-801 increases endogenous acetylcholine release in the rat parietal cortex:a study using brain microdialysis.Neurosci Lett,1993,150:53～56.
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12.Maxwell DM,Koplovitz I.Effect of endogenous carboxylesterase on HI-6 protection against soman toxicity.J Pharm Exp Ther,1990,254:440～444.
13.Melchers BPC,Van Der Lasken AL.On the mechanism of spontaneous recovery of neuromuscular transmission after acetylcholinesterase inhibition in the rat neuromuscular junction.Brain Res,1991,563:49～56.
14.Wessler I,Kilbinger H.Release of 3 H-acetylcholine from a modified rat phrenic nerve-hemidiaphragm preparation.Arch Pharmacol,1986,334:357～364.
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15.Marrs TC.Organophosphate poisoning.Pharmacol Ther,1993,58:51～56.
16.Sidell FR,Borak J.Chemical warfare agents:II,Nerve agents.Ann Emerg Med,1992,21:864～871.
17.Franz W,Thomas K,Ladislaus S.Effect of atropine and bispyridinium oximes on respiratory and circulatory function in guinea-pigs poisoned by sarin.Toxicol,1995,95:123～133.
18.赵克健主编.中国化学药品大全.北京：新时代出版社，1990.815～816.
收稿：1998-01-19
修回：1998-03-24, 百拇医药
单位：赵金垣 100083 北京医科大学第三临床医学院职业病研究中心；张建余 重庆市职业病防治院 北京医科大学第三临床医学院
关键词：
肟类对急性有机磷中毒解毒机制的研究进展 自1941年发现有机磷化合物(OPC)对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有抑制作用以来，肟类药物(oximes)就被作为AChE重活化剂应用，它们与阿托品联合应用已成为急性有机磷中毒(AOPP)解毒治疗的核心。由于OPC可使受抑制的AChE“老化”(即脱烷基化)，而肟类对“老化”酶无重活化作用，故多认为在AOPP后72小时无需再用，对能迅速发生“老化”的甲基类OPC中毒，如乐果、敌敌畏、索曼、沙林等，则更主张不用或少用。但临床发现:甲基类OPC中毒时，肟类治疗仍明显有效；重度中毒时，延长肟类治疗时间(>72小时)，可使不少危重患者得以恢复。有研究表明：肟类还具有AChE重活化作用之外的解毒效应，也称“非AChE重活化效应”。现就近年来国外在此领域的研究进展作一简要综述，以助临床应用。
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一、非AChE重活化效应的发现
1965年即有学者发现：肟类在治疗索曼中毒时，可能存在AChE重活化作用以外的解毒效应，称为“直接效应”[1]。1989年,Hamilton等[2]实验中发现：用5倍LD50的索曼或5倍LD50的塔崩(tabun)给恒河猴肌注染毒后，立即给安定(0.2 mg/kg，iv)，15秒后再给阿托品(0.5 mg/kg，im)和双吡啶单肟[[1-(((4-[aminocarbonyl]pyridinio)methoxy)methyl)-2-[(hydroxyimino)methyl]pyridinium dichloride,HI-6]50 mg/kg，im]，动物全部存活，但血液AChE活力却并未明显恢复。提示HI-6的治疗作用可能与AChE重活化以外的机制有关。1992年，Van Helden 等[1，3]用大鼠和狨猴分别实验，也得到相似结果。嗣后的研究显示：常用的肟类如双复磷(toxogonin or obidoxime L
H6 or DMO4)、磺磷定(pralidoxime methanesulfonate,P-2S)、双吡啶双肟[1-(((4-[aminocrbonyl]pyridinio)methoxy)methyl)-2,4-bis((hydroxyimino)methyl)pyridinium diiodide,HL-7]等也均有这种治疗作用，因与AChE重活化无关，故称为“非AChE重活化效应”[3，4]。, 百拇医药
二、对动物模型非AChE重活化效应的研究
为了明确肟类对致死量OPC中毒动物体内的药理作用，学者们采用两种动物实验模型进行了研究。
实验模型Ⅰ：曾有实验显示，给大鼠肌注致死量索曼后3小时，99%以上的AChE已发生“老化”[5]。因此，用3倍LD50的索曼给大鼠肌注染毒后立即给予阿托品，使其迅速阿托品化，同时采用人工机械通气维持呼吸，3小时后再给HI-6治疗，并立即停止人工机械通气，仍见大鼠恢复自主呼吸，且≥24小时的存活率可达50%～60%(生理盐水治疗对照组大鼠在10分钟内全部死亡),此时见HI-6治疗后存活大鼠的脑、膈肌AChE活力 并未恢复。因此推测：大鼠获得存活的重要原因与HI-6的非AChE重活化效应有关[3]。由于此模型从索曼染毒至HI-6治疗尚有3小时的时间间隔，可能存在神经突触的适应过程。因此，需用下一模型作非AChE重活化效应的进一步证实[6]。
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实验模型Ⅱ：选用丁烯沙林(crotylsarin)给大鼠染毒，也进行阿托品化治疗和人工机械通气维持。丁烯沙林也是常用于制作动物模型的OPC，它不仅抑制AChE活力的速度远快于索曼，而且还具有更强的大脑呼吸中枢神经传导和膈肌神经肌肉传导(neuromuscular transmission,NMT)的抑制作用。用3倍LD50的丁烯沙林染毒大鼠后5分钟，给予HI-6治疗，投药10分钟后停止人工机械通气。尽管血液、脑和膈肌三种组织的AChE活力均未恢复，但仍有50%的大鼠存活；而用生理盐水替代HI-6治疗的大鼠，则在5分钟内全部死亡[6]。此结果明显提示：HI-6可能具有恢复呼吸中枢神经传导和膈肌NMT功能的重要药理作用[6，7]。
Van Helden等[3，4]用实验模型Ⅱ进行了常用的肟类药物疗效的研究。结果发现HI-6、HL
-7、P-2s和DMO4等均可使治疗组大鼠的存活时间明显延长，虽则血液中AChE活力未见明显恢复。各种肟类的最佳疗效仅与它们各自的最适剂量相关，如HI-6剂量为56.6～66.0 mg/kg时疗效最佳，HL-7则在56.6 mg/kg时疗效最好，DMO4则以28.3 mg/kg时疗效最佳等；而和它们的药代动力学、恢复NMT的效力、与毒蕈碱(muscarine,M)受体的亲和力等关系不明显[4，6]。, http://www.100md.com
上述研究提示：HI-6及常用的肟类，确实具有非AChE重活化效应，此效应的关键作用是在致死性OPC中毒所致AChE活力受严重抑制而难以维持生存的时刻，可迅速而充分地恢复大脑呼吸中枢神经传导和呼吸肌NMT的功能，从而确保中毒动物得以生存[6]。
三、非AChE重活化效应的药理机制研究
为探讨肟类恢复呼吸中枢神经传导和呼吸肌NMT功能的药理机制，进行了大量的离体实验研究，并已获较清楚的认识。
1.中枢效应机制：1994年，Melchers等[8]用大鼠脑海马薄片(hippocampal slices)离体标本，进行了HI-6的脑内非AChE重活化效应机制的研究。结果发现：AChE受到不可逆抑制时，可导致穿入通道诱发电位(perforant path-evoked)总体峰波幅降低，HI-6则可有效地使总体峰波幅回升。由于M受体阻滞剂阿托品、烟碱(nicotine,N)受体阻滞剂美加明(mecamylamine)、M和N受体复合阻滞剂三碘季铵酚(gallamine)等3种药物均不具有这种作用，提示上述作用并非直接调节胆碱能受体的效应。另有研究认为：HI-6的这种作用可能与干预中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的活性有关。应用GABA受体的激动剂蝇蕈醇(muscimol)可引起呼吸抑制，HI-6则可阻断蝇蕈醇对GABA受体的激动作用，从而解除呼吸抑制。故推测HI-6对GABA受体活性的阻断作用，可能是恢复呼吸中枢功能的机制之一[9]。当GABA递质效应减弱后，中枢兴奋递质如N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)的效应可获增加，从而使中枢神经的乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)释放量减少[6]。已有研究表明：应用非竞争性NMDA受体阻滞剂MK-801((+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cycloheptan-5，10-imine maleate)，使NMDA效应减弱后，可使大脑皮质和海马回的ACh释放增加；给予HI-6后，可抵消MK-801的阻滞作用，使NMDA递质效应重获增强[10，11]。由此可见：肟类的非AChE重活化效应的中枢作用机制可能是通过调节GABA或NMDA递质效应来解除呼吸中枢的抑制，并能减少脑内ACh释放[6]。
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2.周围效应机制：为明确丁烯沙林中毒后，AChE活力持续受抑制、肟类迅速恢复呼吸肌NMT功能的作用机制，进行了大鼠膈神经-膈肌离体标本的实验研究：采取模拟大鼠体内生理环境，选用4种不同类别的药物使膈神经膈肌NMT发生衰竭(即对频率为40 Hz、每次持续10秒钟、间歇0.2秒的直流电刺激失去强直收缩能力)。选用的4种药物是:丁烯沙林、N受体促进剂烟碱、M受体促进剂氧化震颤素(oxotremorine)、N和M受体复合促进剂碳酰胆碱(carbachol)。给予HI-6治疗，能使由上述药物引起的NMT衰竭均得到明显恢复；给予N和M受体复合阻滞剂三碘季铵酚，则可恢复由丁烯沙林和碳酰胆碱引起的NMT衰竭；给予N受体阻滞剂美加明，仅能恢复由丁烯沙林引起的NMT衰竭；给予另一种N受体阻滞剂箭毒(curare)治疗，则由4种药物引起的NMT衰竭均未得到恢复。所有的恢复过程，均未发生AChE重活化效应。此研究表明：HI-6恢复呼吸肌NMT功能的作用机制可能是：(1)阻滞M和N受体活性；(2)阻滞N受体的离子通道[12，13]。生化实验显示：丁烯沙林能使上述膈神经-膈肌标本的游离终板3H-ACh释放增加，给予HI-6或三碘季铵酚则可阻断，并使3H-ACh释放减少[14]。电生理研究表明：丁烯沙林染毒大鼠的膈神经-膈肌离体标本，因神经末梢处AChE已受明显抑制，故用25 Hz高频直流电刺激膈神经时，可见ACh在突触间隙的含量明显增加、终板电位明显增强；给予HI-6和美加明，突触间隙的ACh含量明显减少、终板电位明显减弱；给予箭毒治疗，仅见微终板电位减弱，而ACh含量和终板电位无明显变化。这表明HI-6不仅具有抑制突触释放ACh的作用，还能通过阻滞N受体离子通道，产生突触后抑制效应[6]。
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四、小结
大量的动物实验研究已基本探明：肟类的非AChE重活化效应的药理机制，现可归纳为以下3点：(1)抑制中枢和周围胆碱能神经突触ACh释放，产生突触前抑制效应。这一作用可能最重要，因为在AOPP时，AChE受抑制后而引起的ACh在突触间隙的积聚，是产生中毒症状、导致死亡的主要原因[15，16]。(2)与中枢和周围神经突触的M受体结合产生变构效应。它的作用为降低M受体对ACh的敏感性，并可以反馈调控ACh的释放[6]。(3)与离子通道有关的N受体效应，产生突触后抑制，以保护突触后细胞，使之对ACh的敏感性降低[6]。
肟类的非AChE重活化效应的发现及药理机制的探明，对AOPP的治疗具有非常重要的临床意义，将会更新目前对肟类的认识。按分子结构可将肟类分为二类：(1)单肟类如HI-6、P-2S、解磷定(pyraloxime methiodide,PAM-I)、氯磷定(pyraloxime methlchloride,PAM-Cl)等；(2)双肟类如HL
-7、DMO4等[1，17，18]。大量研究已经证明：两类肟类均具有非AChE重活化效应，它能迅速而充分地恢复已衰竭的呼吸中枢神经传导和呼吸肌NMT功能，使OPC中毒动物存活，从而避开了AChE“老化”这一迄今无法解决的难题[6]。目前国内最常用的PAM-I和PAM-Cl亦属单肟类，故也应该具有非AChE重活化效应。因此建议，在救治AOPP过程中，均应高度重视肟类的应用，并进行非AChE重活化效应的临床疗效研究。预计此效应的深入研究，可能将引导出新的干预手段，寻找到比肟类疗效更好、毒性更低的OPC的解毒药物。, 百拇医药
本文为国家“九五”科技攻关课题
参考文献
1.Van Helden HPM,De Lange J,Busker RW,et al.Therapy of organophosphate poisoning in the rat by direct effects of oximes unrelated to ChE-reactivation.Arch Toxicol,1991,65:586～593.
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3.Van Helden HPM,Van Der Wiel HJ,De Lange J,et al.Therapeutic efficacy of HI-6 in soman poisoned marmoset monkeys.Toxicol Appl Pharmacol,1992,115:50～56.
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-7,HGG-12,HGG-42,and obidoxime following non-reactivatable acetylcholinesterase inhibition in rats.Arch Toxicol,1994,68:224～230.5.Van Dongen CJ,Elskamp RM,De Jong LPA.Influence of artopine upon reativation and aging of rat and human erythrocyte acetylcholinesterase inhibited by soman.Biochem Pharmacol,1987,36:1167～1169.
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收稿：1998-01-19
修回：1998-03-24, 百拇医药