环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病
作者：张琴 聂磊 肖玉 钟青 谢集建
单位：张琴 聂磊 肖玉 钟青 谢集建(郧阳医学院附属太和医院儿科 十堰 442000)
关键词：肾病综合征；环磷酰胺；儿童
郧阳医学学院学报/990107摘要 目的：观察环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾 病疗效。方法：环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病28例，每2周1次 ，每次8～12 mg/kg，连用2 d，尿蛋白阴转后改为每月1次，巩固治疗3～6月，累计总量不 超过250～300 mg/kg。结果：总有效率96%，完全缓解24例，部分缓 解3例，无效 1例。6例频反复频复发病例中，4例获长期缓解，1例复发，1例失访。结论：环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病疗效显著，缓解率高，副作用相对少，是目前 治疗小儿难治性肾病强有力的手段和重大进展。
中国图书资料分类法分类号 R726.927
, 百拇医药
Clinical Observation of CTX Pulse Therapy on
Children Refrac tory Nephrotic Syndrome
Zhang Qin,Nie Lei,Xiao Yu,et al.
(Departmant of Pediatrics,Taihe Hospital,Yunyang Medical College，Shi yan 442000)
Abstract Objective:To investigate the effect of CTX pulse the rapy on children r efractory nephrotic syndrome.Methods:CTX pulse therapy on chil dren refratory nep hrotic syndrome in 28 cases,CTX pusle treatment once 2 weeks,8～12 mg/(kg.d) fo r two days.Results:The entire remission rate and total effe ctive rate of thera peutic group were 85.7% and 96% respectively with a follow-up peroid of 0.5～5.5 years.The Thlapsing rate was only 16.6%.Conclusion:CTX pulse therapy is effective on childron re fractory nephrotic syndrome
, http://www.100md.com
Key words nephrotic syndrome；cyclophosphamide，child
难治性肾病是临床上治疗棘手的病例，1992～1997年我科应用 大剂量环磷酰胺(CTX)冲击治疗小儿难治性肾病28例，取得了显著疗效，现报告如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象
本组28例均符合1981年全国儿科肾脏病协作组修订的肾病综合征标准[1]。单纯性 肾病6例，均系频反复、频复发病例，其中男4例，女2例，平均年龄4.6岁。肾炎性肾病 22例 ，其中男14例，女8例，年龄平均8.6岁。原发性肾病22例。继发性肾病6例，其中乙肝病毒 相关性肾病2例，过敏性紫癜性肾病4例。 8例经肾活检，病理检查为系膜增生性肾炎(MsPGN )4例，膜增殖性肾炎(MCN)1例，局灶节段性硬化(FsGs)1例，膜性肾病(MN)1例，增生硬化性 肾炎伴新月体形成1例。病程一周至两年。全部患者经强的松2 mg/(kg.d)正规治疗6～8周 无效，或频反复、频复发病例。
, http://www.100md.com
1.2 治疗方法
采用叶氏CTX冲击治疗狼疮性肾炎方案[2]加以改进，首始治疗阶段为CTX 8～12 mg /kg，加入生理盐水或葡萄糖250 ml内静脉滴注，滴注时间不少于1～2 h，连用2 d，每2周 一 次。尿蛋白阴转并稳定后，改为每月冲击一次，视病情维持约3～6个月停药。未转阴者，累 积总剂量≤250 mg/kg。冲击 3 d内“水化治疗”。视病情每周或每月查 C一次血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、血浆总蛋白、白蛋白、胆固醇及24 h尿蛋白定量，每3月 查一次肝功 能。同时继续进行泼尼松中长程疗法，足量强的松强化用药不超过6周。重症患儿给予肝素 静脉滴注及大剂量潘生丁口服，部分患儿给予扶正中药，以调节免疫，预防感染。
1.3 疗效标准
完全缓解：临床症状消失，尿蛋白阴转，血浆白蛋白30 g/L以上，肾功能正常，24 h尿蛋白 定量正常。部分缓解：临床症状消失，尿蛋白定性+～++，24 h尿蛋白定量较治疗前下 降一半以上，肾功能正常。无效：血浆白蛋白及24 h尿蛋白定量较治疗前变化不大，定性+++以上，肾功能、临床症状、体征无明显改善。
, 百拇医药
2 结果
28例肾病患儿经冲击治疗后病情得到明显缓解。完全缓解23例，其中单纯性肾病6例，肾炎 性肾病17例；部分缓解3例，均为肾炎性肾病。无效1例，为肾炎性肾病。
6例单纯性肾病均系频反复、频复发病例，经冲击治疗1～3次后，均达完全缓解。然后改每 月冲击一次使总次数达6～8次后停药。追踪随访6月至5年，1例失访，1例复发，复发原因为 上呼吸道感染，余4例均无反复及复发。17例达完全缓解的肾炎性肾病患儿有3例失访，3例 3次复发，其中2例尿蛋白阴转后，未继续就诊，自行放弃维持治疗。复发4例中，再次CTX 冲击治疗。3例仍达完全缓解，1例部分缓解。
冲击治疗前后血清总蛋白等 6项指标比较见表1。冲击治疗后血清总蛋白及白蛋白有不同程 度升高；24 h尿蛋白、BUN、Scr、胆固醇均不同程度降低。冲击前后差异均有显著性(P<0. 01)。
, http://www.100md.com
达到完全缓解时CTX冲击次数总量：1～3次14例，总量20～72 mg/kg；3～6次8例，总量50～ 144 mg/kg；6～8次2例，总量100～200 mg/kg。其中经1～3次冲击达完全缓解14例，3～6次 9例，6～8次2例。
本组病例中 8例做了病理检查，其临床，病理改变及冲击效应，随访观察见表2。
表1 冲击治疗前后24 h尿蛋白等六项指标比较
尿蛋白(g/24h)
血清总蛋白(g/L )
白蛋白(g/L)
SCr(μmol/L)
BUN(mmol/L)
, 百拇医药
胆固醇(mmol/L)
冲击前
5.25±2.42
40.51±7.72
21.30±7.05
153.3±15.4
12.7 7±7.45
9.49±4.82
冲击后
1.23±1.02**
58.59±3.15**
, 百拇医药
9.58±2.82**
89.16±25.58**
6.15±1.71**
6.16 ±1.66**
与冲击前比较 ** P<0.01
表2 8例肾活检患儿临床、病理改变及诱导效应 病例
性别
年龄(岁)
尿蛋 白(g/24h)
血清白蛋白(g/L)
, 百拇医药
Scr(μmol/L)
病理类型
效应
随访
冲前
冲后
冲前
冲后
冲前
冲后
1
男
10
, http://www.100md.com 5.4
0.6
23.3
38.2
102
83
Ms/PGN
部分缓解
3年尿蛋白0～+
2
男
10
5.04
, http://www.100md.com
0.3
19.1
40.2
113
49
Ms/ PGN
完全缓解
1年 稳定
3
女
10
6.3
0.12
, 百拇医药
28.2
42.3
150
54
Ms/PG N
完全缓解
2年 稳定
4
女
7
4.27
0.68
22.8
, 百拇医药
39.3
103
38
Ms/PG N
部分缓解
1年尿蛋白0～++
5
女
12
8.83
0.35
29.4
43.2
, 百拇医药
508
102
MCN
完全缓解
3年 稳定
6
男
2.5
1.79
0.125
11.8
39.3
282
, 百拇医药
45
Fs Gs
完全缓解
2年 稳定
7
男
2.3
3.32
0.10
16.8
40.5
124
35
, http://www.100md.com
MN
完全缓解
3.5年 稳定
8
男
13
9.03
8.30
20.9
19.6
767
678
肾小球增生硬化
, http://www.100md.com
无效
1年 肾移植
副作用：冲击治疗中仅1例白细胞总数<4.0×109/L ，暂停药后恢复 ，再次冲击治疗未出 现白细胞总数下降；6例不同程度脱发，停止用药后毛发再生良好；2例轻度恶心；1例呕吐 。无1例出血性膀胱炎及肝功能异常患者。
3 讨论
环磷酰胺做为一种细胞毒性药物，常与激素联合用药治疗难治性肾病，其主要用于提高激素 疗效，减少皮质激素用量，降低皮质激素副作用[3]，长期以来环磷酰胺以每日口 服方式用药，虽能缓解部分病人，但仍有许多病例无效。据Austin等[4]的研究， 静脉注射CTX疗效优于口服。而NIH[5]的研究则认为以CTX冲击疗效最好。国内叶 氏 用改良的CTX冲击方案治疗狼疮肾取得了良好的疗效[6]，且经研究证明为最佳方案 [7]，经我们借鉴使用于小儿难治性肾病，明显提高了治愈率，减少了复发率及反 复率。本组病例有效率96%，完全缓解率85.7%，部分缓解率10.7%，无效1例治疗时肾小球已 大部硬化。对激素耐药病例，CTX冲击疗法能迅速改善顽固性浮肿，高血压，血尿及肾功能 。对诸如膜增殖性肾炎，局灶节段性肾小球硬化这类难以控制的病理类型，以及过敏性紫癜 性肾病，乙肝病毒相关性肾病这类临床治疗较棘手的病例均取得了良好疗效。
, http://www.100md.com
由于 CTX和激素分别作用于免疫细胞发育的不同阶段，二者联合应用，作用协同、互补，既 可发挥激素快速抑制作用，又可行使 CTX免疫调节作用，从而获得较好的临床疗效。
此外，环磷酰胺冲击治疗的剂量及间隔亦是疗效提高的关键，在肾病未缓解时，采用2周疗 法，有利于疾病的迅速缓解。本文资料表明，14/24例是在1～3次冲击治疗后达完全缓解的 ，从而缩短了冲击疗程，减少了环磷酰胺累积用量，减轻了环磷酰胺的付作用。对于达完全 缓解后的病例，采用4周疗法维持3～6月，这样即巩固了疗效，(本组病例中有两例自行放弃 维持治疗而复发，即为佐证)又减少了细胞毒对机体的持续损伤，使 CTX的副作用降至最低 程度。
本文资料显示近期未见明显副作用，至于对性腺损坏有待进一步观察，但我们累积用量均小 于250 mg/kg ，且动物试验资料已证实 CTX冲击疗法对大鼠生精上皮损伤较每日给药法为 轻[8]。所以对性腺的损坏应该是有限的。
, 百拇医药
综上所述，环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病综合征是一种疗效显著，简便易行，价格低廉 ，相对每日口服用药安全，副作用少的一种治疗方法。用药剂量、间隔以及疗程值得进一步 探讨。
作者简介：张琴，女，1956年生，副教授
参考文献
1 小儿肾脏病科研协作组.关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议的修订意见 .中华儿科杂志，1981，4:241
2 叶任高.狼疮性肾炎治疗的新概念.中华肾脏病杂志，1990，6：379
3 王海燕，郑法雷，刘玉春等整理.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题 座谈会纪要.中华内科杂志，1993，32：131
4 Austin HA,et al.Thearpy of lupus nephritis.New Engl J Med，1986，314:6 14
, 百拇医药
5 NIH Conferrence.Lupus Nephritis Ann Intern Med，1987，106:79
6 叶任高，李小萍，李惠群.改进的环磷酰胺冲击疗法治疗狼疮性肾炎观察.中华 肾脏病杂志，1991，3：147
7 刘冠贤，叶任高，毛晓玲.狼疮性肾炎环磷酰胺冲击治疗的间期与剂量研究. 中 华肾脏病杂志，1997，5：286
8 李晓忠，蒋百康，曹 斌.比较环磷酰胺冲击疗法与每日给药法对大鼠生精上皮 细胞的影响.中华肾脏病杂志，1994，6：359
(1998-05-17 收稿), 百拇医药
单位：张琴 聂磊 肖玉 钟青 谢集建(郧阳医学院附属太和医院儿科 十堰 442000)
关键词：肾病综合征；环磷酰胺；儿童
郧阳医学学院学报/990107摘要 目的：观察环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾 病疗效。方法：环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病28例，每2周1次 ，每次8～12 mg/kg，连用2 d，尿蛋白阴转后改为每月1次，巩固治疗3～6月，累计总量不 超过250～300 mg/kg。结果：总有效率96%，完全缓解24例，部分缓 解3例，无效 1例。6例频反复频复发病例中，4例获长期缓解，1例复发，1例失访。结论：环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病疗效显著，缓解率高，副作用相对少，是目前 治疗小儿难治性肾病强有力的手段和重大进展。
中国图书资料分类法分类号 R726.927
, 百拇医药
Clinical Observation of CTX Pulse Therapy on
Children Refrac tory Nephrotic Syndrome
Zhang Qin,Nie Lei,Xiao Yu,et al.
(Departmant of Pediatrics,Taihe Hospital,Yunyang Medical College，Shi yan 442000)
Abstract Objective:To investigate the effect of CTX pulse the rapy on children r efractory nephrotic syndrome.Methods:CTX pulse therapy on chil dren refratory nep hrotic syndrome in 28 cases,CTX pusle treatment once 2 weeks,8～12 mg/(kg.d) fo r two days.Results:The entire remission rate and total effe ctive rate of thera peutic group were 85.7% and 96% respectively with a follow-up peroid of 0.5～5.5 years.The Thlapsing rate was only 16.6%.Conclusion:CTX pulse therapy is effective on childron re fractory nephrotic syndrome
, http://www.100md.com
Key words nephrotic syndrome；cyclophosphamide，child
难治性肾病是临床上治疗棘手的病例，1992～1997年我科应用 大剂量环磷酰胺(CTX)冲击治疗小儿难治性肾病28例，取得了显著疗效，现报告如下：
1 对象与方法
1.1 研究对象
本组28例均符合1981年全国儿科肾脏病协作组修订的肾病综合征标准[1]。单纯性 肾病6例，均系频反复、频复发病例，其中男4例，女2例，平均年龄4.6岁。肾炎性肾病 22例 ，其中男14例，女8例，年龄平均8.6岁。原发性肾病22例。继发性肾病6例，其中乙肝病毒 相关性肾病2例，过敏性紫癜性肾病4例。 8例经肾活检，病理检查为系膜增生性肾炎(MsPGN )4例，膜增殖性肾炎(MCN)1例，局灶节段性硬化(FsGs)1例，膜性肾病(MN)1例，增生硬化性 肾炎伴新月体形成1例。病程一周至两年。全部患者经强的松2 mg/(kg.d)正规治疗6～8周 无效，或频反复、频复发病例。
, http://www.100md.com
1.2 治疗方法
采用叶氏CTX冲击治疗狼疮性肾炎方案[2]加以改进，首始治疗阶段为CTX 8～12 mg /kg，加入生理盐水或葡萄糖250 ml内静脉滴注，滴注时间不少于1～2 h，连用2 d，每2周 一 次。尿蛋白阴转并稳定后，改为每月冲击一次，视病情维持约3～6个月停药。未转阴者，累 积总剂量≤250 mg/kg。冲击 3 d内“水化治疗”。视病情每周或每月查 C一次血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、血浆总蛋白、白蛋白、胆固醇及24 h尿蛋白定量，每3月 查一次肝功 能。同时继续进行泼尼松中长程疗法，足量强的松强化用药不超过6周。重症患儿给予肝素 静脉滴注及大剂量潘生丁口服，部分患儿给予扶正中药，以调节免疫，预防感染。
1.3 疗效标准
完全缓解：临床症状消失，尿蛋白阴转，血浆白蛋白30 g/L以上，肾功能正常，24 h尿蛋白 定量正常。部分缓解：临床症状消失，尿蛋白定性+～++，24 h尿蛋白定量较治疗前下 降一半以上，肾功能正常。无效：血浆白蛋白及24 h尿蛋白定量较治疗前变化不大，定性+++以上，肾功能、临床症状、体征无明显改善。
, 百拇医药
2 结果
28例肾病患儿经冲击治疗后病情得到明显缓解。完全缓解23例，其中单纯性肾病6例，肾炎 性肾病17例；部分缓解3例，均为肾炎性肾病。无效1例，为肾炎性肾病。
6例单纯性肾病均系频反复、频复发病例，经冲击治疗1～3次后，均达完全缓解。然后改每 月冲击一次使总次数达6～8次后停药。追踪随访6月至5年，1例失访，1例复发，复发原因为 上呼吸道感染，余4例均无反复及复发。17例达完全缓解的肾炎性肾病患儿有3例失访，3例 3次复发，其中2例尿蛋白阴转后，未继续就诊，自行放弃维持治疗。复发4例中，再次CTX 冲击治疗。3例仍达完全缓解，1例部分缓解。
冲击治疗前后血清总蛋白等 6项指标比较见表1。冲击治疗后血清总蛋白及白蛋白有不同程 度升高；24 h尿蛋白、BUN、Scr、胆固醇均不同程度降低。冲击前后差异均有显著性(P<0. 01)。
, http://www.100md.com
达到完全缓解时CTX冲击次数总量：1～3次14例，总量20～72 mg/kg；3～6次8例，总量50～ 144 mg/kg；6～8次2例，总量100～200 mg/kg。其中经1～3次冲击达完全缓解14例，3～6次 9例，6～8次2例。
本组病例中 8例做了病理检查，其临床，病理改变及冲击效应，随访观察见表2。
表1 冲击治疗前后24 h尿蛋白等六项指标比较
尿蛋白(g/24h)
血清总蛋白(g/L )
白蛋白(g/L)
SCr(μmol/L)
BUN(mmol/L)
, 百拇医药
胆固醇(mmol/L)
冲击前
5.25±2.42
40.51±7.72
21.30±7.05
153.3±15.4
12.7 7±7.45
9.49±4.82
冲击后
1.23±1.02**
58.59±3.15**
, 百拇医药
9.58±2.82**
89.16±25.58**
6.15±1.71**
6.16 ±1.66**
与冲击前比较 ** P<0.01
表2 8例肾活检患儿临床、病理改变及诱导效应 病例
性别
年龄(岁)
尿蛋 白(g/24h)
血清白蛋白(g/L)
, 百拇医药
Scr(μmol/L)
病理类型
效应
随访
冲前
冲后
冲前
冲后
冲前
冲后
1
男
10
, http://www.100md.com 5.4
0.6
23.3
38.2
102
83
Ms/PGN
部分缓解
3年尿蛋白0～+
2
男
10
5.04
, http://www.100md.com
0.3
19.1
40.2
113
49
Ms/ PGN
完全缓解
1年 稳定
3
女
10
6.3
0.12
, 百拇医药
28.2
42.3
150
54
Ms/PG N
完全缓解
2年 稳定
4
女
7
4.27
0.68
22.8
, 百拇医药
39.3
103
38
Ms/PG N
部分缓解
1年尿蛋白0～++
5
女
12
8.83
0.35
29.4
43.2
, 百拇医药
508
102
MCN
完全缓解
3年 稳定
6
男
2.5
1.79
0.125
11.8
39.3
282
, 百拇医药
45
Fs Gs
完全缓解
2年 稳定
7
男
2.3
3.32
0.10
16.8
40.5
124
35
, http://www.100md.com
MN
完全缓解
3.5年 稳定
8
男
13
9.03
8.30
20.9
19.6
767
678
肾小球增生硬化
, http://www.100md.com
无效
1年 肾移植
副作用：冲击治疗中仅1例白细胞总数<4.0×109/L ，暂停药后恢复 ，再次冲击治疗未出 现白细胞总数下降；6例不同程度脱发，停止用药后毛发再生良好；2例轻度恶心；1例呕吐 。无1例出血性膀胱炎及肝功能异常患者。
3 讨论
环磷酰胺做为一种细胞毒性药物，常与激素联合用药治疗难治性肾病，其主要用于提高激素 疗效，减少皮质激素用量，降低皮质激素副作用[3]，长期以来环磷酰胺以每日口 服方式用药，虽能缓解部分病人，但仍有许多病例无效。据Austin等[4]的研究， 静脉注射CTX疗效优于口服。而NIH[5]的研究则认为以CTX冲击疗效最好。国内叶 氏 用改良的CTX冲击方案治疗狼疮肾取得了良好的疗效[6]，且经研究证明为最佳方案 [7]，经我们借鉴使用于小儿难治性肾病，明显提高了治愈率，减少了复发率及反 复率。本组病例有效率96%，完全缓解率85.7%，部分缓解率10.7%，无效1例治疗时肾小球已 大部硬化。对激素耐药病例，CTX冲击疗法能迅速改善顽固性浮肿，高血压，血尿及肾功能 。对诸如膜增殖性肾炎，局灶节段性肾小球硬化这类难以控制的病理类型，以及过敏性紫癜 性肾病，乙肝病毒相关性肾病这类临床治疗较棘手的病例均取得了良好疗效。
, http://www.100md.com
由于 CTX和激素分别作用于免疫细胞发育的不同阶段，二者联合应用，作用协同、互补，既 可发挥激素快速抑制作用，又可行使 CTX免疫调节作用，从而获得较好的临床疗效。
此外，环磷酰胺冲击治疗的剂量及间隔亦是疗效提高的关键，在肾病未缓解时，采用2周疗 法，有利于疾病的迅速缓解。本文资料表明，14/24例是在1～3次冲击治疗后达完全缓解的 ，从而缩短了冲击疗程，减少了环磷酰胺累积用量，减轻了环磷酰胺的付作用。对于达完全 缓解后的病例，采用4周疗法维持3～6月，这样即巩固了疗效，(本组病例中有两例自行放弃 维持治疗而复发，即为佐证)又减少了细胞毒对机体的持续损伤，使 CTX的副作用降至最低 程度。
本文资料显示近期未见明显副作用，至于对性腺损坏有待进一步观察，但我们累积用量均小 于250 mg/kg ，且动物试验资料已证实 CTX冲击疗法对大鼠生精上皮损伤较每日给药法为 轻[8]。所以对性腺的损坏应该是有限的。
, 百拇医药
综上所述，环磷酰胺冲击治疗小儿难治性肾病综合征是一种疗效显著，简便易行，价格低廉 ，相对每日口服用药安全，副作用少的一种治疗方法。用药剂量、间隔以及疗程值得进一步 探讨。
作者简介：张琴，女，1956年生，副教授
参考文献
1 小儿肾脏病科研协作组.关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议的修订意见 .中华儿科杂志，1981，4:241
2 叶任高.狼疮性肾炎治疗的新概念.中华肾脏病杂志，1990，6：379
3 王海燕，郑法雷，刘玉春等整理.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题 座谈会纪要.中华内科杂志，1993，32：131
4 Austin HA,et al.Thearpy of lupus nephritis.New Engl J Med，1986，314:6 14
, 百拇医药
5 NIH Conferrence.Lupus Nephritis Ann Intern Med，1987，106:79
6 叶任高，李小萍，李惠群.改进的环磷酰胺冲击疗法治疗狼疮性肾炎观察.中华 肾脏病杂志，1991，3：147
7 刘冠贤，叶任高，毛晓玲.狼疮性肾炎环磷酰胺冲击治疗的间期与剂量研究. 中 华肾脏病杂志，1997，5：286
8 李晓忠，蒋百康，曹 斌.比较环磷酰胺冲击疗法与每日给药法对大鼠生精上皮 细胞的影响.中华肾脏病杂志，1994，6：359
(1998-05-17 收稿), 百拇医药