右旋酮洛芬的抗炎作用
作者：金涌 张运芳 李俊 徐叔云
单位：安徽医科大学临床药理研究所，合肥 230032
关键词：酮洛芬；药理学；关节炎，佐剂性
安徽医科大学学报报000509
摘要 目的 研究右旋酮洛芬(D-KP)的抗炎作用。方法 采用二甲苯诱导的小鼠耳水肿、大鼠角叉菜胶诱发的足肿胀、大鼠棉球肉芽肿模型和大鼠佐剂性关节炎(AA)模型。结果 D-KP(5、10、20 mg.kg-1)对二甲苯诱导的小鼠耳水肿有明显的抑制作用；D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对大鼠角叉菜胶引起的足肿胀和棉球诱导的大鼠肉芽肿有明显的抑制作用；D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠的继发性炎症有明显的抑制作用。结论 D-KP可能具有良好的抗炎作用。
, 百拇医药
中图分类号 R971.1 文献标识码 A
文章编号 1000-1492(2000)05-0351-03
酮洛芬(ketoprofen KP)为临床常用解热镇痛和抗炎药。其为混旋体，经光学异构体分离，发现右旋酮洛芬(D-KP)为活性光学异构体。据文献报道〔1〕，D-KP药效优于KP。为了将D-KP开发为疗效好、不良反应少的非甾体抗炎药，本实验以KP为阳性对照组，对D-KP的抗炎作用作用进行了研究。
1 实验材料
1.1 动物 昆明种小鼠，♀、♂各半，体重20 g±2 g(皖科动准字001号)；SD大鼠♂，体重180 g±20 g(皖科动准字002号)。均由安徽医科大学实验动物中心提供。
1.2 试剂与药品 二甲苯，AR级，上海化学试剂厂生产。角叉菜胶，青岛海洋研究所提供。KP，批号970301(含量100.2%)，由湖北安达成药业有限公司提供。D-KP由上海医药工业研究院提供，批号为980317(99.99%，[α]D+59.4)。
, 百拇医药
1.3 仪器与设备 AA-200DS型电子天平，美国产品；MK-500型Volum meter,日本产品。
2 实验方法
2.1 小鼠二甲苯致耳水肿法〔2〕 按本所常规方法，以小鼠左右耳片之差为肿胀度。
2.2 角叉菜胶诱导大鼠足肿胀模型〔2〕 按本所常规方法，以各大鼠致炎前、后容积的差值为肿胀度。
2.3 大鼠佐剂性关节炎(AA)模型〔3〕 按本所常规方法制备模型。致炎后第16天开始，检测非致炎侧足肿胀，以致炎前后足容积差为肿胀度，每隔4天测1次。同时采用关节评分(0～4)级评分，对AA大鼠多发性关节炎症状进行评估。
2.4 棉球诱导的大鼠肉芽肿模型〔2〕 按本所常规比较各组大鼠肉芽肿重量，用mg.kg-1表示。
, http://www.100md.com
2.5 统计学处理 计量资料均以
±s表示，两样本均数比较采用t检验。
3 实验结果
3.1 D-KP对二甲苯诱导的小鼠耳水肿的影响 如表1所示，D-KP(5、10、20 mg.kg-1)组对二甲苯诱导的小鼠耳水肿有明显的抑制作用。
表1 D-KP对二甲苯诱导的小鼠耳水肿的影响(±s, n=10)
组别
剂量
(mg.kg-1)
, 百拇医药
耳肿胀度(Δmg)
溶媒对照
-
8.6±1.7
D-KP
5
3.4±1.1**
10
2.9±1.1**
20
2.2±0.9**
KP
, 百拇医药
20
2.6±1.1**
与溶媒对照组比较：**P<0.01
3.2 D-KP对大鼠角叉菜胶诱导的足肿胀的影响 如表2所示，D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对角叉菜胶诱导的足肿胀有明显的抑制作用。
3.3 D-KP对AA大鼠继发性炎症的影响
3.3.1 D-KP对AA大鼠继发性足肿胀的影响 如表3所示，结果发现D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠继发性关节肿胀有明显的抑制作用。
3.3.2 D-KP对AA大鼠多发性炎症的影响 如表4所示，采用关节积分，结果发现，D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠多发性炎症有显著的抑制作用。
, http://www.100md.com
3.4 D-KP对棉球诱导的大鼠肉芽肿的影响 如表5所示，D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对棉球诱导的大鼠肉芽肿有明显的抑制作用。
表2 D-KP对大鼠角叉菜胶诱导的足肿胀的影响(±s, n=10 )
组别
剂量(mg.kg-1)
大鼠足肿胀(Δml)
1 h
3 h
5 h
, 百拇医药
7 h
溶媒对照
-
0.78±0.23
1.06±0.31
0.96±0.34
0.77±0.20
D-KP
2.5
0.60±0.24
0.70±0.21**
0.60±0.20**
, 百拇医药
0.49±0.22**
5
0.48±0.25**
0.58±0.22**
0.47±0.22**
0.41±0.20**
10
0.42±0.23**
0.53±0.23**
0.43±0.25**
, http://www.100md.com
0.36±0.24**
KP
10
0.46±0.25**
0.61±0.25**
0.55±0.22**
0.44±0.20**
与溶媒对照组比较：**P<0.01
表3 D-KP对AA大鼠继发性足肿胀的影响(±s, n=10 )
, 百拇医药
组别
剂量与疗程
(mg.kg-1.d-1)
不同时间的继发性足肿胀(Δml)
16 d
20 d
24 d
28 d
AA+溶媒
-(17～23 d)
0.46±0.10
, http://www.100md.com
0.57±0.11
0.53±0.12
0.49±0.09
AA+D-KP
2.5(17～23 d)
0.48±0.12
0.35±0.11**
0.32±0.08**
0.30±0.06**
5(17～23 d)
0.46±0.14
, 百拇医药
0.32±0.11**
0.28±0.09**
0.26±0.10**
10(17～23 d)
0.51±0.17
0.26±0.11**
0.24±0.11**
0.23±0.11**
AA+KP
10(17～23 d)
, http://www.100md.com
0.49±0.15
0.30±0.10**
0.28±0.10**
0.27±0.12**
与AA+溶媒组比较： **P<0.01
表4 D-KP对AA大鼠多发性炎症的影响(±s, n=10 )
组别
剂量与疗程
(mg.kg-1.d-1)
, 百拇医药
不同时间的关节积分
16 d
20 d
24 d
28 d
AA+溶媒
-(17～23 d)
4.9±1.2
6.7±2.0
6.1±2.0
5.3±1.6
AA+D-KP
, http://www.100md.com
2.5(17～23 d)
5.0±1.5
3.3±1.3**
2.9±0.9**
2.7±0.8**
5(17～23 d)
4.9±1.1
3.0±1.2**
2.8±1.1**
2.4±1.3**
, http://www.100md.com
10(17～23 d)
5.1±1.3
2.2±1.2**
2.0±1.1**
2.0±1.1**
AA+KP
10(17～23 d)
5.2±1.4
2.7±1.0**
2.4±1.0**
, http://www.100md.com 2.2±1.1**
与AA+溶媒组比较： **P<0.01
表5 D-KP对棉球诱导的大鼠肉芽肿的影响(±s, n=10 )
组别
剂量与疗程
(mg.kg-1.d-1)
大鼠肉芽种重量比
(mg.kg-1)
, 百拇医药
溶媒对照
-(0～6 d)
46±14
D-KP
2.5(0～6 d)
23±8**
5(0～6 d)
21±8**
10(0～6 d)
17±6**
KP
10(0～6 d)
, 百拇医药
19±9**
与溶媒对照组比较： **P<0.01
4 讨论
D-KP是非甾体抗炎药酮洛芬的光学右旋体，文献报道〔4〕，酮洛芬的左旋体几乎无活性，其抗炎作用主要是右旋体导致的，酮洛芬右旋体的抗炎作用约为酮洛芬的2倍。
本研究发现，D-KP(5、10、20 mg.kg-1)对二甲苯诱导的小鼠耳水肿和D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀、棉球诱导的大鼠肉芽肿均有明显的抑制作用， D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠继发性关节炎足肿胀有明显的抑制作用。表明D-KP对急性、亚急性以及免疫性炎症模型的炎症均有明显的抑制作用，具有明显的抗炎作用，与文献报道一致。提示D-KP是一个有良好发展前景的非甾体抗炎药。
, 百拇医药
Anti-inflammatory effect of dexketoprofen
Jin Yong, Zhang Yunfang, Li Jun et al
(Institute of Clinical Pharmacology, Anhui Medical University，Hefei 230032)
Abstract Objective To study anti-inflammatory effect of dexketoprofen (D-KP). Methods Ear swelling induced by dimethylbenzene in mice, foot paw swelling induced by carrageenin，gramuloma induced by cotton,and adjuvant arthritis in rats were adopted. Results D-KP(5,10,20 mg.kg-1) could significantly inhibit ear swelling induced by dimethylbenzene. D-KP(2.5,5,10 mg.kg-1) significantly inhibited carrageenin-induced foot paw swelling and cotton-induced gramuloma in rats. In AA rats, D-KP(2.5,5,10 mg.kg-1) significantly inhibited the secondory inflammatory reaction. Conclusion D-KP may have remarkable anti-inflammatory effect.
, http://www.100md.com
MeSH ketoprofen/pharmacol; arthritis,adjuvant
作者简介：金涌，男，31岁，讲师，硕士；李俊，男，40岁，教授，博士生导师
参考文献
1，Mauleon D， Artigas R， Carcia ML et al. Preclinical and clinical development of dexketoprofen. Drugs, 1996;52(Suppl 5):21～40
2，徐叔云，戴王 利明，於传斌.抗炎实验法.见：徐叔云，卞如濂，陈 修主编.药理实验方法学，第2版，北京：人民卫生出版社，1992：713～726
3，陈敏珠.抗炎药筛选规程.见：周金黄主编.药理学进展(抗炎免疫药理分册)，第1版，北京：人民卫生出版社，1982：176～195
4，梅之南，裴小平，蔡鸿生.右旋酮洛芬的药动学和药效学性质.中国新药杂志，1998；4(7)：334～341?
2000-01-31收稿
2000-05-26修回, http://www.100md.com
单位：安徽医科大学临床药理研究所，合肥 230032
关键词：酮洛芬；药理学；关节炎，佐剂性
安徽医科大学学报报000509
摘要 目的 研究右旋酮洛芬(D-KP)的抗炎作用。方法 采用二甲苯诱导的小鼠耳水肿、大鼠角叉菜胶诱发的足肿胀、大鼠棉球肉芽肿模型和大鼠佐剂性关节炎(AA)模型。结果 D-KP(5、10、20 mg.kg-1)对二甲苯诱导的小鼠耳水肿有明显的抑制作用；D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对大鼠角叉菜胶引起的足肿胀和棉球诱导的大鼠肉芽肿有明显的抑制作用；D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠的继发性炎症有明显的抑制作用。结论 D-KP可能具有良好的抗炎作用。
, 百拇医药
中图分类号 R971.1 文献标识码 A
文章编号 1000-1492(2000)05-0351-03
酮洛芬(ketoprofen KP)为临床常用解热镇痛和抗炎药。其为混旋体，经光学异构体分离，发现右旋酮洛芬(D-KP)为活性光学异构体。据文献报道〔1〕，D-KP药效优于KP。为了将D-KP开发为疗效好、不良反应少的非甾体抗炎药，本实验以KP为阳性对照组，对D-KP的抗炎作用作用进行了研究。
1 实验材料
1.1 动物 昆明种小鼠，♀、♂各半，体重20 g±2 g(皖科动准字001号)；SD大鼠♂，体重180 g±20 g(皖科动准字002号)。均由安徽医科大学实验动物中心提供。
1.2 试剂与药品 二甲苯，AR级，上海化学试剂厂生产。角叉菜胶，青岛海洋研究所提供。KP，批号970301(含量100.2%)，由湖北安达成药业有限公司提供。D-KP由上海医药工业研究院提供，批号为980317(99.99%，[α]D+59.4)。
, 百拇医药
1.3 仪器与设备 AA-200DS型电子天平，美国产品；MK-500型Volum meter,日本产品。
2 实验方法
2.1 小鼠二甲苯致耳水肿法〔2〕 按本所常规方法，以小鼠左右耳片之差为肿胀度。
2.2 角叉菜胶诱导大鼠足肿胀模型〔2〕 按本所常规方法，以各大鼠致炎前、后容积的差值为肿胀度。
2.3 大鼠佐剂性关节炎(AA)模型〔3〕 按本所常规方法制备模型。致炎后第16天开始，检测非致炎侧足肿胀，以致炎前后足容积差为肿胀度，每隔4天测1次。同时采用关节评分(0～4)级评分，对AA大鼠多发性关节炎症状进行评估。
2.4 棉球诱导的大鼠肉芽肿模型〔2〕 按本所常规比较各组大鼠肉芽肿重量，用mg.kg-1表示。
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2.5 统计学处理 计量资料均以
±s表示，两样本均数比较采用t检验。3 实验结果
3.1 D-KP对二甲苯诱导的小鼠耳水肿的影响 如表1所示，D-KP(5、10、20 mg.kg-1)组对二甲苯诱导的小鼠耳水肿有明显的抑制作用。
表1 D-KP对二甲苯诱导的小鼠耳水肿的影响(
±s, n=10)组别
剂量
(mg.kg-1)
, 百拇医药
耳肿胀度(Δmg)
溶媒对照
-
8.6±1.7
D-KP
5
3.4±1.1**
10
2.9±1.1**
20
2.2±0.9**
KP
, 百拇医药
20
2.6±1.1**
与溶媒对照组比较：**P<0.01
3.2 D-KP对大鼠角叉菜胶诱导的足肿胀的影响 如表2所示，D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对角叉菜胶诱导的足肿胀有明显的抑制作用。
3.3 D-KP对AA大鼠继发性炎症的影响
3.3.1 D-KP对AA大鼠继发性足肿胀的影响 如表3所示，结果发现D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠继发性关节肿胀有明显的抑制作用。
3.3.2 D-KP对AA大鼠多发性炎症的影响 如表4所示，采用关节积分，结果发现，D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠多发性炎症有显著的抑制作用。
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3.4 D-KP对棉球诱导的大鼠肉芽肿的影响 如表5所示，D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对棉球诱导的大鼠肉芽肿有明显的抑制作用。
表2 D-KP对大鼠角叉菜胶诱导的足肿胀的影响(
±s, n=10 )组别
剂量(mg.kg-1)
大鼠足肿胀(Δml)
1 h
3 h
5 h
, 百拇医药
7 h
溶媒对照
-
0.78±0.23
1.06±0.31
0.96±0.34
0.77±0.20
D-KP
2.5
0.60±0.24
0.70±0.21**
0.60±0.20**
, 百拇医药
0.49±0.22**
5
0.48±0.25**
0.58±0.22**
0.47±0.22**
0.41±0.20**
10
0.42±0.23**
0.53±0.23**
0.43±0.25**
, http://www.100md.com
0.36±0.24**
KP
10
0.46±0.25**
0.61±0.25**
0.55±0.22**
0.44±0.20**
与溶媒对照组比较：**P<0.01
表3 D-KP对AA大鼠继发性足肿胀的影响(
±s, n=10 ), 百拇医药
组别
剂量与疗程
(mg.kg-1.d-1)
不同时间的继发性足肿胀(Δml)
16 d
20 d
24 d
28 d
AA+溶媒
-(17～23 d)
0.46±0.10
, http://www.100md.com
0.57±0.11
0.53±0.12
0.49±0.09
AA+D-KP
2.5(17～23 d)
0.48±0.12
0.35±0.11**
0.32±0.08**
0.30±0.06**
5(17～23 d)
0.46±0.14
, 百拇医药
0.32±0.11**
0.28±0.09**
0.26±0.10**
10(17～23 d)
0.51±0.17
0.26±0.11**
0.24±0.11**
0.23±0.11**
AA+KP
10(17～23 d)
, http://www.100md.com
0.49±0.15
0.30±0.10**
0.28±0.10**
0.27±0.12**
与AA+溶媒组比较： **P<0.01
表4 D-KP对AA大鼠多发性炎症的影响(
±s, n=10 )组别
剂量与疗程
(mg.kg-1.d-1)
, 百拇医药
不同时间的关节积分
16 d
20 d
24 d
28 d
AA+溶媒
-(17～23 d)
4.9±1.2
6.7±2.0
6.1±2.0
5.3±1.6
AA+D-KP
, http://www.100md.com
2.5(17～23 d)
5.0±1.5
3.3±1.3**
2.9±0.9**
2.7±0.8**
5(17～23 d)
4.9±1.1
3.0±1.2**
2.8±1.1**
2.4±1.3**
, http://www.100md.com
10(17～23 d)
5.1±1.3
2.2±1.2**
2.0±1.1**
2.0±1.1**
AA+KP
10(17～23 d)
5.2±1.4
2.7±1.0**
2.4±1.0**
, http://www.100md.com 2.2±1.1**
与AA+溶媒组比较： **P<0.01
表5 D-KP对棉球诱导的大鼠肉芽肿的影响(
±s, n=10 )组别
剂量与疗程
(mg.kg-1.d-1)
大鼠肉芽种重量比
(mg.kg-1)
, 百拇医药
溶媒对照
-(0～6 d)
46±14
D-KP
2.5(0～6 d)
23±8**
5(0～6 d)
21±8**
10(0～6 d)
17±6**
KP
10(0～6 d)
, 百拇医药
19±9**
与溶媒对照组比较： **P<0.01
4 讨论
D-KP是非甾体抗炎药酮洛芬的光学右旋体，文献报道〔4〕，酮洛芬的左旋体几乎无活性，其抗炎作用主要是右旋体导致的，酮洛芬右旋体的抗炎作用约为酮洛芬的2倍。
本研究发现，D-KP(5、10、20 mg.kg-1)对二甲苯诱导的小鼠耳水肿和D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀、棉球诱导的大鼠肉芽肿均有明显的抑制作用， D-KP(2.5、5、10 mg.kg-1)对AA大鼠继发性关节炎足肿胀有明显的抑制作用。表明D-KP对急性、亚急性以及免疫性炎症模型的炎症均有明显的抑制作用，具有明显的抗炎作用，与文献报道一致。提示D-KP是一个有良好发展前景的非甾体抗炎药。
, 百拇医药
Anti-inflammatory effect of dexketoprofen
Jin Yong, Zhang Yunfang, Li Jun et al
(Institute of Clinical Pharmacology, Anhui Medical University，Hefei 230032)
Abstract Objective To study anti-inflammatory effect of dexketoprofen (D-KP). Methods Ear swelling induced by dimethylbenzene in mice, foot paw swelling induced by carrageenin，gramuloma induced by cotton,and adjuvant arthritis in rats were adopted. Results D-KP(5,10,20 mg.kg-1) could significantly inhibit ear swelling induced by dimethylbenzene. D-KP(2.5,5,10 mg.kg-1) significantly inhibited carrageenin-induced foot paw swelling and cotton-induced gramuloma in rats. In AA rats, D-KP(2.5,5,10 mg.kg-1) significantly inhibited the secondory inflammatory reaction. Conclusion D-KP may have remarkable anti-inflammatory effect.
, http://www.100md.com
MeSH ketoprofen/pharmacol; arthritis,adjuvant
作者简介：金涌，男，31岁，讲师，硕士；李俊，男，40岁，教授，博士生导师
参考文献
1，Mauleon D， Artigas R， Carcia ML et al. Preclinical and clinical development of dexketoprofen. Drugs, 1996;52(Suppl 5):21～40
2，徐叔云，戴王 利明，於传斌.抗炎实验法.见：徐叔云，卞如濂，陈 修主编.药理实验方法学，第2版，北京：人民卫生出版社，1992：713～726
3，陈敏珠.抗炎药筛选规程.见：周金黄主编.药理学进展(抗炎免疫药理分册)，第1版，北京：人民卫生出版社，1982：176～195
4，梅之南，裴小平，蔡鸿生.右旋酮洛芬的药动学和药效学性质.中国新药杂志，1998；4(7)：334～341?
2000-01-31收稿
2000-05-26修回, http://www.100md.com