自制环孢素A纳米粒胶体注射剂与其商品注射剂的药物动力学比较
作者：黎洪珊 赵京玲 魏树礼
单位：北京医科大学药剂研究室，北京 100083
关键词：环孢菌素类；药代动力学；胶体类；注射剂；环孢菌素A☆
北京医科大学学报990516 摘 要 目的：比较自制的环孢素A(cyclosporin A, CyA)纳米粒胶体注射剂(不含毒性物质cremophor EL)和CyA商品注射剂Sandimmun Sandoz
的药物动力学行为。方法：取9只家兔进行三交叉实验，分别静脉注射CyA纳米球胶体、纳米囊胶体和San，用HPLC法测定全血药物浓度，用3P97和EXCEL处理和分析数据。结果：3种制剂的血药浓度均以2室模型和权重1/C2拟合求药动参数。与CyA商品注射液San相比，纳米球胶体使CyA的V(c)增大33.17%(P<0.01)，k21减小36.63%(P<0.1)；纳米囊胶体使V(c)增大22.13%(P<0.1)，k21减小30.69%(P<0.1)。结论：与San相比，胶体制剂可使分布容积增大，k21减小，纳米球胶体更为明显。其它药物动力学参数无明显变化。
, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R969.1
Comparing the pharmacokinetic characteristics
of cyclosporine A loaded polylactic-acid nanoparticles colloid injections with Sandoz Sandimmun by intravenous administration to rabbits
LI Hong-Shan, ZHAO Jing-Ling, WEI Shu-Li
(Department of Pharmaceutical, Beijing Medical University, Beijing 100083)
, 百拇医药
MeSH Cyclosporins/pharmacokin Colloids Injectio Cyclosporine A☆
ABSTRACT Objective: To compare the pharmacokinetic characteristics of cremophor free nanosphere colloid (NSC) and nanocapsule colloid (NCC), Cyclosporine A (CyA) loaded polylactic-acid nanospheres and nanocapsules colloid injection, with Sandimmun Sandoz (the currently available CyA i.v. injection).Methods:NSC, NCC and iso-osmotic aqueous dilution of San were i.v. administered to 9 rabbits in 3 randomly crossed experiments in a dosage of 4 mg.kg-1. The CyA concentrations in whole blood samples were determined by HPLC. Pharmacokinetic parameters were calculated by 3P87 and ANOVA were done by EXCEL. Results: The concentration-time data of the 3 preparations were best fit by two compartments with a weight of 1/C2. Comparing to San, NSC took on a larger V(c) by 33.17%(P<0.01) and a smaller k21 by 36.63% (P<0.1), NSC took on a larger V(c) by 22.13% (P<0.1) and a smaller k21 by 30.69% (P<0.1), all the other parameters had no significant difference between them. Conclusion: Comparing to San, NCC and especially NSC may change the tissue distribution of CyA and slow down its elimination by i.v. administration. The two colloid preparations were suitable for further studies.
, http://www.100md.com
(J Beijing Med Univ, 1999,31:439-441)
环孢素A(cyclosporine A, 简称CyA)被广泛应用于实体器官和骨髓移植后的抗排斥治疗。目前临床使用的CyA商品注射剂为山德士公司生产的Sandimmun Sandoz，其中含有65%以上的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL), 此辅料易导致过敏反应和组胺释放、肾血流量和肾小球滤过率的降低、胆汁郁塞[1]，并毒害细胞[2]，引起癌变[3]、呼吸窘迫综合征、神经毒性[4，5]和肝脏毒性[1]等。故开发不含cremophor EL的CyA注射剂具有重要意义。本研究以可生物降解的聚乳酸为载体，注射用普朗尼克F68和大豆磷脂为辅料，制备了粒径大小低于100 nm的注射用CyA纳米粒胶体，并以家兔为实验动物，对纳米球胶体、纳米囊胶体和San进行了体内药物动力学特征的比较。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 仪器、药品和试剂
美国TSP公司Spectra System P1000 高效液相色谱仪，Spectra 100可变波长紫外检测器，中科院大连物化所WDL-95色谱工作站(在AST486微机上进行数据采集和谱图积分)，美国phenomenex silica RP-18色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm)，YKH-Ⅱ型液体快速混合器。
自制(59±11) nm的CyA纳米球胶体注射液(nanosphere colloid, NSC)，自制(82±37) nm的CyA纳米囊胶体注射液(nanocapsule colloid, NCC)，二者CyA质量浓度均为1 g.L-1。50 g.L-1的Sandimmun Sandoz以注射用生理盐水稀释50倍(简称San)。
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盐酸和氢氧化钠为分析纯，水为注射用水，其它化学试剂均为光谱纯。
1.2 色谱条件
流动相：乙腈-甲醇-水(体积比70∶30∶30)，流速：1.5 ml.min-1，柱温：70℃，AUFS：0.005。内标液：50 mg.L-1环孢菌素D(cyclosporine B, CyD)甲醇液。
1.3 血样处理和进样
取CyA血样0.5 ml于10 ml具塞离心管，加入内标液20 μl，加盐酸溶液(180 mmol.L-1) 1 ml，在液体快速混合器上快速涡旋混合30 s，加入叔丁基甲醚5 ml，密塞，水平固定于康氏振荡器上，振荡5 min，4 000 r.min-1离心10 min。取紫色醚层置5 ml具塞离心管，加氢氧化钠溶液(95 mmol.L-1) 1 ml；密塞，水平固定于康氏振荡器上，振荡5 min；4 000 r.min-1离心10 min。取无色醚层置5 ml具塞离心管，在40 ℃水浴中以N2吹干。残渣加120重组液(乙腈-水,70 ml∶30 ml)，涡旋混合2 min；加正己烷1 ml，涡旋混合2 min，4 000 r.min-1离心5 min，弃己烷层；残液加正己烷1 ml，涡旋混合2 min，4 000 r.min-1离心5 min，弃己烷层。取最终残液40 μl注入色谱仪。
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1.4 HPLC方法学考察
1.4.1 标准曲线制备 精密称取CyA对照品200 mg，制成2 g.L-1的乙腈储备液。以甲醇稀释储备液，制成5、10、20、40、50、60、80、100 mg.L-1等系列质量浓度；分别取稀释液10 μl，各加入盛空白兔血0.5 ml的具塞离心管中，制成CyA质量浓度分别为0.1、0.2、0.4、0.8、1、1.2、1.6、2 mg.L-1的系列标准血样，分别按前述方法处理和进样。采集色谱数据并进行谱图积分，以CyA与CyD的峰面积比值(A/Ai)对标准血样中的CyA质量浓度作线性回归。
1.4.2 方法学考察 按标准曲线方法配制0.1、1和2 mg.L-1的血样，按前述方法处理和进样，对CyA的绝对回收率、方法回收率、日内和日间精密度进行考察。取20 μl内标液加入0.5 ml空白血样中，同法考察内标的绝对回收率。配制不同低质量浓度的CyA血样，处理和进样，测定讯噪比为2时的检测量和检测质量浓度。各浓度的实验均重复5次。
, 百拇医药
1.5 给药与取样
取2.5～3 kg的健康雄性白兔9只，随机分为3组，就San、NSC、NCC进行3个周期的交叉给药的动力学实验，洗净期为7 d。耳缘静脉注射给药，剂量为4 mg.kg-1。于给药后0.167、0.5、1、2、4、8、12、24 h取全血0.5 ml，按前述方法处理和进样，记录图谱并积分，以标准曲线计算全血药浓度。
2 结果
2.1 标准曲线和方法学结果
空白血样及含CyA和CyD的血样的HPLC图谱表明，家兔血液中的内源性物质不干扰CyA的测定，CyA与CyD为基线分离，分离度大于1.5。
标准曲线方程为：A/Ai=1.567ρ+0.413(r=0.9996，ρ的单位为mg.L-1)。内标的绝对回收率和RSD分别为78.57%和5.6%。0.1、1和2 mg.L-1的CyA血样的绝对回收率(RSD)分别为80.79%(7.9%)、84.00%(5.6%) 86.07%(4.1%)。CyA和CyD的绝对回收率均在70%以上，且相差不过10%。CyA的方法回收率为97.4%～102.6%。0.1、1和2 mg.L-1的CyA血样的日内RSD分别为3.79%、2.22%和1.79%；日间RSD分别为4.18%、4.04%和5.65%。本法的最低检测量为10 ng，最低检测质量浓度为20 μg.L-1。
, 百拇医药
2.2 3种制剂的血药浓度数据及药物动力学参数
3种制剂家兔静脉注射的血药浓度数据列于表1。血药经3P87拟合计算的药动参数。通过比较3种制剂平均血药浓度的拟合结果，以二室模型和权重1/C2拟合药时数据计算药动参数较好，因此求得3种制剂的参数及其方差分析的结果列于表2。
表1 家兔静脉注射CyA纳米球胶体、纳米囊胶体和San注射液的平均血药浓度(
±s)
Table 1 The mean CyA concentration in rabbits’ whole blood after i.v. administration of Sandoz Sandimmune, Nanospheres colloid, or Nanocapsules colloid in a dosage of 4 mg.kg-1(±s) t/h
, 百拇医药
ρ/mg.L-1
San
NSC
NCC
0.167
2.555±0.235
2.121±0.133
2.134±0.135
0.5
1.805±0.216
1.744±0.169
1.786±0.195
, 百拇医药
1
1.116±0.155
0.979±0.073
1.131±0.184
2
0.767±0.133
0.683±0.124
0.790±0.155
4
0.451±0.064
0.402±0.062
0.452±0.072
, 百拇医药
8
0.290±0.045
0.225±0.044
0.267±0.066
12
0.138±0.031
0.104±28.59
0.131±0.036
24
0.078±0.017
0.064±0.021
0.077±0.016
, 百拇医药
n=9.表2 家兔静脉注射CyA纳米球胶体、纳米囊胶体和San注射液的药物动力学参数比较(±s)
Table 2 The pharmacokinetic parameters of Sandoz Sandimmune, nanospheres colloid,and nanocapsules colloid in Rabbit(±s) Group
ρA/mg.L-1
ρB/mg.L-1
, http://www.100md.com
V(c)/L.kg-1
t5α/h
t5β/h
San
2.09±0.36
0.41±0.09
1.59±0.20
0.87±0.25
9.7±1.6
NSC
1.80±0.23**
, 百拇医药
0.24±0.10***
2.11±2.14***
1.20±0.47
12.1±2.7
NCC
1.82±0.16*
0.30±0.15*
1.94±0.21*
1.22±0.47
11.3±3.2
, 百拇医药
Group
k21/h-1
k10/h-1
k12/h-1
AUC0-24/μg.h.ml-1
Cl/L.kg-1.h-1
San
0.20±0.07
0.31±0.07
, 百拇医药
0.41±0.15
8.2±1.3
0.48±0.99
NSC
0.13±0.06
0.28±0.08
0.31±0.15
7.7±2.0
0.52±0.10
NCC
0.14±0.08
, http://www.100md.com 0.24±0.07
0.31±0.10
9.6±2.9
0.44±0.12
F， F test; *** P<0.01, ** 0.01
测CyA全血药物质量浓度的方法有发射免疫法(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)和HPLC法。RIA缺乏特异性，FPIA的线性范围受转氨酶和肌酐值的限制[6]。唯HPLC法专属性强，线性范围宽。本实验中采用的HPLC法专属性、准确性、重现性和回收率符合分析生物样品的要求。
表2中的方差分析结果表明：与CyA商品注射液Sandoz Sandimmun相比，纳米球胶体使CyA的V(c)增大33.17%(P<0.01)，k21减小36.63%(P<0.1)；纳米囊胶体使V(c)增大22.13%(P<0.1)，k21减小30.69%(P<0.1)。说明胶体制剂改变了CyA的体内分布。并有可能使分布达平衡较慢，从而使消除减慢，具有长效作用，以纳米球较为明显。其它药物动力学参数无明显差异。
, 百拇医药
我们制备的CyA胶体注射剂所用的载体和辅料的生物降解性和生物相容性好，在体内无蓄积和毒性，注射后无粒子在血管沉积引起的栓塞现象。两种制剂适于进一步开发，可望成为Sandoz Sandimmun的代用品，避免其毒性和过敏反应。迄今为止，国内外未见小于100 nm的环孢菌素胶体注射剂的报道。
注：国家教育部博士点基金(编号9721)资助课题；
☆ 自由词。
参考文献
1 Chan FKL, Shaffer EA. Cholestasis effects of cyclosporine in the rat. Transplantation, 1997, 63(11): 1574-1578
, 百拇医药
2 Cordes N, Plasswilm L. Cell line and schedule-dependent cytotoxicity of Toxol: role of the solvent Cremophor EL. Anticancer Res, 1998 18(3A):1851-1857
3 Au WW, Anwar W, Paolini M, et al. Mechanism of clastogenic and co-clastogenic activity of Cremophore benzene in mice. Carcinogenesis, 1991, 12(1):53-57
4 Windebank AJ, Blexrud MD, De Bgroen PC. Potential neurotoxicity of the solvent vehicle for cyclosporine. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 268(2): 1051-1056
5 Windebank AJ. The vehicle for cyclosporine is neurotoxic in vitro. Ann Neurol, 1997, 41(4): 563-564
6 Blick KE, Melouk SH, Fry HD, et al. A Validation Study of Selected Methods Routinely Used for Measurement of Cyclosporine. Clinic Chem 1990,36(4):670
(1998-10-06收稿), http://www.100md.com
单位：北京医科大学药剂研究室，北京 100083
关键词：环孢菌素类；药代动力学；胶体类；注射剂；环孢菌素A☆
北京医科大学学报990516 摘 要 目的：比较自制的环孢素A(cyclosporin A, CyA)纳米粒胶体注射剂(不含毒性物质cremophor EL)和CyA商品注射剂Sandimmun Sandoz
的药物动力学行为。方法：取9只家兔进行三交叉实验，分别静脉注射CyA纳米球胶体、纳米囊胶体和San，用HPLC法测定全血药物浓度，用3P97和EXCEL处理和分析数据。结果：3种制剂的血药浓度均以2室模型和权重1/C2拟合求药动参数。与CyA商品注射液San相比，纳米球胶体使CyA的V(c)增大33.17%(P<0.01)，k21减小36.63%(P<0.1)；纳米囊胶体使V(c)增大22.13%(P<0.1)，k21减小30.69%(P<0.1)。结论：与San相比，胶体制剂可使分布容积增大，k21减小，纳米球胶体更为明显。其它药物动力学参数无明显变化。, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R969.1
Comparing the pharmacokinetic characteristics
of cyclosporine A loaded polylactic-acid nanoparticles colloid injections with Sandoz Sandimmun
by intravenous administration to rabbitsLI Hong-Shan, ZHAO Jing-Ling, WEI Shu-Li
(Department of Pharmaceutical, Beijing Medical University, Beijing 100083)
, 百拇医药
MeSH Cyclosporins/pharmacokin Colloids Injectio Cyclosporine A☆
ABSTRACT Objective: To compare the pharmacokinetic characteristics of cremophor free nanosphere colloid (NSC) and nanocapsule colloid (NCC), Cyclosporine A (CyA) loaded polylactic-acid nanospheres and nanocapsules colloid injection, with Sandimmun Sandoz
(the currently available CyA i.v. injection).Methods:NSC, NCC and iso-osmotic aqueous dilution of San were i.v. administered to 9 rabbits in 3 randomly crossed experiments in a dosage of 4 mg.kg-1. The CyA concentrations in whole blood samples were determined by HPLC. Pharmacokinetic parameters were calculated by 3P87 and ANOVA were done by EXCEL. Results: The concentration-time data of the 3 preparations were best fit by two compartments with a weight of 1/C2. Comparing to San, NSC took on a larger V(c) by 33.17%(P<0.01) and a smaller k21 by 36.63% (P<0.1), NSC took on a larger V(c) by 22.13% (P<0.1) and a smaller k21 by 30.69% (P<0.1), all the other parameters had no significant difference between them. Conclusion: Comparing to San, NCC and especially NSC may change the tissue distribution of CyA and slow down its elimination by i.v. administration. The two colloid preparations were suitable for further studies., http://www.100md.com
(J Beijing Med Univ, 1999,31:439-441)
环孢素A(cyclosporine A, 简称CyA)被广泛应用于实体器官和骨髓移植后的抗排斥治疗。目前临床使用的CyA商品注射剂为山德士公司生产的Sandimmun Sandoz
，其中含有65%以上的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL), 此辅料易导致过敏反应和组胺释放、肾血流量和肾小球滤过率的降低、胆汁郁塞[1]，并毒害细胞[2]，引起癌变[3]、呼吸窘迫综合征、神经毒性[4，5]和肝脏毒性[1]等。故开发不含cremophor EL的CyA注射剂具有重要意义。本研究以可生物降解的聚乳酸为载体，注射用普朗尼克F68和大豆磷脂为辅料，制备了粒径大小低于100 nm的注射用CyA纳米粒胶体，并以家兔为实验动物，对纳米球胶体、纳米囊胶体和San进行了体内药物动力学特征的比较。, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 仪器、药品和试剂
美国TSP公司Spectra System P1000 高效液相色谱仪，Spectra 100可变波长紫外检测器，中科院大连物化所WDL-95色谱工作站(在AST486微机上进行数据采集和谱图积分)，美国phenomenex silica RP-18色谱柱(250 mm×4.6 mm, 5 μm)，YKH-Ⅱ型液体快速混合器。
自制(59±11) nm的CyA纳米球胶体注射液(nanosphere colloid, NSC)，自制(82±37) nm的CyA纳米囊胶体注射液(nanocapsule colloid, NCC)，二者CyA质量浓度均为1 g.L-1。50 g.L-1的Sandimmun Sandoz
以注射用生理盐水稀释50倍(简称San)。, http://www.100md.com
盐酸和氢氧化钠为分析纯，水为注射用水，其它化学试剂均为光谱纯。
1.2 色谱条件
流动相：乙腈-甲醇-水(体积比70∶30∶30)，流速：1.5 ml.min-1，柱温：70℃，AUFS：0.005。内标液：50 mg.L-1环孢菌素D(cyclosporine B, CyD)甲醇液。
1.3 血样处理和进样
取CyA血样0.5 ml于10 ml具塞离心管，加入内标液20 μl，加盐酸溶液(180 mmol.L-1) 1 ml，在液体快速混合器上快速涡旋混合30 s，加入叔丁基甲醚5 ml，密塞，水平固定于康氏振荡器上，振荡5 min，4 000 r.min-1离心10 min。取紫色醚层置5 ml具塞离心管，加氢氧化钠溶液(95 mmol.L-1) 1 ml；密塞，水平固定于康氏振荡器上，振荡5 min；4 000 r.min-1离心10 min。取无色醚层置5 ml具塞离心管，在40 ℃水浴中以N2吹干。残渣加120重组液(乙腈-水,70 ml∶30 ml)，涡旋混合2 min；加正己烷1 ml，涡旋混合2 min，4 000 r.min-1离心5 min，弃己烷层；残液加正己烷1 ml，涡旋混合2 min，4 000 r.min-1离心5 min，弃己烷层。取最终残液40 μl注入色谱仪。
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1.4 HPLC方法学考察
1.4.1 标准曲线制备 精密称取CyA对照品200 mg，制成2 g.L-1的乙腈储备液。以甲醇稀释储备液，制成5、10、20、40、50、60、80、100 mg.L-1等系列质量浓度；分别取稀释液10 μl，各加入盛空白兔血0.5 ml的具塞离心管中，制成CyA质量浓度分别为0.1、0.2、0.4、0.8、1、1.2、1.6、2 mg.L-1的系列标准血样，分别按前述方法处理和进样。采集色谱数据并进行谱图积分，以CyA与CyD的峰面积比值(A/Ai)对标准血样中的CyA质量浓度作线性回归。
1.4.2 方法学考察 按标准曲线方法配制0.1、1和2 mg.L-1的血样，按前述方法处理和进样，对CyA的绝对回收率、方法回收率、日内和日间精密度进行考察。取20 μl内标液加入0.5 ml空白血样中，同法考察内标的绝对回收率。配制不同低质量浓度的CyA血样，处理和进样，测定讯噪比为2时的检测量和检测质量浓度。各浓度的实验均重复5次。
, 百拇医药
1.5 给药与取样
取2.5～3 kg的健康雄性白兔9只，随机分为3组，就San、NSC、NCC进行3个周期的交叉给药的动力学实验，洗净期为7 d。耳缘静脉注射给药，剂量为4 mg.kg-1。于给药后0.167、0.5、1、2、4、8、12、24 h取全血0.5 ml，按前述方法处理和进样，记录图谱并积分，以标准曲线计算全血药浓度。
2 结果
2.1 标准曲线和方法学结果
空白血样及含CyA和CyD的血样的HPLC图谱表明，家兔血液中的内源性物质不干扰CyA的测定，CyA与CyD为基线分离，分离度大于1.5。
标准曲线方程为：A/Ai=1.567ρ+0.413(r=0.9996，ρ的单位为mg.L-1)。内标的绝对回收率和RSD分别为78.57%和5.6%。0.1、1和2 mg.L-1的CyA血样的绝对回收率(RSD)分别为80.79%(7.9%)、84.00%(5.6%) 86.07%(4.1%)。CyA和CyD的绝对回收率均在70%以上，且相差不过10%。CyA的方法回收率为97.4%～102.6%。0.1、1和2 mg.L-1的CyA血样的日内RSD分别为3.79%、2.22%和1.79%；日间RSD分别为4.18%、4.04%和5.65%。本法的最低检测量为10 ng，最低检测质量浓度为20 μg.L-1。
, 百拇医药
2.2 3种制剂的血药浓度数据及药物动力学参数
3种制剂家兔静脉注射的血药浓度数据列于表1。血药经3P87拟合计算的药动参数。通过比较3种制剂平均血药浓度的拟合结果，以二室模型和权重1/C2拟合药时数据计算药动参数较好，因此求得3种制剂的参数及其方差分析的结果列于表2。
表1 家兔静脉注射CyA纳米球胶体、纳米囊胶体和San注射液的平均血药浓度(
±s)Table 1 The mean CyA concentration in rabbits’ whole blood after i.v. administration of Sandoz Sandimmune
, Nanospheres colloid, or Nanocapsules colloid in a dosage of 4 mg.kg-1(±s) t/h, 百拇医药
ρ/mg.L-1
San
NSC
NCC
0.167
2.555±0.235
2.121±0.133
2.134±0.135
0.5
1.805±0.216
1.744±0.169
1.786±0.195
, 百拇医药
1
1.116±0.155
0.979±0.073
1.131±0.184
2
0.767±0.133
0.683±0.124
0.790±0.155
4
0.451±0.064
0.402±0.062
0.452±0.072
, 百拇医药
8
0.290±0.045
0.225±0.044
0.267±0.066
12
0.138±0.031
0.104±28.59
0.131±0.036
24
0.078±0.017
0.064±0.021
0.077±0.016
, 百拇医药
n=9.表2 家兔静脉注射CyA纳米球胶体、纳米囊胶体和San注射液的药物动力学参数比较(
±s)Table 2 The pharmacokinetic parameters of Sandoz Sandimmune
, nanospheres colloid,and nanocapsules colloid in Rabbit(±s) GroupρA/mg.L-1
ρB/mg.L-1
, http://www.100md.com
V(c)/L.kg-1
t5α/h
t5β/h
San
2.09±0.36
0.41±0.09
1.59±0.20
0.87±0.25
9.7±1.6
NSC
1.80±0.23**
, 百拇医药
0.24±0.10***
2.11±2.14***
1.20±0.47
12.1±2.7
NCC
1.82±0.16*
0.30±0.15*
1.94±0.21*
1.22±0.47
11.3±3.2
, 百拇医药
Group
k21/h-1
k10/h-1
k12/h-1
AUC0-24/μg.h.ml-1
Cl/L.kg-1.h-1
San
0.20±0.07
0.31±0.07
, 百拇医药
0.41±0.15
8.2±1.3
0.48±0.99
NSC
0.13±0.06
0.28±0.08
0.31±0.15
7.7±2.0
0.52±0.10
NCC
0.14±0.08
, http://www.100md.com 0.24±0.07
0.31±0.10
9.6±2.9
0.44±0.12
F， F test; *** P<0.01, ** 0.01
测CyA全血药物质量浓度的方法有发射免疫法(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)和HPLC法。RIA缺乏特异性，FPIA的线性范围受转氨酶和肌酐值的限制[6]。唯HPLC法专属性强，线性范围宽。本实验中采用的HPLC法专属性、准确性、重现性和回收率符合分析生物样品的要求。
表2中的方差分析结果表明：与CyA商品注射液Sandoz Sandimmun
相比，纳米球胶体使CyA的V(c)增大33.17%(P<0.01)，k21减小36.63%(P<0.1)；纳米囊胶体使V(c)增大22.13%(P<0.1)，k21减小30.69%(P<0.1)。说明胶体制剂改变了CyA的体内分布。并有可能使分布达平衡较慢，从而使消除减慢，具有长效作用，以纳米球较为明显。其它药物动力学参数无明显差异。, 百拇医药
我们制备的CyA胶体注射剂所用的载体和辅料的生物降解性和生物相容性好，在体内无蓄积和毒性，注射后无粒子在血管沉积引起的栓塞现象。两种制剂适于进一步开发，可望成为Sandoz Sandimmun
的代用品，避免其毒性和过敏反应。迄今为止，国内外未见小于100 nm的环孢菌素胶体注射剂的报道。注：国家教育部博士点基金(编号9721)资助课题；
☆ 自由词。
参考文献
1 Chan FKL, Shaffer EA. Cholestasis effects of cyclosporine in the rat. Transplantation, 1997, 63(11): 1574-1578
, 百拇医药
2 Cordes N, Plasswilm L. Cell line and schedule-dependent cytotoxicity of Toxol: role of the solvent Cremophor EL. Anticancer Res, 1998 18(3A):1851-1857
3 Au WW, Anwar W, Paolini M, et al. Mechanism of clastogenic and co-clastogenic activity of Cremophore benzene in mice. Carcinogenesis, 1991, 12(1):53-57
4 Windebank AJ, Blexrud MD, De Bgroen PC. Potential neurotoxicity of the solvent vehicle for cyclosporine. J Pharmacol Exp Ther, 1994, 268(2): 1051-1056
5 Windebank AJ. The vehicle for cyclosporine is neurotoxic in vitro. Ann Neurol, 1997, 41(4): 563-564
6 Blick KE, Melouk SH, Fry HD, et al. A Validation Study of Selected Methods Routinely Used for Measurement of Cyclosporine. Clinic Chem 1990,36(4):670
(1998-10-06收稿), http://www.100md.com