促性腺激素释放激素激动剂对子宫内膜癌neu基因蛋白表达的调控
作者：张玉泉 曹斌融 郑颂国 张惜阴 张泰明 冯炜炜
单位：200011 上海医科大学妇产科医院[张玉泉(现在南通医学院第一附属医院妇产科)，曹斌融，张惜阴，冯炜炜]；上海医科大学肿瘤医院(郑颂国，张泰明)
关键词：
中华妇产科杂志980220 据文献报道，促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)对激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌有一定疗效[1～3]，对子宫内膜癌也有治疗作用[4，5]。本研究应用国产GnRH激动剂丙氨瑞林治疗子宫内膜癌，观察其治疗前后neu基因表达的变化，以探讨GnRH-a治疗子宫内膜癌的机理。
一、研究对象与方法
1.研究对象：收集1995年4月至1996年3月，在妇产科医院就诊，经诊断性刮宫(诊刮)及病理检查确诊为子宫内膜癌的19例病人作为研究对象。所有病人3个月内未接受过任何激素类药物的治疗。19例病人的年龄36～72岁(平均58.4±8.7岁)，其中≥60岁10例，<60岁9例。按1988年FIGO肿瘤委员会分期标准，Ⅰ期15例，≥Ⅱ期4例。按1975年WHO病理分型标准，内膜样腺癌14例，非内膜样腺癌5例(其中鳞腺癌3例，浆液性腺癌1例，透亮细胞癌1例)。癌周内膜呈增生反应15例，萎缩4例。
, 百拇医药
2.研究方法：(1)GnRH-a的应用：国产GnRH-a丙氨瑞林(为上海丽珠东风生物技术有限公司生产)。用法：每次200 μg，肌内注射，每天2次，共7天。停药3天后行手术治疗。(2)neu基因蛋白的检测：将诊刮所得到的癌组织及手术切除子宫所得到的癌组织，均经4%甲醛溶液固定，石蜡包埋，4 μm切片，行免疫组织化学染色(ABC法)，观察neu基因蛋白表达情况。所用neu基因蛋白抗体为美国Oncogene Science公司产品，生物素标记马抗小鼠IgG及ABC试剂均为美国Vector Laboratones公司产品。结果判断：肿瘤细胞膜和(或)胞浆出现棕黄色颗粒为阳性细胞。结果分为阴性(-：无阳性染色细胞)；弱阳性(+：阳性染色细胞<25%)；中度阳性(++：阳性细胞数25%～50%)；强阳性(+++：阳性细胞数>50%)。阳性细胞判断均采用双人双盲法。用药前后neu癌基因蛋白阳性级别的变化分为降低(用药后较用药前下降≥1个级别)、不变(用药前后级别一致)、升高(用药后较用药前上升≥1个级别)。
3.统计学处理：采用率差别的统计学检验、χ2检验及Ridit分析。
, 百拇医药
二、结果
1.用药前后neu基因蛋白的表达：用药后与用药前比较，neu基因蛋白阳性率及阳性级别均下降。见表1。
表1 用药前后neu基因蛋白的表达 类别
总例
数
neu基因蛋白的表达
(例数)
阳性率
(%)
-
+
++
, 百拇医药
+++
用药前
19
3
4
8
4
84.21
用药后
19
10
5
1
3
, 百拇医药
47.37*
*与用药前比较，P<0.05
2.用药前后neu基因蛋白阳性率
表2 用药前后neu基因阳性率变化与各预后因素的关系(例数)
类别
年龄(岁)
月经状况
临床期别
病理亚型
癌周内膜
≥60
<60
, 百拇医药
已绝经
未绝经
Ⅰ
≥Ⅱ
内膜样腺癌
非内膜
样腺癌
增生
萎缩
用药前neu
7
9
10
, 百拇医药 6
12
4
12
4
14
2
阳性
用药后neu
4
5
4
5
9
, 百拇医药
0
7
2
7
2
阳性
注：用药前后各预后因素比较，P>0.05
表3 用药前后neu基因蛋白阳性级别变化与各预后因素的关系(例数) neu基因阳性级别
年龄(岁)
月经状况
临床期别
病理亚型
, 百拇医药
癌周内膜
≥60
<60
已绝经
未绝经
Ⅰ
≥Ⅱ
内膜样
腺癌
非内膜
样腺癌
增生
萎缩
, 百拇医药 降低
6
7
9
4
9
4
9
4
11
2
不变
3
0
, http://www.100md.com
3
0
3
0
3
0
2
1
升高
1
2
1
2
3
, 百拇医药
0
2
1
2
1
注：neu基因阳性级别变化的各预后因素比较，P>0.05变化及阳性级别变化：与子宫内膜癌主要预后相关因素均无关系。见表2，3。
三、讨论
1.GnRH-a对子宫内膜癌的治疗作用：neu基因蛋白位于染色体7P14-P12，编码分子量为185 000的neu基因蛋白P185。该蛋白的过度表达是肿瘤无节制生长的一个重要原因[6]。GnRH-a对neu基因蛋白的降调节作用，可能是其抑制子宫内膜癌生长的环节之一，以达到治疗子宫内膜癌的目的。
, http://www.100md.com
2.GnRH-a对子宫内膜癌预后的影响：子宫内膜癌组织neu基因蛋白的表与子宫内膜癌的预后密切相关[7]，neu基因高表达的病人预后差。GnRH-a对neu基因蛋白的降调节作用，将有助于改善子宫内膜癌的预后，且这种作用不依赖于病人的年龄、临床期别、病理亚型及癌组织是否为雌激素依赖性。
参考文献
1Manni A. GnRH agonists in preme- nopausal breast cancer. In: Filicori M, Flamigni C, eds. Treatment with GnRH analogs: controversies and perspectives. London: Parthenon, 1996. 145-149.
2张玉泉，曹斌融.GnRH-a作用于卵巢肿瘤的研究.国外医学妇产科学分册，1997，24：27-30.
, 百拇医药
3Barcena DG, Schall AV, Schally AM, et al. Treatment of patients with advanced prostate cancer with LHRH antagonist certrorelix. In: Filicori M, Flamigni C, eds. Treatment with GnRH analogs:l controversies and perspectives. London: Parthenon, 1996. 139-144.
4Gallagher CJ, Oliver RTD, Oram CH, et al. A new treatment for endometrial cancer with gonadotrophin releasing-hormone. Br J Obstet Gynecol, 1991, 98:1037-1041.
5张玉泉，曹斌融，周先荣，等.丙氨瑞林治疗子宫内膜癌后性激素及有丝分裂指数的变化.新药与临床，15(4)：194-196.
6何开玲.肿瘤分子生物学.见：汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1993.76-78.
7薛凤霞，朱元喜，焦书竹.子宫内膜癌癌基因及抑癌基因的研究进展.中华妇产科杂志，1994，29：559-562.
(收稿：1997-03-17 修回：1997-09-12), 百拇医药
单位：200011 上海医科大学妇产科医院[张玉泉(现在南通医学院第一附属医院妇产科)，曹斌融，张惜阴，冯炜炜]；上海医科大学肿瘤医院(郑颂国，张泰明)
关键词：
中华妇产科杂志980220 据文献报道，促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)对激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌有一定疗效[1～3]，对子宫内膜癌也有治疗作用[4，5]。本研究应用国产GnRH激动剂丙氨瑞林治疗子宫内膜癌，观察其治疗前后neu基因表达的变化，以探讨GnRH-a治疗子宫内膜癌的机理。
一、研究对象与方法
1.研究对象：收集1995年4月至1996年3月，在妇产科医院就诊，经诊断性刮宫(诊刮)及病理检查确诊为子宫内膜癌的19例病人作为研究对象。所有病人3个月内未接受过任何激素类药物的治疗。19例病人的年龄36～72岁(平均58.4±8.7岁)，其中≥60岁10例，<60岁9例。按1988年FIGO肿瘤委员会分期标准，Ⅰ期15例，≥Ⅱ期4例。按1975年WHO病理分型标准，内膜样腺癌14例，非内膜样腺癌5例(其中鳞腺癌3例，浆液性腺癌1例，透亮细胞癌1例)。癌周内膜呈增生反应15例，萎缩4例。
, 百拇医药
2.研究方法：(1)GnRH-a的应用：国产GnRH-a丙氨瑞林(为上海丽珠东风生物技术有限公司生产)。用法：每次200 μg，肌内注射，每天2次，共7天。停药3天后行手术治疗。(2)neu基因蛋白的检测：将诊刮所得到的癌组织及手术切除子宫所得到的癌组织，均经4%甲醛溶液固定，石蜡包埋，4 μm切片，行免疫组织化学染色(ABC法)，观察neu基因蛋白表达情况。所用neu基因蛋白抗体为美国Oncogene Science公司产品，生物素标记马抗小鼠IgG及ABC试剂均为美国Vector Laboratones公司产品。结果判断：肿瘤细胞膜和(或)胞浆出现棕黄色颗粒为阳性细胞。结果分为阴性(-：无阳性染色细胞)；弱阳性(+：阳性染色细胞<25%)；中度阳性(++：阳性细胞数25%～50%)；强阳性(+++：阳性细胞数>50%)。阳性细胞判断均采用双人双盲法。用药前后neu癌基因蛋白阳性级别的变化分为降低(用药后较用药前下降≥1个级别)、不变(用药前后级别一致)、升高(用药后较用药前上升≥1个级别)。
3.统计学处理：采用率差别的统计学检验、χ2检验及Ridit分析。
, 百拇医药
二、结果
1.用药前后neu基因蛋白的表达：用药后与用药前比较，neu基因蛋白阳性率及阳性级别均下降。见表1。
表1 用药前后neu基因蛋白的表达 类别
总例
数
neu基因蛋白的表达
(例数)
阳性率
(%)
-
+
++
, 百拇医药
+++
用药前
19
3
4
8
4
84.21
用药后
19
10
5
1
3
, 百拇医药
47.37*
*与用药前比较，P<0.05
2.用药前后neu基因蛋白阳性率
表2 用药前后neu基因阳性率变化与各预后因素的关系(例数)
类别
年龄(岁)
月经状况
临床期别
病理亚型
癌周内膜
≥60
<60
, 百拇医药
已绝经
未绝经
Ⅰ
≥Ⅱ
内膜样腺癌
非内膜
样腺癌
增生
萎缩
用药前neu
7
9
10
, 百拇医药 6
12
4
12
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阳性
用药后neu
4
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2
阳性
注：用药前后各预后因素比较，P>0.05
表3 用药前后neu基因蛋白阳性级别变化与各预后因素的关系(例数) neu基因阳性级别
年龄(岁)
月经状况
临床期别
病理亚型
, 百拇医药
癌周内膜
≥60
<60
已绝经
未绝经
Ⅰ
≥Ⅱ
内膜样
腺癌
非内膜
样腺癌
增生
萎缩
, 百拇医药 降低
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升高
1
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注：neu基因阳性级别变化的各预后因素比较，P>0.05变化及阳性级别变化：与子宫内膜癌主要预后相关因素均无关系。见表2，3。
三、讨论
1.GnRH-a对子宫内膜癌的治疗作用：neu基因蛋白位于染色体7P14-P12，编码分子量为185 000的neu基因蛋白P185。该蛋白的过度表达是肿瘤无节制生长的一个重要原因[6]。GnRH-a对neu基因蛋白的降调节作用，可能是其抑制子宫内膜癌生长的环节之一，以达到治疗子宫内膜癌的目的。
, http://www.100md.com
2.GnRH-a对子宫内膜癌预后的影响：子宫内膜癌组织neu基因蛋白的表与子宫内膜癌的预后密切相关[7]，neu基因高表达的病人预后差。GnRH-a对neu基因蛋白的降调节作用，将有助于改善子宫内膜癌的预后，且这种作用不依赖于病人的年龄、临床期别、病理亚型及癌组织是否为雌激素依赖性。
参考文献
1Manni A. GnRH agonists in preme- nopausal breast cancer. In: Filicori M, Flamigni C, eds. Treatment with GnRH analogs: controversies and perspectives. London: Parthenon, 1996. 145-149.
2张玉泉，曹斌融.GnRH-a作用于卵巢肿瘤的研究.国外医学妇产科学分册，1997，24：27-30.
, 百拇医药
3Barcena DG, Schall AV, Schally AM, et al. Treatment of patients with advanced prostate cancer with LHRH antagonist certrorelix. In: Filicori M, Flamigni C, eds. Treatment with GnRH analogs:l controversies and perspectives. London: Parthenon, 1996. 139-144.
4Gallagher CJ, Oliver RTD, Oram CH, et al. A new treatment for endometrial cancer with gonadotrophin releasing-hormone. Br J Obstet Gynecol, 1991, 98:1037-1041.
5张玉泉，曹斌融，周先荣，等.丙氨瑞林治疗子宫内膜癌后性激素及有丝分裂指数的变化.新药与临床，15(4)：194-196.
6何开玲.肿瘤分子生物学.见：汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1993.76-78.
7薛凤霞，朱元喜，焦书竹.子宫内膜癌癌基因及抑癌基因的研究进展.中华妇产科杂志，1994，29：559-562.
(收稿：1997-03-17 修回：1997-09-12), 百拇医药