哮喘病人气道粘膜炎症宏观表现与细胞学关系的研究
作者：张伟 王随照 钟南山
单位：张伟 王随照:广东省人民医院呼吸科血液科(广州 510080)；钟南山：广州市呼吸疾病研究所
关键词：哮喘；支气管镜检查；炎症
中国病理生理杂志990921 摘 要 目的：通过分析经纤维支气管镜肉眼观察哮喘病人气道炎症和临床表现以及气道粘膜组织中炎性细胞的关系，以了解肉眼观察哮喘病人气道炎症的特点。方法：采用Dahl肉眼评分系统对受试对象气道炎症进行积分后，钳取气道粘膜组织，利用HE染色结合免疫组化染色方法计数气道粘膜的各种炎性细胞，比较哮喘组与对照组之间差异，分析哮喘病人Dahl计分、气道粘膜炎性细胞计数和临床病情分级之间的关系。结果：①哮喘组Dahl积分为7.35±0.88，明显高于对照组1.06±0.36(P<0.05)，哮喘组Dahl积分与病情程度呈正相关(r=0.73，P<0.05)；②哮喘组气道粘膜嗜酸性粒细胞(17.9±23.3)×102/mm2，明显高于对照组(1.9±2.1)×102/mm2 (P<0.05)；哮喘组气道粘膜EG2阳性(活化分泌状态的嗜酸性细胞)细胞数(8.9±9.5)×102/mm2，明显高于对照组(0.8±0.8)×102/mm2，并且EG2阳性细胞数与病情程度相关(r=0.65，P<0.05)；③未发现哮喘组Dahl积分与粘膜组织的炎性细胞计数有显著相关性。结论：经纤维支气管镜对哮喘病人气道的肉眼评价是一种宏观观察气道炎症的客观指标，能够准确地反映哮喘病情程度。
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Relationship between macroscopic evaluation of asthmatic
patients airway and mucus cytology
ZHANG Wei, WANG Sui-Zhao, ZHONG Nan-Shan*
Guangdong Provincial People's Hospital, Guangzhou (510080); * Guangzhou Institute of Respiratory Diseases
Abstract AIM: To study the macroscopic characteristic of airway inflammation of asthmatic patients, and the relationship between visual aspect and mucosal cytology. METHODS: After a visual scoring of airway inflammation by using Dahl endoscopic scoring system with fiberoptic bronchoscopy, the mucosal biopsies were performed HE histochemical staining and EG2 immunohistochemical staining were used to calculate the inflammational cell. The difference bettween asthmatic group and control group was compared. The relationship between Dahl scoring, inflammational cell counts of airway mucus, and clinical grades were analyzed. RESULTS: The Dahl scoring of asthmatic group was 7.35±0.88, which was significantly higher than that of control group 1.06±0.36 (P<0.05). The Dahl scoring from asthmatic group was correlated with the clinical grades (r=0.73,P<0.05). The number of eosinophils in airway mucus from asthmatic group was (17.9±7.0)×102/mm2, which was much higher than that of control group (1.9±1.0)×102/mm2 (P<0.05), and the number of eosinophils in airway mucus from asthmatic group was correlated with clinical grades (r=0.65, P<0.05). CONCLUSION: Bronchoscopic visual scoring of asthmatic patients could provide objective macroscopic inflammatory parameter, which might represent a useful indicator of the severity of asthma.
, 百拇医药
MeSH Asthma； Bronchoscopy；Inflammation
支气管哮喘的基本病理是气道慢性非特异性炎症。大量研究表明：哮喘病人支气管肺泡灌洗液和气道粘膜炎性细胞数增加，炎性细胞数与临床症状有显著相关性[1～3]，并且哮喘气道炎症宏观情况与临床表现相关[1，2]，本实验以Dahl[4]肉眼评分系统为标准，进一步分析哮喘病人临床表现以及气道粘膜炎性细胞与肉眼宏观观察的关系。
材料和方法
(一) 实验对象：将受试对象分为两组；(1)哮喘组：10例，男性7例，女性3例，平均年龄(33±10.6)岁，诊断参照1997年中华医学会推荐标准，按照非急性发作期进行分级[5]。根据NHLBI的规定，哮喘组选择临床1～3级的病人；(2)非哮喘对照组：8例，男4例，女4例，平均年龄(34±9.4)岁，均为非哮喘患者。所有受试对象实验前两月内未用皮质激素。检查前常规进行肺通气功能测定和组胺吸入支气管激发试验(FEV1<预计值60%时，改作支气管扩张剂吸入试验)。详细情况见表1。
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(二) 纤维支气管镜检查前准备：①早晨空腹；②术前半小时口服安定2.5 mg，阿托品0.3 mg；③5%利多卡因2 mL加0.5%舒喘灵0.5～1.0 mL混合后雾化吸入；④2%利多卡因麻醉口和咽喉部，麻黄素和2%利多卡因处理鼻腔；⑤术中给予2～4 L/min氧气吸入，监测SaO2、心率；⑥固定地由一位有经验医师进行操作，由不同医生分析哮喘病情程度和对受试者气道进行肉眼评分(相互双盲)。
表1 纤维支气管镜检查的哮喘组病人基本情况表
Tab 1 Characteristics of asthmatic patients with fiberoptic bronchoscopy examination No.
Age
Gender
, 百拇医药
FEV1
(%)
PD20
(μmol histamine)
Degree*
1
18
F
85
7.80
1
2
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F
109
7.80
2
3
47
F
106
7.80
3
4
38
F
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77
0.12
3
5
27
M
126
0.24
3
6
25
F
105
1.96
, 百拇医药
1
7
38
M
103
0.24
2
8
25
M
68
0.98
3
9
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30
F
97
3.91
1
10
30
F
63
0.98
2
* degree of clinical manifestatioin
(三) 样本的处理：按操作常规检查，经声门后, 按照Dahl计分对气管和支气管肉眼炎症评分(将气道粘膜发红、水肿、分泌物、易脆性、和气道痉挛程度为0～3分，所有计分之和为总积分)。然后于右肺上叶嵴钳取2块粘膜组织，放入1%多聚甲醛中固定。固定后的组织依次经酒精梯度脱水、透明处理、浸蜡和石蜡包埋，连续切3张片(4 μm厚)，第一张片用HE染色，其余用链霉素抗生物素-过氧化酶连接法免疫组化技术染色。
, 百拇医药
(四)链霉素抗生物素-过氧化酶连接法(streplavidin peroxdase conjugated method，SP法)(SP试剂盒，DAKO公司)免疫组化大致过程：石蜡包埋的组织切片经脱蜡、水化、漂洗和用微波修复抗原法修复抗原后，依次加入过氧化物酶阻断剂、非免疫动物血清、第二和第三张片分别加入PBS和抗EG2单抗(羊抗人EG2单克隆抗体，浓度1∶5，PharMingen公司)、生物素标记的第二抗体、链霉素亲和素-过氧化物酶、DAB显色，阳性反应呈棕褐色颗粒，苏木素染色。加抗EG2单抗玻片最终经伊红染色，阳性反应呈棕红色颗粒。
(五)数据处理：采用SPSS软件处理，数据表示为均数±标准差，两组间均数比较采用LSD检验，相关分析采用Spearman等级相关分析。结 果
(一)哮喘组Dahl积分为7.35±0.88，明显高于对照组1.06±0.36 (P<0.05)，并且哮喘组Dahl积分与病情程度呈正相关(r=0.73，P<0.05)。
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(二)哮喘组气道粘膜炎性细胞总数、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞均明显高于对照组(P<0.05)，见表2。
表2 哮喘组与对照组支气管粘膜组织炎性细胞计数
Tab 2 The numbers of inflammatory cell in bronchial mucus from asthmatic patients and control group(cell counts/mm2 ,
±s) Group
Total cell counts
(1×102)
Eosinophils
, 百拇医药
(1×102)
Lymphocytes
(1×102)
Macrophages
(1×102)
Neutrophils
(1×102)
EG2+cells
(1×102)
Control(n=8)
, 百拇医药
13.8±11.4
1.9±2.1
5.8±6.9
6.1±8.4
2.7±3.3
0.8±0.8
Asthma(n=10)
87.0±53.4*
17.9±23.3*
36.3±40.7*
25.2±16.2*
, 百拇医药
9.3±9.1*
8.9±9.5*
* P<0.05, vs control group
(三) 哮喘组EG2阳性细胞数明显高于对照组，见表2；并且EG2阳性细胞数与病情程度相关(r=0.65，P<0.05)；
(四)未发现Dahl积分与FEV1、PD20和炎性细胞数之间存在明显相关性。讨 论
对肺泡灌洗液和气道粘膜炎性细胞的诸多研究，为人们认识哮喘气道炎症病理特点，探索发病机制，分析药物作用机理等提供了极大的帮助。半个世纪前，有学者肉眼观察到哮喘病人气道粘膜的炎症情况，并试图定性分析。Godard等[1]报道气道炎症肉眼评分与Aas临床症状评分之间有一定相关性；但是用Aas评分，观察者需要综合评价超过一年的临床表现，计分繁杂，不利于推广应用。1991年Dahl对肉眼观察哮喘气道炎症作了更详细分析，总结出更全面判断标准，本实验选用Dahl评分标准，临床评价则参考1997年中华医学会推荐标准，简单易算并能够综合长期和/或短期的哮喘症状特点。结果提示：哮喘组Dahl积分明显高于非哮喘组，并且Dahl积分与临床积分之间存在明显相关性。该结果与1993年Vyve[2]的报道一致。但是本研究采用肉眼评价气道炎症计分系统与Godard的标准不同，Godard用过度分泌、过度充血、水肿和易脆性为指标，用Aas标准评价病情。Vyve肉眼观察选用另外一种标准，病情分级沿用Aas标准。本研究进一步证实，选用不同评分系统(肉眼观察和病情分级)，肉眼观察气道炎症对判断哮喘病情轻重均有一定使用价值。
, 百拇医药
气道慢性炎症由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等参与形成，哮喘病人的肺泡灌洗液、气道粘膜嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等明显增加[1～4]，Laitinen等[3]等认为哮喘病人气道粘膜活检组织的主要优点之一既真正反映了气道炎症的确切部位；并且，哮喘炎性细胞的活化状态与哮喘的临床症状关系密切。嗜酸性粒细胞是支气管哮喘气道炎症形成和维持的主要效应细胞，通过释放具有细胞毒作用的蛋白颗粒如ECP、MBP和炎性介质等引起气道上皮脱屑、气道反应性增高和气道平滑肌收缩等，EG2是抗ECP的抗体，通过识别ECP的18 kda反映活化分泌状态的嗜酸性粒细胞，研究表明过敏性和内源性哮喘气道EG2细胞计数能够较好地反映哮喘的病情程度[6，7]。本实验也发现EG2计数与哮喘的病情存在显著正相关，未发现Dahl积分与FEV1、PD20和EG2细胞之间有显著相关性。该研究利用中华医学会推荐的标准，证实了肉眼评价能够较好地反映哮喘病情严重程度，是一个重要地判断临床病情的指标，同时也说明肉眼观察有其局限性，还不能替代有创伤性的肺泡灌洗和气道粘膜组织活检技术。
, 百拇医药
参考文献
1 Godard P, Chanez P, Horst V, et al. Description and validation of an endoscopic score to assess airway inflammation in asthmatic patients (Abstract). Am Rev Respirs Dis, 1990, 141:501A.
2 Vyve TV, Chanez P, Lacoste JY, et al. Assessment of airway inflammtion in asthmatic patients by visual endoscopic scoring systems. Eur Respir J, 1993，6:1116.
3 Laitinen A, Laetinen LA, Virtanen IT. Bronchil biopsies.In: Barnes PJ, Grunstein MM, Leff AR, et al. eds. Asthma. Philadelphia: Lippincott Raven Publishers, 1997. 209～223.
, http://www.100md.com
4 Dahl RB, Venge P, Bronchoalveolar lavage studies. Eur Respir Rev,1991，1(4):272.
5 支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，1997，10(20)：261.
6 Azzawi M,Bradley B,Jeffery PK,et al.Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma. Am Rev Respir Dis， 1990， 142:1407.
7 Betley AM, Menz G, Storz C, et al. Identification of T lymphocytes macrophages, and activated eosinophils in the bronchial mucosa in intriasive asthma. Am Rev Respir Dis， 1992， 146:500.
(1998年10月22日收稿，1999年4月14日修回), 百拇医药
单位：张伟 王随照:广东省人民医院呼吸科血液科(广州 510080)；钟南山：广州市呼吸疾病研究所
关键词：哮喘；支气管镜检查；炎症
中国病理生理杂志990921 摘 要 目的：通过分析经纤维支气管镜肉眼观察哮喘病人气道炎症和临床表现以及气道粘膜组织中炎性细胞的关系，以了解肉眼观察哮喘病人气道炎症的特点。方法：采用Dahl肉眼评分系统对受试对象气道炎症进行积分后，钳取气道粘膜组织，利用HE染色结合免疫组化染色方法计数气道粘膜的各种炎性细胞，比较哮喘组与对照组之间差异，分析哮喘病人Dahl计分、气道粘膜炎性细胞计数和临床病情分级之间的关系。结果：①哮喘组Dahl积分为7.35±0.88，明显高于对照组1.06±0.36(P<0.05)，哮喘组Dahl积分与病情程度呈正相关(r=0.73，P<0.05)；②哮喘组气道粘膜嗜酸性粒细胞(17.9±23.3)×102/mm2，明显高于对照组(1.9±2.1)×102/mm2 (P<0.05)；哮喘组气道粘膜EG2阳性(活化分泌状态的嗜酸性细胞)细胞数(8.9±9.5)×102/mm2，明显高于对照组(0.8±0.8)×102/mm2，并且EG2阳性细胞数与病情程度相关(r=0.65，P<0.05)；③未发现哮喘组Dahl积分与粘膜组织的炎性细胞计数有显著相关性。结论：经纤维支气管镜对哮喘病人气道的肉眼评价是一种宏观观察气道炎症的客观指标，能够准确地反映哮喘病情程度。
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Relationship between macroscopic evaluation of asthmatic
patients airway and mucus cytology
ZHANG Wei, WANG Sui-Zhao, ZHONG Nan-Shan*
Guangdong Provincial People's Hospital, Guangzhou (510080); * Guangzhou Institute of Respiratory Diseases
Abstract AIM: To study the macroscopic characteristic of airway inflammation of asthmatic patients, and the relationship between visual aspect and mucosal cytology. METHODS: After a visual scoring of airway inflammation by using Dahl endoscopic scoring system with fiberoptic bronchoscopy, the mucosal biopsies were performed HE histochemical staining and EG2 immunohistochemical staining were used to calculate the inflammational cell. The difference bettween asthmatic group and control group was compared. The relationship between Dahl scoring, inflammational cell counts of airway mucus, and clinical grades were analyzed. RESULTS: The Dahl scoring of asthmatic group was 7.35±0.88, which was significantly higher than that of control group 1.06±0.36 (P<0.05). The Dahl scoring from asthmatic group was correlated with the clinical grades (r=0.73,P<0.05). The number of eosinophils in airway mucus from asthmatic group was (17.9±7.0)×102/mm2, which was much higher than that of control group (1.9±1.0)×102/mm2 (P<0.05), and the number of eosinophils in airway mucus from asthmatic group was correlated with clinical grades (r=0.65, P<0.05). CONCLUSION: Bronchoscopic visual scoring of asthmatic patients could provide objective macroscopic inflammatory parameter, which might represent a useful indicator of the severity of asthma.
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MeSH Asthma； Bronchoscopy；Inflammation
支气管哮喘的基本病理是气道慢性非特异性炎症。大量研究表明：哮喘病人支气管肺泡灌洗液和气道粘膜炎性细胞数增加，炎性细胞数与临床症状有显著相关性[1～3]，并且哮喘气道炎症宏观情况与临床表现相关[1，2]，本实验以Dahl[4]肉眼评分系统为标准，进一步分析哮喘病人临床表现以及气道粘膜炎性细胞与肉眼宏观观察的关系。
材料和方法
(一) 实验对象：将受试对象分为两组；(1)哮喘组：10例，男性7例，女性3例，平均年龄(33±10.6)岁，诊断参照1997年中华医学会推荐标准，按照非急性发作期进行分级[5]。根据NHLBI的规定，哮喘组选择临床1～3级的病人；(2)非哮喘对照组：8例，男4例，女4例，平均年龄(34±9.4)岁，均为非哮喘患者。所有受试对象实验前两月内未用皮质激素。检查前常规进行肺通气功能测定和组胺吸入支气管激发试验(FEV1<预计值60%时，改作支气管扩张剂吸入试验)。详细情况见表1。
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(二) 纤维支气管镜检查前准备：①早晨空腹；②术前半小时口服安定2.5 mg，阿托品0.3 mg；③5%利多卡因2 mL加0.5%舒喘灵0.5～1.0 mL混合后雾化吸入；④2%利多卡因麻醉口和咽喉部，麻黄素和2%利多卡因处理鼻腔；⑤术中给予2～4 L/min氧气吸入，监测SaO2、心率；⑥固定地由一位有经验医师进行操作，由不同医生分析哮喘病情程度和对受试者气道进行肉眼评分(相互双盲)。
表1 纤维支气管镜检查的哮喘组病人基本情况表
Tab 1 Characteristics of asthmatic patients with fiberoptic bronchoscopy examination No.
Age
Gender
, 百拇医药
FEV1
(%)
PD20
(μmol histamine)
Degree*
1
18
F
85
7.80
1
2
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F
109
7.80
2
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77
0.12
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0.24
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1.96
, 百拇医药
1
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0.24
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0.98
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3.91
1
10
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0.98
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* degree of clinical manifestatioin
(三) 样本的处理：按操作常规检查，经声门后, 按照Dahl计分对气管和支气管肉眼炎症评分(将气道粘膜发红、水肿、分泌物、易脆性、和气道痉挛程度为0～3分，所有计分之和为总积分)。然后于右肺上叶嵴钳取2块粘膜组织，放入1%多聚甲醛中固定。固定后的组织依次经酒精梯度脱水、透明处理、浸蜡和石蜡包埋，连续切3张片(4 μm厚)，第一张片用HE染色，其余用链霉素抗生物素-过氧化酶连接法免疫组化技术染色。
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(四)链霉素抗生物素-过氧化酶连接法(streplavidin peroxdase conjugated method，SP法)(SP试剂盒，DAKO公司)免疫组化大致过程：石蜡包埋的组织切片经脱蜡、水化、漂洗和用微波修复抗原法修复抗原后，依次加入过氧化物酶阻断剂、非免疫动物血清、第二和第三张片分别加入PBS和抗EG2单抗(羊抗人EG2单克隆抗体，浓度1∶5，PharMingen公司)、生物素标记的第二抗体、链霉素亲和素-过氧化物酶、DAB显色，阳性反应呈棕褐色颗粒，苏木素染色。加抗EG2单抗玻片最终经伊红染色，阳性反应呈棕红色颗粒。
(五)数据处理：采用SPSS软件处理，数据表示为均数±标准差，两组间均数比较采用LSD检验，相关分析采用Spearman等级相关分析。结 果
(一)哮喘组Dahl积分为7.35±0.88，明显高于对照组1.06±0.36 (P<0.05)，并且哮喘组Dahl积分与病情程度呈正相关(r=0.73，P<0.05)。
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(二)哮喘组气道粘膜炎性细胞总数、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞均明显高于对照组(P<0.05)，见表2。
表2 哮喘组与对照组支气管粘膜组织炎性细胞计数
Tab 2 The numbers of inflammatory cell in bronchial mucus from asthmatic patients and control group(cell counts/mm2 ,
±s) GroupTotal cell counts
(1×102)
Eosinophils
, 百拇医药
(1×102)
Lymphocytes
(1×102)
Macrophages
(1×102)
Neutrophils
(1×102)
EG2+cells
(1×102)
Control(n=8)
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13.8±11.4
1.9±2.1
5.8±6.9
6.1±8.4
2.7±3.3
0.8±0.8
Asthma(n=10)
87.0±53.4*
17.9±23.3*
36.3±40.7*
25.2±16.2*
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9.3±9.1*
8.9±9.5*
* P<0.05, vs control group
(三) 哮喘组EG2阳性细胞数明显高于对照组，见表2；并且EG2阳性细胞数与病情程度相关(r=0.65，P<0.05)；
(四)未发现Dahl积分与FEV1、PD20和炎性细胞数之间存在明显相关性。讨 论
对肺泡灌洗液和气道粘膜炎性细胞的诸多研究，为人们认识哮喘气道炎症病理特点，探索发病机制，分析药物作用机理等提供了极大的帮助。半个世纪前，有学者肉眼观察到哮喘病人气道粘膜的炎症情况，并试图定性分析。Godard等[1]报道气道炎症肉眼评分与Aas临床症状评分之间有一定相关性；但是用Aas评分，观察者需要综合评价超过一年的临床表现，计分繁杂，不利于推广应用。1991年Dahl对肉眼观察哮喘气道炎症作了更详细分析，总结出更全面判断标准，本实验选用Dahl评分标准，临床评价则参考1997年中华医学会推荐标准，简单易算并能够综合长期和/或短期的哮喘症状特点。结果提示：哮喘组Dahl积分明显高于非哮喘组，并且Dahl积分与临床积分之间存在明显相关性。该结果与1993年Vyve[2]的报道一致。但是本研究采用肉眼评价气道炎症计分系统与Godard的标准不同，Godard用过度分泌、过度充血、水肿和易脆性为指标，用Aas标准评价病情。Vyve肉眼观察选用另外一种标准，病情分级沿用Aas标准。本研究进一步证实，选用不同评分系统(肉眼观察和病情分级)，肉眼观察气道炎症对判断哮喘病情轻重均有一定使用价值。
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气道慢性炎症由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等参与形成，哮喘病人的肺泡灌洗液、气道粘膜嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等明显增加[1～4]，Laitinen等[3]等认为哮喘病人气道粘膜活检组织的主要优点之一既真正反映了气道炎症的确切部位；并且，哮喘炎性细胞的活化状态与哮喘的临床症状关系密切。嗜酸性粒细胞是支气管哮喘气道炎症形成和维持的主要效应细胞，通过释放具有细胞毒作用的蛋白颗粒如ECP、MBP和炎性介质等引起气道上皮脱屑、气道反应性增高和气道平滑肌收缩等，EG2是抗ECP的抗体，通过识别ECP的18 kda反映活化分泌状态的嗜酸性粒细胞，研究表明过敏性和内源性哮喘气道EG2细胞计数能够较好地反映哮喘的病情程度[6，7]。本实验也发现EG2计数与哮喘的病情存在显著正相关，未发现Dahl积分与FEV1、PD20和EG2细胞之间有显著相关性。该研究利用中华医学会推荐的标准，证实了肉眼评价能够较好地反映哮喘病情严重程度，是一个重要地判断临床病情的指标，同时也说明肉眼观察有其局限性，还不能替代有创伤性的肺泡灌洗和气道粘膜组织活检技术。
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参考文献
1 Godard P, Chanez P, Horst V, et al. Description and validation of an endoscopic score to assess airway inflammation in asthmatic patients (Abstract). Am Rev Respirs Dis, 1990, 141:501A.
2 Vyve TV, Chanez P, Lacoste JY, et al. Assessment of airway inflammtion in asthmatic patients by visual endoscopic scoring systems. Eur Respir J, 1993，6:1116.
3 Laitinen A, Laetinen LA, Virtanen IT. Bronchil biopsies.In: Barnes PJ, Grunstein MM, Leff AR, et al. eds. Asthma. Philadelphia: Lippincott Raven Publishers, 1997. 209～223.
, http://www.100md.com
4 Dahl RB, Venge P, Bronchoalveolar lavage studies. Eur Respir Rev,1991，1(4):272.
5 支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，1997，10(20)：261.
6 Azzawi M,Bradley B,Jeffery PK,et al.Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma. Am Rev Respir Dis， 1990， 142:1407.
7 Betley AM, Menz G, Storz C, et al. Identification of T lymphocytes macrophages, and activated eosinophils in the bronchial mucosa in intriasive asthma. Am Rev Respir Dis， 1992， 146:500.
(1998年10月22日收稿，1999年4月14日修回), 百拇医药